Cisplatin Hospira kan brukes som monoterapi og ved kombinasjonsbehandling.

1. LEGEMIDLETS NAVN Cisplatin Hospira 1 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Cisplatin 1 mg/ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Cisplatin Hospira er til behandling av: avansert eller metastatisk testikkelkreft avansert eller metastatisk eggstokkreft avansert eller metastatisk blærekarsinom avansert eller metastatisk skvamøst cellekarsinom i hode og nakke avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekarsinom avansert eller metastatisk småcellet lungekarsinom cervikalt karsinom i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler eller strålebehandling Cisplatin Hospira kan brukes som monoterapi og ved kombinasjonsbehandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og barn: Dosen er avhengig av den primære sykdommen, forventet reaksjon og hvorvidt cisplatin brukes som monoterapi eller som komponent i kombinert kjemoterapi. Doseanvisningene gjelder for både voksne og barn. Ved monoterapi anbefales følgende to doseringer: - Enkeltdose med 50-120 mg/m² kroppsoverflate hver 3. til 4. uke - 15-20 mg/m²/dag i 5 dager, hver 3. til 4. uke. Dersom cisplatin brukes ved kombinert kjemoterapi, skal cisplatindosen reduseres. En normal dose er 20 mg/m² én gang hver 3. til 4. uke. Ved behandling av livmorhalskreft brukes cisplatin i kombinasjon med strålebehandling. En normal dose er 40 mg/m 2 ukentlig i 6 uker.

For advarsler og forholdsregler som bør tas i betraktning før oppstart av neste behandlingssyklus, se pkt. 4.4. Hos pasienter med renal dysfunksjon eller beinmargsdepresjon, bør dosen reduseres adekvat (se pkt. 4.3). Cisplatin Hospira infusjonsvæske tilberedt i henhold til anvisningene (se pkt. 6.6) skal administreres via intravenøs infusjon i løpet av 6-8 timer. Adekvat hydrering skal opprettholdes fra 2-12 timer før administrering til minst 6 timer etter administrering av cisplatin. Hydrering er nødvendig for å skape tilstrekkelig diurese under og etter behandling med cisplatin. Dette oppnås ved hjelp av intravenøs infusjon av en av følgende oppløsninger: - natriumkloridoppløsning 9 mg/ml - blanding av natriumkloridoppløsning 9 mg/ml og glukoseoppløsning 50 mg/ml (1:1) Hydrering før behandling med cisplatin: Intravenøs infusjon av 100-200 ml/time i løpet av 6-12 timer, med et totalvolum på minst 1 liter. Hydrering etter avsluttet administrering av cisplatin: Intravenøs infusjon i ytterligere 2 timer med hastighet på 100-200 ml/time i løpet av 6-12 timer. Tvungen diurese kan være nødvendig ved utskillelse av urin på <100-200 ml/time etter hydrering. Tvungen diurese kan oppnås via intravenøs administrering av 37,5 g mannitol som en 10 % oppløsning (375 ml av 10 % mannitoloppløsning), eller ved administrering av et diuretikum dersom nyrefunksjonen er normal. Administrering av mannitol eller et diuretikum er også nødvendig når administrert cisplatindose er >60 mg/m 2 av kroppsoverflaten. Pasienten skal drikke store mengder væske i 1 døgn etter infusjon med cisplatin for å sikre adekvat utskillelse av urin. Administrasjonsmåte Cisplatin Hospira 1 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske skal fortynnes før administrering. Se pkt. 6.6 for anvisninger om fortynning av legemidlet før administrering. Fortynnet oppløsning bør kun administreres intravenøst via infusjon. Bruk av utstyr (til intravenøs administrering, kanyler, katetre, sprøyter) som inneholder aluminium skal unngås (se pkt. 6.2). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet, andre platinaforbindelser eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Cisplatin Hospira er kontraindisert ved myelosuppresjon, hos dehydrerte pasienter og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt hørsel siden cisplatin er nefrotoksisk og nevrotoksisk (særlig ototoksisk). Toksisiteten kan være kumulativ hvis disse sykdommene allerede foreligger. Cisplatin Hospira er kontraindisert ved amming. Cisplatin Hospira er kontraindisert ved samtidig administrering av gulfebervaksine. