Lerkanidipin er indisert til behandling av mild til moderat essensiell hypertensjon.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Lercaveta 10 mg filmdrasjerte tabletter Lercaveta 20 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 10 mg: En tablett inneholder 10 mg lerkanidipinhydroklorid, tilsvarende 9,4 mg lerkanidipin. 20 mg: En tablett inneholder 20 mg lerkanidipinhydroklorid, tilsvarende 18,8 mg lerkanidipin. Hjelpestoffer 10 mg: En tablett inneholder 30 mg laktosemonohydrat (tilsvarende 28,5 mg laktoseanhydrat) og 0,27 mg tartrazin aluminiumlakk (E102). 20 mg: En tablett inneholder 60mg laktosemonohydrat (tilsvarende 57 mg laktoseanhydrat) og 0,711 mg allurarød AC aluminiumlakk (E129). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. 10 mg: Gul til mørk gul, rund, konveks filmdrasjert tablett preget med tallet 10 på en side og med delestrek på den andre. 20 mg: Lys rosa til rosa, rund, konveks, filmdrasjert tablett preget med tallet 20 på en side og med delestrek på den andre. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lerkanidipin er indisert til behandling av mild til moderat essensiell hypertensjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte Oral bruk. Tabletten skal svelges med tilstrekkelig mengde væske (for eksempel et glass vann). Dosering Anbefalt dosering er 10 mg oralt én gang daglig minst 15 minutter før måltid. Dosen kan økes til 20 mg avhengig av pasientens individuelle respons. Dosetitrering skal skje gradvis, fordi det kan ta ca. 2 uker før maksimal antihypertensiv effekt er

2 oppnådd. Enkelte personer, som ikke er tilstrekkelig kontrollert på et enkelt antihypertensivt legemiddel, kan ha nytte av tillegg av lerkanidipin til behandlingen med en betablokker (atenolol), et diuretikum (hydroklortiazid) eller en ACE-hemmer (kaptopril eller enalapril). Fordi dose/respons-kurven er bratt med et platå ved doser mellom mg, er det usannsynlig at effekten vil øke ved høyere doser. Derimot kan bivirkninger øke. Bruk hos eldre Selv om farmakokinetiske data og klinisk erfaring tilsier at det ikke kreves justering av den daglige dosen, bør det utvises særlig forsiktighet ved oppstart av behandling hos eldre. Bruk hos barn og ungdom Anbefales ikke brukt hos barn og ungdom under 18 år på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Bruk ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon Spesiell forsiktighet bør utvises når behandling påbegynnes hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Selv om doser som vanligvis anbefales kan tolereres av disse pasientene, må en doseøkning til 20 mg skje med forsiktighet. Den antihypertensive effekten kan være økt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og dosejustering bør derfor vurderes. Lerkanidipin skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR< 30 ml/min) (se pkt 4.3). 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor et annet dihydropyridin eller overfor ett eller flere av innholdsstoffene - Graviditet og amming - Kvinner i fertil alder, med mindre det brukes effektiv prevensjon - Obstruksjon av venstre ventrikkelutløp - Ubehandlet hjertesvikt - Ustabil angina pectoris - Alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon - Innen en måned etter hjerteinfarkt - Samtidig administrering med: sterke CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.5) ciklosporin (se pkt. 4.5) grapefruktjuice (se pkt. 4.5) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Spesiell forsiktighet bør utvises når lerkanidipin brukes hos pasienter med syk-sinus-syndrom (som ikke har pacemaker). Selv om hemodynamisk kontrollerte studier ikke viste noen nedsatt effekt i ventrikkelfunksjon, bør det også utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt funksjon av venstre ventrikkel. Det har vært antydet at noen kortvirkende dihydropyridiner kan være forbundet med økt