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Cisplatin reagerer med metallisk aluminium og danner sort utfelling av platina. Bruk av utstyr (til intravenøs administrering, kanyler, katetre, sprøyter) som inneholder aluminium bør unngås. Cisplatin må kun administreres under nøye tilsyn av en kvalifisert lege spesialisert i cellegiftbehandling. Egnet monitorering og administrering av behandlingen og dens komplikasjoner er kun mulig dersom adekvat diagnose og eksakte behandlingsforhold er tilgjengelige. Nefrotoksisitet Cisplatin gir alvorlig kumulativ nefrotoksisitet. Nyrefunksjon og serumelektrolytter (magnesium, natrium, kalium og kalsium) bør være akseptable før første behandling med cisplatin og før hver ny behandling. En urinmengde på 100 ml/time kan medvirke til redusert nefrotoksisitet av cisplatin. Dette kan oppnås ved prehydrering med 2 liter av en egnet intravenøs oppløsning etterfulgt av tilsvarende cisplatin posthydrering (anbefalt 2500 ml/m 2 /24 timer). Dersom kraftig hydrering er utilstrekkelig for å opprettholde adekvat urinmengde, kan et osmotisk diuretikum administreres (f.eks. mannitol). Gjentatte behandlinger med cisplatin bør ikke gis før serum kreatininnivået ligger <1,5 mg/ml eller BUN er <25 mg/ml. Spesiell forsiktighet må utvises dersom potensielt nyretoksiske preparater gis samtidig. Nevropati Alvorlige tilfeller av nevropati er rapportert. Disse nevropatiene kan være irreversible og kan manifesteres ved parestesi, arefleksi og tap av propiosepsjons- og vibrasjonssans. Nedsatt motorisk funksjon er også rapportert. En nevrologisk undersøkelse må gjennomføres regelmessig. Siden nevrotoksisitet kan gi irreversible skader anbefales seponering med én gang man ser tegn eller symptomer. Ototoksisitet Cisplatin kan gi kumulativ ototoksisitet, særlig ved høye doser. Ototoksisitet er observert hos opptil 31 % av pasienter behandlet med en enkeltdose cisplatin 50 mg/m 2 og manifesteres ved tinnitus og/eller hørselstap i det høyfrekvente området (4000-8000 Hz). Nedsatt evne til å høre konversasjonstoner kan av og til forekomme. Ototoksisk effekt kan være mer uttalt hos barn som får cisplatin. Hørselstap kan være unilateralt eller bilateralt og har en tendens til å opptre hyppigere og mer alvorlig ved gjentatt dosering, døvhet etter en initial dose er imidlertid sjeldent rapportert. Ototoksisitet kan forsterkes ved tidligere samtidig stråling av kraniet og kan være forbundet med maksimal plasmakonsentrasjon av cisplatin. Det er ikke fastslått om cisplatinindusert ototoksisitet er reversibel. Vestibulær toksisitet er også rapportert (se pkt. 4.8). Ved kliniske hørselsforandringer bør nøye audiometrisk undersøkelse utføres før cisplatinbehandling påbegynnes og før påfølgende cisplatindoser. Ved redusert hørselsfunksjon kan dosereduksjon eller seponering være nødvendig. Allergiske reaksjoner Som for andre platinaforbindelser kan overfølsomhetsreaksjoner inntreffe, i de fleste tilfeller under perfusjon, noe som gjør seponering og adekvat symptomatisk behandling nødvendig. Kryssreaksjoner, i enkelte tilfeller fatale, er rapportert ved bruk av platinaforbindelser (se pkt. 4.3 og 4.8). Anafylaktoide reaksjoner er observert og pasientene bør observeres med hensyn til slike reaksjoner. Leverfunksjon og hematologi Hematologiske bilder og leverfunksjon må monitoreres regelmessig. Selv om hematologisk toksisitet vanligvis er moderat og reversibel, kan alvorlig trombocytopeni og leukopeni oppstå. Dersom pasienten utvikler trombocytopeni, må det utvises forsiktighet ved invasive inngrep. Unngå administrering av aspirin eller andre NSAIDs og se også etter blødninger, test urin og

avføring for blod. Pasienter som utvikler leukopeni må observeres for tegn /symptomer på infeksjon. Disse kan ha behov for antibiotisk støttebehandling og blodoverføring. Karsinogent potensiale I sjeldne tilfeller har det forekommet akutt leukemi ved bruk av cisplatin hos mennesker, som vanligvis ble forbundet med andre forbindelser som forårsaker leukemi. Cisplatin er et bakterielt mutagen og forårsaker kromosomendringer i kulturer med animalske celler. Karsogenisitet er mulig, men er ennå ikke vist. Cispaltin er teratogent og embryotoksisk hos mus. Reaksjoner på injeksjonsstedet Reaksjoner på injeksjonsstedet kan forekomme ved administrering av cisplatin. På grunn av mulighet for ekstravasasjon, anbefales det å nøye overvåke infusjonsstedet for mulig infiltrasjon under administrering av legemidlet. Spesifikk behandling ved ekstravasasjon er foreløpig ukjent. Fertilitet hos menn Forstyrrelse i spermatogenesen og azoospermia er rapportert. Selv om forstyrrelsen i spermatogenesen kan være reversibel, bør menn som får cisplatinbehandling bli informert om at dette kan påvirke deres fertilitet. ADVARSEL Dette cytostatiske legemidlet har en mer uttalt toksisitet enn det som er vanlig for antineoplastisk kjemoterapi. Nyretoksisitet, hovedsakelig kumulativ, er alvorlig og krever spesielle forholdsregler ved administrering (se pkt. 4.2 og 4.8). Kvalme og oppkast kan være kraftig og kreve adekvat antiemetisk behandling. Nøye overvåking skal også utføres med hensyn til ototoksisitet, myelodepresjon og anafylatiske reaksjoner kreves (se pkt. 4.8). Tilberedning av intravenøs oppløsning Advarsel Som for alle andre potensielle toksiske legemidler er forholdsregler viktig ved håndtering av cisplatinoppløsningen. Hudlesjoner kan forekomme ved utilsiktet eksponering for legemidlet. Bruk av hansker anbefales. Dersom cisplatinoppløsningen kommer i kontakt med hud eller slimhinner, vask grundig med såpe og vann. Korken på hetteglasset inneholder tørr naturgummi (et derivat av lateks), som kan forårsake allergiske reaksjoner. Det anbefales at gjeldende retningslinjer for håndtering og eliminering av cytostatiske legemidler følges. Før administrering skal det sjekkes at oppløsningen er klar og uten partikler. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Cisplatin kombineres vanligvis med cytostatika med tilsvarende virkningsmekanisme. Additiv toksisitet kan opptre i slike tilfeller. Nefrotoksiske forbindelser:

Samtidig administrering av nefrotoksiske (f.eks. cefalosporiner, aminoglykosider, amfotericin B eller kontrastmidler) eller ototoksiske (f.eks. aminoglykosider) legemidler vil potensiere cisplatins toksiske effekt på nyrene. Under eller etter behandling med cisplatin bør forsiktighet utvises ved bruk av forbindelser som hovedsakelig utskilles via nyrene, f.eks. cytostatiske legemidler slik som bleomycin og metotreksat, på grunn av risiko for redusert utskillelse via nyrene. Ifosfamids nyretoksisitet kan øke ved samtidig bruk av cisplatin eller hos pasienter som tidligere har fått cisplatin. Ved samtidig behandling med cisplatin og bleomycin og etopsid, ble det i enkelte tilfeller observert redusert nivå av litium i blodet. Derfor anbefales monitorering av litiumnivåer. Ototoksiske forbindelser: Samtidig behandling med ototoksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider eller loop-diuretika) vil potensiere de toksiske effektene cisplantin har på hørselsfunksjonen. Behandling med loop-diuretika anbefales derfor ikke på grunn av risiko for nyreskade og ototoksisitet, unntatt hos pasienter som får cisplatindoser >60 mg/m 2 og som har urinutskillelse <1000 ml/24 timer. Ifosfamid kan gi ytterligere hørselstap på grunn av cisplatin. Levende, svekkede vaksiner: Gulfebervaksine er absolutt kontraindisert på grunn av risiko for fatal systemisk vaksinesykdom (se pkt. 4.3). På grunn av risiko for generalisert sykdom anbefales bruk av inaktiv vaksine hvis dette er tilgjengelig. Orale antikoagulantia: Regelmessig kontroll av INR anbefales ved samtidig bruk av orale antikoagulantia. Antihistaminer, fentiaziner og andre: Samtidig bruk av antihistaminer, buklizin, cyklizin, loksapin, meklozin, fentiaziner, tioksantener eller trimetobenzamider, kan maskere ototoksiske symptomer (slik som svimmelhet og tinnitus). Krampedempende