3 kardiovaskulær risiko hos pasienter med iskemisk hjertesykdom. Selv om lerkanidipin er langtidsvirkende, bør det utvises forsiktighet hos slike pasienter. Visse dihydropyridiner kan i sjeldne tilfeller føre til prekordial smerte eller angina pectoris. I svært sjeldne tilfeller kan pasienter med pre-eksisterende angina pectoris oppleve økt frekvens, varighet eller alvorlighetsgrad av disse anfallene. Isolerte tilfeller av hjerteinfarkt kan forekomme (se pkt. 4.8). Alkohol bør unngås fordi det kan øke effekten av vasodilaterende antihypertensive legemidler (se pkt. 4.5). CYP3A4-induserende legemidler som antikonvulsiva (for eksempel fenytoin, karbamazepin) og rifampicin kan redusere lerkanidipins plasmanivåer, og effekten av lerkanidipin kan derfor bli mindre enn forventet (se pkt. 4.5). Hjelpestoffer Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 10 mg: Dette legemidlet inneholder inneholder tartrazin aluminiumlakk (E102) og kan forårsake allergiske reaksjoner. 20 mg: Dette legemidlet inneholder allurarød AC aluminiumlakk (E129) og kan forårsake allergiske reaksjoner. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Lerkanidipin metaboliseres av CYP3A4-enzymet, og hemmere og indusere av CYP3A4 som tilføres samtidig, kan derfor påvirke lerkanidipins metabolisme og eliminasjon. Samtidig forskrivning av lerkanidipin og hemmere av CYP3A4 (for eksempel ketokonazol, itrakonazol) bør unngås (se pkt. 4.3). En interaksjonsstudie med en kraftig CYP3A4-hemmer, ketokonazol, viste en betydelig økning i plasmanivåer av lerkanidipin (15 ganger økning av AUC og 8 ganger økning av C max for enantiomeren S-lerkanidipin). Ciklosporin og lerkanidipin bør ikke administreres sammen (se pkt. 4.3). Økte plasmanivåer av både lerkanidipin og ciklosporin er observert etter samtidig tilførsel. En studie med unge friske frivillige har vist at når ciklosporin ble tilført 3 timer etter inntak av lerkanidipin, ble ikke plasmanivåene av lerkanidipin endret, mens AUC for ciklosporin økte med 27 %. Samtidig tilførsel av lerkanidipin og ciklosporin har imidlertid forårsaket en 3-doblet økning i plasmanivåene av lerkanidipin og en 21 % økning i AUC for ciklosporin. Lerkanidipin skal ikke tas med grapefruktjuice (se pkt. 4.3). Dihydropyridiner inklusive lerkanidipin er sensitiv overfor hemming av metabolismen forårsaket av grapefruktjuice, med en påfølgende økning i systemisk tilgjengelighet og økt hypotensiv effekt.

4 Ved samtidig tilførsel av en dose på 20 mg sammen med peroral midazolam til eldre frivillige, ble lerkanidipins absorpsjon økt (med ca. 40 %) og absorpsjonshastigheten ble redusert (t max ble forsinket fra 1,75 til 3 timer). Midazolamkonsentrasjonen ble ikke påvirket. Det bør utvises forsiktighet når lerkanidipin forskrives samtidig med andre substrater for CYP3A4, som terfenadin, astemizol, antiarytmiske legemidler fra klasse III, som amiodaron, kinidin. Samtidig tilførsel av lerkanidipin og CYP3A4-indusere som antikonvulsive legemidler (for eksempel fenytoin, karbamazepin) og rifampicin bør skje med forsiktighet fordi den antihypertensive effekten kan bli redusert, og blodtrykket bør monitoreres oftere enn vanlig. Når lerkanidipin ble tilført samtidig med metoprolol, en betablokker som hovedsakelig elimineres via leveren, ble ikke biotilgjengeligheten av metoprolol endret, men for lerkanidipin ble den redusert med 50 %. Denne effekten kan skyldes reduksjon av den hepatiske blodstrømmen forårsaket av betablokkere og kan derfor forekomme med andre legemidler i denne gruppen. Lerkanidipin kan derfor trygt administreres med betablokkere, men det kan være nødvendig med dosejustering. En interaksjonsstudie med fluoksetin (hemmer av CYP2D6 og CYP3A4) hos frivillige i alderen 65 ± 7 år (gjennomsnitt ± SD), viste ingen klinisk relevant endring av farmakokinetikken til lerkanidipin. Samtidig tilførsel av cimetidin 800 mg daglig forårsaker ikke signifikant endring av plasmanivået av lerkanidipin, men ved høyere doser må det utvises forsiktighet fordi biotilgjengelighet og hypotensiv effekt av lerkanidipin kan øke. Ved samtidig tilførsel av 20 mg lerkanidipin til pasienter som i lang tid hadde blitt behandlet med β- metyldigoksin, fant man ingen tegn på farmakokinetisk interaksjon. Friske forsøkspersoner behandlet med digoksin, viste gjennomsnittlig økning på 33 % i C max for digoksin, mens AUC og nyre-clearance ikke ble signifikant endret etter dosering med 20 mg lerkanidipin tatt fastende. Pasienter som samtidig behandles med digoksin, bør overvåkes nøye klinisk for tegn på toksisk effekt av digoksin. Ved gjentatte doseringer av en dose på 20 mg lerkanidipin samtidig med 40 mg simvastatin, ble ikke AUC for lerkanidipin signifikant endret, mens AUC for simvastatin økte med 56 % og den aktive metabolitten beta-hydroksysyre økte med 28 %. Det er ikke sannsynlig at slike endringer er av klinisk betydning. Ingen interaksjoner er forventet når lerkanidipin administreres om morgenen og simvastatin om kvelden, som indisert for slike legemidler. Samtidig administrasjon av 20 mg lerkanidipin til friske forsøkspersoner tatt fastende endret ikke farmakokinetikken til warfarin. Lerkanidipin har blitt trygt administrert med diuretika og ACE-hemmere. Alkohol bør unngås fordi det kan forsterke effekten av vasodilaterende antihypertensive legemidler (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming

5 Fertilitet Det er sett reversible biokjemiske forandringer i hodet på sædceller som kan nedsette fertiliteten hos noen pasienter som behandles med kalsiumkanal-blokkere. I tilfeller der gjentatt in vitro-fertilisering er uten suksess og der ingen annen forklaring kan finnes, bør muligheten for at kalsiumkanalblokkeren er årsaken vurderes. Graviditet Dyrestudier med lerkanidipin viser ingen tegn til teratogene effekter, men dette er sett for andre dihydropyridin-forbindelser (se pkt. 5.3). Ingen kliniske data på eksponerte graviditeter er tilgjengelig for lerkanidipin, derfor bør det ikke brukes ved graviditet eller til kvinner som planlegger å bli gravide. Amming Utskillelsen av leranidipin i brystmelk er ikke kjent. Det bør derfor ikke brukes ved amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Lerkanidipin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det bør imidlertid utvises forsiktighet fordi det kan forekomme svimmelhet, asteni, tretthet og i sjeldne tilfeller søvnighet. 4.8 Bivirkninger Ca. 1,8 % av behandlede pasienter opplever bivirkninger. Følgende bivirkninger er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring. Følgende terminologi er brukt for å klassifisere forekomst av bivirkninger: Svært vanlige: 1/10 Vanlige: 1/100 til < 1/10 Mindre vanlige: 1/1,000 til < 1/100 Sjeldne: 1/10,000 til < 1/1,000 Svært sjeldne: < 1/10,000 Ikke kjent: kan ikke anslås utifra tilgjengelige data Som vist i tabellen er de vanligste bivirkningene i kontrollerte kliniske studier hodepine, svimmelhet, perifere ødemer, takykardi, palpitasjoner, rødme, alle forekommer hos mindre enn 1 % av pasientene. Organklassesystem Bivirkninger Forstyrrelser i Svært Hypersensitivitet immunsystemet sjeldne Psykiatriske lidelser Sjeldne Søvnighet

6 Nevrologiske sykdommer Hjertesykdommer Mindre vanlige Ikke kjent Karsykdommer Mindre vanlige Svært sjeldne Gastrointestinale Sjeldne sykdommer Svært sjeldne Hud- og Sjeldne underhudssykdommer Sykdommer i Sjeldne muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Hodepine, svimmelhet Et ekstrapyramidalt syndrom er rapportert for noen kalsiumantagonister Takykardi, palpitasjoner, perifert ødem Mindre vanlige Sjeldne Angina pectoris Svært Brystsmerter, hjerteinfarkt, hypotensjon sjeldne Visse dihydropyridiner kan i sjeldne tilfeller føre til prekordial smerte eller angina pectoris. I svært sjeldne tilfeller kan pasienter med angina pectoris få økt frekvens, varighet eller alvorlighetsgrad på anfallene. Sjeldne Svært sjeldne Mindre vanlige Sjeldne Rødme Synkope Dyspepsi, kvalme, diaré, magesmerter, oppkast Gingival hypertrofi Utslett Myalgi Polyuri Endret urineringsfrekvens Perifert ødem Asteni, tretthet I spontane rapporter etter markedsføring er følgende bivirkninger angitt svært sjelden: gingival hypertrofi, reversibel økning i serumnivået av levertransaminaser, hypotensjon, endret urineringsfrekvens og brystsmerter. Visse dihydropyridiner kan i sjeldne tilfeller føre til prekordiale smerter eller angina pectoris. I svært sjeldne tilfeller kan pasienter som allerede lider av angina pectoris oppleve økt frekvens, varighet eller alvorlighetsgrad av disse anfallene. Isolerte tilfeller av hjerteinfarkt kan forekomme. Lerkanidipin synes ikke å påvirke blodsukker- eller serumlipidnivåer negativt.