legemidler: Hos pasienter som får cisplatin og krampedempende legemidler samtidig, kan serumkonsentrasjonen av krampedempende legemidler reduseres. Dette skyldes trolig redusert absorpsjon og/eller økt metabolisme. Hos disse pasientene bør man måle nivåene av krampedempende legemidler i plasma og justere dosen etter behov. Kombinasjon med pyridoksin og altretamin: I en randomisert studie med behandling av avansert ovariekreft, ble responstiden negativt påvirket når pyridoksin ble brukt i kombinasjon med altretamin (heksametylmelamin) og cisplatin. Paklitaksel: Behandling med cisplatin før infusjon av paklitaksel kan gi redusert clearance av paklitaksel med 33 % og dermed intensivere nevrotoksisiteten. Giktmidler: Cisplatin kan øke urinsyrekonsentrasjonen i blodet. Hos pasienter som får behandling mot urinsyregikt, f.eks. allopurinol, kolchicin og probenecid, kan det være nødvendig med en dosejustering for å kontrollere hyperurikemi og urinsyregikt. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet

Cisplatin er gentoksisk og karsinogent. Dyrestudier viser embryoletalitet ved doser lavere enn terapeutisk dose (se pkt. 5.3), noe som indikerer en mulig risiko for humane fostre. Andre cytotoksiske stoffer er teratogene og det kan ikke utelukkes at også cisplatin er teratogent. Cisplatin skal ikke brukes under graviditet, med mindre det er helt nødvendig. Kvinner i fruktbar alder og menn må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 6 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Genetisk rådgiving anbefales dersom pasienten ønsker å få barn etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4). Siden behandling med cisplatin kan gi irreversibel infertilitet, anbefales det at menn som ønsker å bli fedre i fremtiden søker råd før behandling igangsettes angående kryokonservering av spermier. Amming Cisplatin går over i morsmelk, og et melk:plasmaforhold på 1,1 er i ett tilfelle funnet. Cisplatin skal ikke brukes ved amming (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Bivirkningsprofilen (som nefrotoksisitet) kan imidlertid påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger avhenger av anvendt dose og kan ha kumulative effekter. De hyppigst rapporterte bivirkningene (>10 %) for cisplatin er hematologiske (leukopeni, trombocytopeni og anemi), gastrointestinale (anoreksi, kvalme, oppkast og diaré), øresykdommer (nedsatt hørsel), nyresykdommer (nyresvikt, nefrotoksisitet, hyperurikemi) og feber. Alvorlige toksiske effekter på nyrene, beinmarg og ører er rapportert hos opptil omtrent en tredjedel av pasienter som har fått en enkeltdose cisplatin. Effektene er vanligvis doserelaterte og kumulative. Ototoksisitet kan være mer alvorlig hos barn. Frekvensene er definert etter følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Tabellen viser bivirkninger rapportert under kliniske studier og erfaring etter markedsføring (MeDRA terminologi). Organklasse Frekvens MeDRA terminologi Infeksiøse og parasittære Infeksjon a sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Vanlige Svært vanlige Sjeldne Sepsis Beinmargssvikt, trombocytopeni, leukopeni, anemi Coombs positiv hemolytisk anemi, nøytropeni Akutt leukemi Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige Anafylaktisk b reaksjon Rødme Endokrine sykdommer Økt blodamylasenivå, unormal sekresjon av antidiuretisk hormon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Dehydrering, hypokalemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, hypokalsemi, tetani Hypomagnesemi Mindre vanlige Svært vanlige Hyponatremi Nevrologiske sykdommer Cerebrovaskulær hendelse, hemorragisk slag, iskemisk slag ageusia, cerebral arteritis, Lhermittes tegn, myelopati, autonomisk nevropati Sjeldne Kramper, perifer nevropati, leukoencfalopati, reversibel posterior leukoencefalopatisyndrom Øyesykdommer Tåkesyn, ervervet fargeblindhet, kortikal blindhet, optisk nevritt, papillødem, retinal pigmentering Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige Ototoksisitet Tinnitus, døvhet Hjertesykdommer Hjertesykdom Vanlige Arrytmi, bradykardi, takykardi Sjeldne Myokardinfarkt Svært sjeldne Hjertestans Karsykdommer Trombotisk mikroangiopati (hemolytisk uremisk syndrom), Raynauds fenomen Gastrointestinale sykdommer Oppkast, kvalme, anoreksi, hikke, diaré Sjeldne Stomatitt Sykdommer i lever og galleveier Økte leverenzymnivåer, økt bilirubinnivå i blodet Sykdommer i Lungeembolisme respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Hud- og underhudssykdommer Utslett, alopeci Sykdommer i muskler, bindevev Muskelspasmer og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Akutt nyresvikt, nyresvikt c, forstyrrelse i nyretubuli Lidelser i kjønnsorganer og Mindre vanlige Unormal spermatogenese brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Pyreksi (svært vanlig), asteni, malaise, ekstravasasjon ved injeksjonsstedet d *Frekvenskilde: Cisplatin Injection Company Core Data Sheet (CCDS), BMS Pharmacovigilance & Epidemiology, 2. August 2010. Frekvenser som ikke er angitt i CCDS er hentet fra evalueringsrapporten. a: Komplikasjoner forbundet med infeksjoner har i enkelte tilfeller vært fatale. b: Symptomer ved anafylaktisk reaksjon slik som ansiktsødem, hvesing, bronkospasme, takykardi og hypotensjon angis i parentes i bivirkningstabellen.

c: Forhøyet BUN og kreatinin, urinsyre i serum og/eller redusert kreatininclearance er inkludert under nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt. d: Lokal toksisitet i bløtvev inkluderer vevscellulitt, fibrose og nekrose (vanlig), smerte (vanlig), ødem (vanlig) og erytem (vanlig) forårsaket av ekstravasasjon. Nyretoksisitet: Doseavhengig og kumulativ nyrefunksjonsnedsettelse opptrer hos ca. 28-36 % av pasientene og er mest frekvent ved rask engangsinjeksjon. Denne bivirkning er doseavhengig og øker ved gjentatt dosering. Inntrer etter 1-2 uker og fører til en økning av urea, kreatinin og serumurinsyre og en senkning av kreatinin-clearance. Nyretoksisiteten kan være irreversibel (tubulær nekrose). Nyretoksisiteten kan potenseres av aminoglykosidantibiotika. Ototoksisitet: Er blitt registrert hos pasienter som behandles med en enkeltdose på >50 mg/m 2 og er mest vanlig ved rask engangsinfusjon. Gir symptomer som øresus og hørselsnedsettelse i høye frekvensområder (4000-8000 Hz). Nedsatt evne til å høre normale konversasjonstoner kan forekomme. Ototoksisiteten kan være mer uttalt hos barn. Nedsatt hørsel kan være unilateral eller bilateral og tenderer å bli mer frekvent og alvorlig ved gjentatt dosering. Det er usikkert om ototoksisiteten er reversibel. Døvhet etter initialdosen er sjeldent rapportert. Audiometriske undersøkelser bør utføres før og etter behandling. Vestibulær toksisitet er også rapportert. Hematologiske: De laveste verdiene for trombocytter og leukocytter finnes 18-23 dager etter behandlingen og har hos de fleste pasienter gått tilbake til normale verdier ved dag 39 (spredning 13-62). Graden av leukopeni og trombocytopeni er mer uttalt ved høye doser (>50 mg/m 2 ). Anemi opptrer med omtrent samme frekvens og tidsintervall. Utvikling av akutt leukemi i sammenheng med cisplatinbehandling er sjeldent rapportert. I disse tilfellene var cisplatin gitt i kombinasjon med andre leukemifremkallende midler. Gastrointestinale: Nesten alle pasientene får uttalt kvalme og brekninger, enkelte ganger også med anoreksi, med start fra 1-4 timer etter behandling. Symptomene kan vare i flere døgn etter behandlingen. Symptomene kan til en viss grad lindres med profylaktisk antiemetikabehandling. Diaré kan også forekomme. Hyperurikemi: De høyeste urinsyreverdiene fås 3-5 dager etter behandling. Allopurinolbehandling reduserer urinsyreforhøyelsen effektivt. Elektrolyttforstyrrelser: Hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi, hypokalemi og hypofosfatemi er rapportert hos pasienter behandlet med cisplatin, og er trolig relatert til en tubulær nyreskade. Dette kan også ha sammenheng med den store væsketilførselen. Kramper er rapportert hos pasienter med hypokalsemi og hypomagnesemi. Vanligvis normaliseres serumelektrolyttnivået gjennom administrering av elektrolytt-supplement og utsettelse av cisplatinbehandling. Nevrotoksisitet: Nevropati opptrer ofte etter 4-7 måneders behandling. Behandlingen bør seponeres ved symptomer på nevrotoksisitet. Nevropatien kan progrediere etter seponering av behandlingen. Erfaringen hittil antyder at perifer nevropati kan være irreversibel. Forskjellige grader av synstap er i sjeldne tilfeller rapportert ved kombinasjonsbehandling hvor cisplatin er inngått som en del av kombinasjonen. Synet kom som regel tilbake i de tilfellene der cisplatin ble tatt ut. Anafylaktiske reaksjoner: Er rapportert hos pasienter som tidligere har fått cisplatin. Gir seg utslag i ansiktsødem, hyperventilasjon, takykardi og blodtrykksfall et par minutter etter preparattilførsel. Intravenøs tilførsel av adrenalin, kortikosteroider og antihistaminer vil bringe reaksjonene under kontroll. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å

overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering FORSIKTIGHET ER NØDVENDIG FOR Å HINDRE UTILSIKTET OVERDOSERING. Akutt overdosering kan medføre nyre- og leversvikt, døvhet, øyetoksisitet (inkludert netthinneløsning), signifikant myelosuppresjon, kvalme og oppkast som ikke kan behandles og/eller nevritt. Overdosering kan være fatalt. Antidot mot overdosering savnes. Hemodialyse påbegynt fire timer etter overdosering har liten effekt med hensyn på eliminasjon av platina fra organismen, grunnet rask og høy grad av proteinbindning. Behandling ved overdosering består av generelle understøttende tiltak. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel, platinaforbindelse, ATC-kode: L01X A01 Cisplatin tillhører en gruppe av tungmetallkomplekser med cytotoksisk og antitumor effekt. Det består av et sentralt platinaatom omgitt av to kloratomer og to ammoniakkmolekyler i cisstilling. Virkningsmekanisme: Cisplatin har biokjemiske egenskaper lignende dem hos alkylerende preparater og produserer kryssbindninger mellom DNA-molekyler. Effekten er tilsynelatende uavhengig av fasen i cellesyklus. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon Forholdet mellom cisplatin og totalt fritt (ultrafiltrerbart) platina i plasma er 0,5-1,1 etter en dose på 100 mg/m 2. Etter cisplatindoser på 20-120 mg/m 2 oppnås de høyeste platinakonsentrasjonene i lever, prostata og nyrer; noe lavere konsentrasjoner i urinblære, muskler, testikler, pankreas og milt samt lavest i tykktarm, binyrer, hjerte, lunger, cerebrum og cerebellum. Med unntak for intracerebrale tumorer er platinakonsentrasjonen i tumorvev generelt noe lavere enn konsentrasjonen i det organ der tumoren er lokalisert. Metastaser med forskjellig lokalisasjon hos samme pasient kan ha forskjellige platina-konsentrasjoner. Levermetastaser har den høyeste platinakonsentrasjonen, men den er på nivå med platinakonsentrasjonen i det normale levervevet. Reversibel proteinbindning med umiddelbar likevekt mellom fri og bundet fraksjon, som er karakteristisk for mange legemidler, forekommer ikke med cisplatin. Det platina som frisettes fra cisplatin blir imidlertid irreversibelt bundet til plasmaproteiner. Disse kompleksene elimineres langsomt med en halveringstid på 5 dager eller lenger. Eliminasjon Etter bolusinjeksjon eller intravenøs infusjon i løpet av 2-7 timer av doser på 50-100 mg/m 2 er halveringstiden i plasma for cisplatin ca. 30 minutter. Over et bredt intervall av dosenivåer gitt som bolus-injeksjon eller som infusjon med tilførselstider på opp til 24 timer, utskilles ca. 10-40 % av administrert platina i urinen i løpet av 24 timer. I stort sett samme gjennomsnittlige fraksjoner av platina ble gjenfunnet i urinen etter daglig administrering i løpet av fem på hverandre følgende dager. Hoveddelen av platina som utskilles i urinen innen én time etter administrering utgjøres av intakt cisplatin. Renalt clearance av cisplatin overstiger kreatininclearance. Også renalt clearance av fritt (ultrafiltrerbart) platina overstiger kreatininclearance samt er ikke-lineært og er