7 4.9 Overdosering Symptomer Det kan forventes at overdose kan forårsake overdreven perifer vasodilatasjon med markert hypotensjon og reflekstakykardi Etter markedsføring er det rapportert tre tilfeller av overdose. Den første pasienten utviklet søvnighet. Den andre pasienten utviklet kardiogent sjokk med alvorlig myokardiskemi og mild nyresvikt. Den tredje pasienten utviklet oppkast og hypotensjon. Alle pasientene kom seg uten sekvele. Behandling I tilfellene nevnt over bestod behandlingen av henholdsvis av mageskylling; høy-dose katekolaminer, furosemid, digitalis og parenterale plasmaekspandere; aktivt kull, laksativa og dopamin-infusjon. Ved alvorlig hypotensjon, bradykardi og bevisstløshet, kan kardiovaskulær støttebehandling være til hjelp, med intravenøs atropin mot bradykardi. Med hensyn til langtidsfarmakologiske effekter av lerkanidipin er det essensielt at kardiovaskulær status hos pasienter som tar en overdose, overvåkes i minst 24 timer. Det foreligger ikke data om nytten av dialyse. Siden den aktive substansen er svært lipofil, er det mest sannsynlig at plasmanivået ikke samsvarer med varigheten av risikoperioden, og dialyse er kan hende ikke effektivt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: selektive kalsiumantagonister med primært vaskulær virkning, ATC-kode: C08C A13 Lerkanidipin er en kalsiumantagonist i dihydropyridingruppen og hemmer den transmembrane influks av kalsium til hjertemuskelen og glatt muskulatur. Mekanismen bak den antihypertensive virkningen er en direkte relakserende effekt på glatt karmuskulatur, og på denne måten senkes den perifere motstand. Til tross for kort farmakokinetisk halveringstid, har lerkanidipin lang antihypertensiv virkning på grunn av høy membranfordelingskoeffisient, og har ikke negative inotrope effekter på grunn av sin høye karselektivitet. Siden vasodilatasjonen som lerkanidipin forårsaker, skjer gradvis, er akutt hypotensjon med reflekstakykardi sjelden observert hos hypertensive pasienter. Som for andre asymmetriske 1,4-dihydropyridiner skyldes den antihypertensive effekten av lerkanidipin hovedsakelig (S)-enantiomeren. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Lerkanidipin absorberes fullstendig etter peroralt inntak av mg lerkanidipinhydroklorid og maksimale plasmanivåer, henholdsvis 3,30 ng/ml ± 2,09 SD og 7,66 ng/ml ± 5,90 SD, oppnås ca. 1,5 3 timer etter dosering. De to enantiomerene av lerkanidipin har lik plasmanivåprofil: tiden til maksimal plasmakonsentrasjon