avhengig av dose, urinstrømshastighet og individuell variabilitet i tubulær sekresjon og reabsorpsjon. Ingen tydelig korrelasjon foreligger mellom renalt clearance av enten fritt (ultrafiltrerbart) platina eller cisplatin og kreatinin-clearance. Det foreligger viss risiko for akkumulasjon av fritt (ultra-filtrerbart) platina i plasma når cisplatin administreres daglig, men ikke når det gis intermittent. Selv om små mengder av platina finnes i gallen og i tykktarmen etter administrering av cisplatin, synes fekal utskillelse å være uten betydning. Platina vil finnes tilstede i vevet så lenge som 180 dager etter siste administrering. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Behandling av hannrotter i én uke før parring ga signifikant reduksjon i vekt av reproduksjonsorganer, spermieantall, spermiemotilitet, fertilitet, og nivå av testosteron, LH og FSH. Etter parring forekom et signifikant preimplantasjonstap og en lavere fostervekt sammenlignet med kontrolldyr. Behandling av drektige mus med i.p. injeksjon av cisplatin på dag 8 ga en LD50 for embryodød på 5,2 mg/kg. Behandling av drektige rotter med i.p. injeksjoner av cisplatin på dagene 6,8 og 11 ga embryoletalitet, høyest på dag 11 med en LD50 på 1,0 mg/kg. Behandling på dag 14 ga ingen økt embryoletalitet i forhold til kontrollene. Cisplatin er gentoksisk i de fleste in vitro og in vivo testene utført. Cisplatin er karsinogent hos mus og leukomogent hos rotter. Cisplatin er listet i IARC som et sannsynlig karsinogen hos mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol Natriumklorid Saltsyre (til justering av ph) Natriumhydroksid (til justering av ph) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Cisplatin reagerer med aluminium og danner sort utfelling av platina. Bruk av utstyr (til intravenøs administrering, kanyler, katetre, sprøyter) som inneholder aluminium bør unngås. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6. 6.3 Holdbarhet Preparatet er holdbart i 2 år i salgsemballasjen. Ferdig fortynnet oppløsning i natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske er kjemisk stabil i mer enn 24 timer ved <25 ºC. Beskyttes mot lys. 6.4 Oppbevaringsbetingelser I salgsemballasjen: Oppbevares ved høyst 25 o C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen, for å beskytte mot lys. Oppbevaring ved lavere temperatur gir utfelling. Ferdig fortynnet oppløsning: Ut i fra mikrobiologiske hensyn bør ferdig tilberedt løsning benyttes umiddelbart. Dersom løsningen ikke brukes umiddelbart er det brukerens ansvar å sørge for riktig

oppbevaringstid og forhold før bruk. Dette må normalt ikke overstige 24 timer ved <25 o C, med mindre fortynningen er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Ferdig fortynnet oppløsning må ikke oppbevares i kjøleskap. Ved oppbevaring i lengre tid enn 6 timer før bruk, skal infusjonsoppløsningen beskyttes mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Brunt hetteglass 10 ml, 50 ml og 100 ml av type I (EP/BP), med propp av type West nr. 1888 Gray, med plast/aluminiumforsegling. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Hvert hetteglass har plastbeskyttelse (Onco-Tain ). Denne reduserer risikoen for kontaminering dersom hetteglasset knuses. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Aseptisk teknikk skal benyttes. Tilberedning av infusjonsvæske: Beregnet mengde infusjonskonsentrat 1 mg/ml tilsettes 1000 ml natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml. For ytterligere informasjon om håndtering av cisplatin, se pakningsvedlegg samt Arbeidstilsynets forskrifter. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira Nordic AB Box 34116 100 26 Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 97-5233 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 06. april1999 Dato for siste fornyelse: 10. OPPDATERINGSDATO 17.12.2015