8 er den samme, maksimal plasmakonsentrasjon og AUC er gjennomsnittlig 1,2 ganger høyere for (S)- enantiomeren, og eliminasjonshalveringstiden for de to enantiomerene er omtrent den samme. Ingen omdanning fra den ene enantiomeren til den andre er observert in vivo. På grunn av høy førstepassasje-metabolisme er absolutt biotilgjengelighet av lerkanidipin tilført peroralt til pasienter sammen med måltid, omtrent 10 %, men den blir redusert til 1/3 når det blir administrert til friske frivillige under fastende betingelser. Peroral tilgjengelighet av lerkanidipin øker 4 ganger når lerkanidipin inntas opptil 2 timer etter et fettrikt måltid. Lerkanidipin bør derfor tas før måltider. Distribusjonen fra plasma til vev og organer er rask og omfattende. Graden av proteinbinding av lerkanidipin i serum er over 98 %. Fordi plasmaproteinnivåene er redusert hos mange pasienter med alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon, kan den frie fraksjonen av den aktive substansen være økt hos disse. Lerkanidipin er i stor grad metabolisert av CYP3A4. Ikke noe av modersubstansen er funnet i urin eller fæces. Den er i overveiende grad omdannet til inaktive metabolitter, og ca. 50 % av dosen utskilles i urin. In vitro-forsøk med humane levermikrosomer har vist at lerkanidipin i noen grad hemmer CYP3A4 og CYP2D6, ved konsentrasjoner henholdsvis 160 og 40 ganger høyere enn dem som maksimalt ble oppnådd i plasma etter en dose på 20 mg. Interaksjonsstudier hos mennesker har videre vist at lerkanidipin ikke endret plasmanivået av midazolam, et typisk substrat for CYP3A4, eller metoprolol, et typisk substrat for CYP2D6. Ved terapeutiske doser av lerkanidipin kan det derfor ikke forventes hemming av biotransformasjon av legemidler som metaboliseres av CYP3A4 og CYP2D6. Eliminasjon skjer hovedsakelig ved biotransformasjon. Den terminale gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden er beregnet til 8 10 timer, og den terapeutiske virkningen varer i 24 timer på grunn av den høye bindingen til lipidmembraner. Ingen akkumulering ble sett ved gjentatt tilførsel. Peroral tilførsel av lerkanidipin fører til plasmanivåer av lerkanidipin som ikke er direkte proporsjonale med dosen (ikke-lineær kinetikk). Etter 10, 20 eller 40 mg var observerte maksimale plasmakonsentrasjoner i forholdet 1:3:8 og arealet under kurven for plasmakonsentrasjon mot tid var i forholdet 1:4:18, noe som tyder på en progressiv metning av førstepassasje-metabolismen. Tilgjengeligheten øker derfor når dosen øker. Hos eldre pasienter og hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon er farmakokinetikken til lerkanidipin lik den som observeres i en vanlig pasientgruppe. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller dialyse-avhengige pasienter viste høyere nivåer (ca. 70 %) av aktiv substans. Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, er det sannsynlig at systemisk biotilgjengelighet av lerkanidipin er økt, fordi den aktive

9 substansen normalt metaboliseres i utstrakt grad i leveren. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Sikkerhetsfarmakologiske data fra dyrestudier har ikke vist noen effekt på det autonome nervesystem, sentralnervesystemet eller på gastrointestinal funksjon ved antihypertensive doser. Relevante effekter som er observert i langtidsstudier med rotte og hund, var relatert, direkte eller indirekte, til kjente effekter av høye doser av kalsiumantagonister, hovedsakelig avspeilet i overdreven farmakodynamisk virkning. Lerkanidipin var ikke gentoksisk og viste ingen tegn til karsinogen risiko. Fertilitet og generell reproduktiv evne hos rotte ble ikke påvirket ved behandling med lerkanidipin. Det var ingen tegn til noen teratogen effekt hos rotte eller kanin. Hos rotter medførte imidlertid lerkanidipin i høye doser til abort før og etter implantasjon samt forsinkelse i fosterutviklingen. Lerkanidipinhydroklorid tilført i høye doser (12 mg/kg/dag) under fødsel, ga opphav til dystoki. Distribusjonen av lerkanidipin og/eller dets metabolitter i drektige dyr og utskillelse i dyrenes brystmelk er ikke undersøkt. Metabolitter er ikke undersøkt separat i toksisitetsstudier. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: Laktosemonohydrat Natriumglykolatstivelse (potet) Mikrokrystallinsk cellulose Povidon Magnesiumstearat Filmdrasjering: 10 mg: Opadry 03F32418 gul inneholder: Hypromellose (E464), Titandioksid (E171), Tartrazin aluminiumlakk (E102), Makrogol 6000, Talkum Gult jernoksid (E172) 20 mg:

10 Opadry 03F34650 rosa inneholder: Hypromellose (E464), Titandioksid (E171), Allurarød AC aluminiumlakk (E129), Makrogol 6000, Talkum Indigokarmin aluminiumlakk (E132) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Blisterbrett: 3 år Tablettboks: 2 år Tablettboks (etter første gangs åpning): 30 dager. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Blisterbrett Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Tablettboks Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Tablettboks (etter første gangs åpning) Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterbrett: Hvite, ugjennomsiktige PVC/PVDC-Aluminiumblistere 10 mg: 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletter og sykehuspakning: 50x1 tabletter Kalenderpakinger på 28 tabletter. 20 mg: 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletter og sykehuspakning: 50x1 tabletter Kalenderpakinger på 28 tabletter. Tablettboks 40 ml hvit HDPE-boks med 33 mm barnesikker, hvit, polypropylenkork og 1 g silikagel som tørkemiddel. 10 & 20 mg: 30 tabletter

11 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Sweden AB Box Helsingborg Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO