PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN. Risedronat Amneal 30 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Risedronat Amneal 30 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 30 mg risedronatnatrium (som risedronatnatriumhemipentahydrat), tilsvarende 27,8 mg risedronsyre. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 147,6 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Hvite til off-white, runde, filmdrasjerte bikonvekse tabletter med L preget på den ene siden og 30 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av Pagets bensykdom 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Anbefalt daglig dose for voksne er én tablett 30 mg oralt i 2 måneder. Dersom ytterligere behandling blir ansett som nødvendig (minst 2 måneder etter avsluttet behandling), kan en ny behandling med samme dosering og varighet bli gitt. Mat påvirker absorpsjonen av risedronatnatrium, så for å oppnå tilstrekkelig absorpsjon, må pasientene ta Risedronat Amneal: Før frokost: Minst 30 minutter før dagens første måltid, andre legemidler eller væskeinntak (unntatt vanlig vann). I spesielle tilfeller hvor dosering før frokost ikke er praktisk mulig, kan Risedronat Amneal tas mellom måltider eller om kvelden til samme tid hver dag. I så fall må nedenstående anvisninger følges nøye for å sikre at Risedronat Amneal tas på tom mage. Mellom måltider: Risedronat Amneal skal inntas minst 2 timer før og minst 2 timer etter alt inntak av mat, legemiddel eller væske (unntatt vanlig vann). Om kvelden: Risedronat Amneal skal inntas minst 2 timer etter dagens siste måltid, legemiddel eller væske (unntatt vanlig vann). Risedronat Amneal skal inntas minst 30 minutter før sengetid. Hvis en dose er uteglemt, kan Risedronat Amneal tas før frokost, mellom måltider eller om kvelden i henhold til instruksjonene ovenfor. Tablettene skal svelges hele og ikke suges eller tygges. For å lette tilførselen av tabletten til magesekken skal Risedronat Amneal 30 mg inntas i oppreist stilling sammen med et glass vanlig vann ( 120 ml). Pasienten bør ikke legge seg ned før det er gått 30 minutter etter at tabletten er svelget (se pkt. 4.4). 1

2 Tillegg av kalsium og vitamin D bør vurderes hvis inntaket via kosten er utilstrekkelig, særlig fordi benomsetningshastigheten er økt ved Pagets bensykdom. Eldre pasienter: Dosejusteringer er ikke nødvendig da biotilgjengelighet, distribusjon og eliminasjon hos eldre (> 60 år gamle) var den samme som hos yngre personer. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Risedronat Amneal er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 ml/min) (se pkt. 4.3 og 5.2). Pediatrisk populasjon: Risedronat Amneal anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt (se også pkt. 5.1). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor risedronatnatrium eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Hypokalsemi (se pkt. 4.4). Graviditet og amming. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Mat, drikke (unntatt vanlig vann) og legemidler som inneholder polyvalente kationer (som kalsium, magnesium, jern og aluminium) kan påvirke absorpsjonen av bisfosfonater, og bør derfor ikke tas samtidig med Risedronat Amneal (se pkt. 4.5). For å oppnå tilsiktet effekt av Risedronat Amneal er det viktig at doseringsanvisningene følges nøye (se pkt. 4.2). Effekten av bisfosfonater ved behandling av postmenopausal osteoporose er relatert til forekomsten av lav benmineraltetthet (BMD T-score målt på hofte eller lumbal columna < -2,5 SD) og/eller prevalent fraktur. Høy alder eller kliniske risikofaktorer for frakturer er ikke alene tilstrekkelig grunn for å starte behandling av osteoporose med bisfosfonater. Det er begrenset dokumentasjon om effekt av bisfosfonater inkludert Risedronat Amneal brukt hos kvinner med svært høy alder (> 80 år) (se pkt. 5.1). Bisfosfonater har vært forbundet med øsofagitt, gastritt, sår i øsofagus og gastroduodenale sår. Forsiktighet bør derfor utvises: hos pasienter som i anamnesen har øsofagale lidelser som forsinker passasjen eller tømmingen av øsophagus, for eksempel striktur eller akalasi. hos pasienter som ikke kan holde seg i oppreist stilling i minst 30 minutter etter tablettinntak. hvis risedronat gis til pasienter med aktive eller nylige øsofagale eller øvre gastrointestinale problemer (inkl. kjent Barrets øsofagus). Forskrivende lege bør understreke overfor pasientene viktigheten av å følge doseringsinstruksjonene og å være oppmerksom på alle tegn og symptomer på mulig øsofagal reaksjon. Pasientene må instrueres til å søke medisinsk hjelp i tide, hvis de utvikler symptomer på øsofagal irritasjon som dysfagi, smerter ved svelging, retrosternal smerte eller ny/forverret halsbrann. Hypokalsemi bør behandles før oppstart med Risedronat Amneal. Behandling av andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen (f.eks. paratyreoid dysfunksjon, hypovitaminose D) bør starte samtidig som behandling med Risedronat Amneal innledes. 2

3 Osteonekrose i kjeven, vanligvis forbundet med tanntrekking og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt) er rapportert, hovedsaklig hos pasienter i kreftbehandlingsregimer som inkluderer bisfosfonater, primært administrert intravenøst. Mange av disse pasientene ble samtidig behandlet med kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos pasienter med osteoporose som får oral behandling med bisfosfonater. Hos pasienter med samtidige risikofaktorer (f.eks. kreft, kjemoterapi, radioterapi, kortikosteroider og dårlig munnhygiene) bør tenner undersøkes hos tannlege og nødvendig forebyggende tannbehandling vurderes før behandling med bisfosfonater. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos slike pasienter under behandling. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Det foreligger ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatbehandling reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven hos pasienter der tannbehandling er nødvendig. Hver pasient bør håndteres ut fra en individuell nytte/risiko-evaluering på grunnlag av den kliniske vurderingen til behandlende lege. Atypiske lårbensfrakturer Atypiske subtrokantære og diafysære femurfrakturer har blitt rapportert ved bisfosfonatbehandling, primært hos pasienter som fikk langtidsbehandling mot osteoporose. Disse tverrfrakturene eller korte skråfrakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbenet, fra rett under trokanter minor til rett over suprakondylær kondyl. Frakturene inntraff etter lite eller intet forutgående traume, og noen pasienter hadde lår- eller lyskesmerter, ofte assosiert med røntgenologiske tegn til stressfrakturer, i uker til måneder før de ble diagnostisert med fullstendig lårbensbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør femur på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlende pasienter som har hatt brudd i lårbensskaftet. Dårlig tilheling av disse frakturene er også rapportert. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter som mistenkes å ha en atypisk lårbensfraktur bør vurderes i påvente av evaluering av pasienten, basert på en individuell nytte-risikoverdi. Under behandling med bisfosfonater bør pasienten bli rådet til å rapportere om smerter i lår, hofte og lysken, og enhver pasient som viser disse symptomene bør evalueres for stressfraktur i lårbenet. Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er gjennomført, men det er heller ikke observert noen klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler i løpet av de kliniske studiene. Samtidig inntak av legemidler som inneholder polyvalente kationer (f.eks. kalsium, magnesium, jern og aluminium) påvirker absorpsjonen av Risedronat Amneal (se pkt. 4.4). Risedronatnatrium metaboliseres ikke systemisk, induserer ikke cytokrom P450-enzymer og har lav proteinbinding. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming 3

4 Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av risedronatnatrium hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for menneske er ukjent. Dyrestudier indikerer at små mengder risedronatnatrium går over i brystmelk. Risedronat Amneal skal ikke brukes under graviditet eller av kvinner som ammer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ingen innvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruk av maskiner er observert. 4.8 Bivirkninger Risedronatnatrium er undersøkt i kliniske fase III-studier med over inkluderte pasienter. Mesteparten av bivirkningene observert i kliniske studier var milde til moderate i alvorlighetsgrad og krevde vanligvis ikke avbrudd av behandlingen. Rapporterte bivirkninger i kliniske fase III-studier av postmenopausale kvinner med osteoporose som ble behandlet i inntil 36 måneder med risedronat 5 mg/dag (n=5020) eller placebo (n=5048), og som ble vurdert til å være mulig eller sannsynlig relatert til risedronat, er oppført nedenfor hvor følgende frekvenskategorier er benyttet (insidenser versus placebo er oppført i parentes): svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Nevrologiske sykdommer: Vanlige: hodepine (1,8 % vs. 1,4 %) Øyesykdommer: Mindre vanlige: iritt* Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: obstipasjon (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsi (4,5 % vs. 4,1 %), kvalme (4,3 % vs. 4,0 %), magesmerter (3,5 % vs. 3,3 %), diaré (3,0 % vs. 2,7 %) Mindre vanlige: gastritt (0,9 % vs. 0,7 %), øsofagitt (0,9 % vs. 0,9 %), dysfagi (0,4 % vs. 0,2 %), duodenitt (0,2 % vs. 0,1 %), øsofagussår (0,2 % vs. 0,2 %) Sjeldne: glossitt (<0,1 % vs. 0,1 %), øsofagusstriktur (<0,1 % vs. 0,0 %) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: muskel- og skjelettsmerter (2,1 % vs. 1,9 %) Svært sjeldne: Osteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt for bisfosfonater). Undersøkelser: Sjeldne: unormale leverfunksjonstester* *Ingen relevante tilfeller fra fase III-osteoporosestudier; frekvens basert på bivirkninger/laboratoriefunn/hendelser etter re-eksponering fra tidligere kliniske studier. I en klinisk fase III-sammenliknende studie av Paget s bensykdom pasienter som brukte risedronat versus etidronat (61 pasienter i hver gruppe) har følgende ytterligere bivirkninger,, vurdert til å være mulig eller sannsynlig legemiddelrelatert av forskerne, blitt rapportert (hendelsene forekom oftere i risedronatgruppen enn i etidronatgruppen): artralgi (9,8 % vs 8,2 %): amblyopi, apné, bronkitt, kolitt, hornhinneskade, leggkramper, svimmelhet, tørre øyne, influensasyndrom, hypokalsemi, muskelsvekkelse (myasteni), neoplasma, nokturi, perifer ødem, skjelettsmerter, brystsmerter, utslett, sinusitt, tinnitus og vekttap (alle ved 1,6 % vs 0,0 %). 4

5 Laboratoriefunn: Tidlig, forbigående, asymptomatisk og mild reduksjon i serumkalsium- og fosfatnivåer er observert hos noen pasienter. Følgende bivirkninger er i tillegg rapportert i forbindelse med bruk etter markedsføring (ukjent frekvens): Øyesykdommer: iritt, uveitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: osteonekrose i kjeven Hud- og underhudssykdommer: hypersensitivitets- og hudreaksjoner inkludert angioødem, generalisert utslett, urtikaria og bulløse hudreaksjoner, i enkelte tilfeller alvorlige, inkludert isolerte rapporter om Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse og leukocytoklastisk vaskulitt. hårtap Forstyrrelser i immunsystemet: anafylatisk reaksjon Sykdommer i lever og galleveier: alvorlige leverforstyrrelser. I de fleste rapporterte tilfeller var pasientene også behandlet med andre midler kjent for å gi leverforstyrrelser. Følgende bivirkninger er rapportert etter markedsføring (frekvens sjeldne): Atypiske subtrokantære diafysære femurfrakturer (bivirkninger innenfor bisfosfonatklassen). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field C 4.9 Overdosering Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av overdose med risedronatnatrium. Reduksjoner i serumkalsium kan forventes etter en alvorlig overdose. Tegn og symptomer på hypokalsemi kan også forekomme hos noen av disse pasientene. Melk eller syrenøytraliserende midler som inneholder magnesium, kalsium eller aluminium, bør gis for å binde samt redusere absorpsjonen av risedronatnatrium. Ved alvorlig overdose kan ventrikkelskylling vurderes for å fjerne uabsorbert risedronatnatrium. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med effekt på benstruktur og mineralisering, bisfosfonater ATC-kode: M05B A07 Risedronatnatrium er et pyridinyl-bisfosfonat som bindes til hydroksyapatitt i skjelettet og hemmer osteoklastmediert benresorpsjon. Benomsetningen senkes, mens osteoblastaktivitet og benmineralisering opprettholdes. 5

6 Pagets bensykdom: I det kliniske programmet ble risedronatnatrium undersøkt hos pasienter med Pagets bensykdom. Etter behandling med Risedronat Amneal 30 mg/dag i 2 måneder ble følgende observert: Serum alkalinfosfatase ble normalisert hos 77 % av pasientene sammenlignet med 11 % hos kontrollgruppen (etidronat 400 mg/dag i 6 måneder). Signifikante reduksjoner i hydroksyprolin/kreatinin og deoksypyridinolin/kreatinin i urin. Røntgenbilder tatt ved studiestart og etter 6 måneder demonstrerte en reduksjon i grad av osteolytiske lesjoner både i det appendikulære og det aksiale skjelettet. Ingen nye benbrudd ble observert. Den observerte responsen var lik hos pasienter med Pagets bensykdom, uavhengig av tidligere mottatt behandling mot Pagets bensykdom eller alvorlighetsgraden på sykdommen. 53 % av pasientene som ble fulgt opp i 18 måneder etter initiering av en 2 måneders kur med risedronatnatrium ble værende i biokjemisk remisjon. I en studie som sammenlignet doseringen før frokost og dosering ved andre tidspunkter på dagen hos kvinner med postmenopausal osteoporose, var benmineraltettheten (BMD) på korsryggraden statistisk sett høyere hos de kvinnene som tok legemidlet før frokost. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av risedronatnatrium ble undersøkt i en 3-årig studie (en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter, parallellgruppe studie over 1 år etterfulgt av en 2-årig studie med åpen behandling) hos pediatriske pasienter i alderen 4 til under 16 år med mild til moderat osteogenesis imperfecta. Pasienter som veide mellom kg fikk i denne studien 2,5 mg risedronatnatrium daglig, og pasienter som veide mer enn 30 kg fikk 5 mg risedronatnatrium daglig. Etter avslutning av denne ett års randomiserte, dobbeltblinde, placebokontollerte fasen ble det vist en statistisk signifikant økning i BMD i lumbalcolumna i risedronatgruppen sammenlignet med placebogruppen, men det ble imidlertid funnet pasienter med minst 1 ny morfometrisk vertebral fraktur (påvist ved røntgenundersøkelse) i risedronatgruppen sammenlignet med placebogruppen. Under denne 1-årige dobbeltblinde studien ble det rapportert kliniske frakturer hos 30,9 % av pasientene i risedronatgruppen og 49,0 % i placebogruppen. I den åpne behandlingsperioden hvor alle pasientene fikk risedronatnatrium (måned 12 til 36), ble det rapportert kliniske frakturer hos 65,3 % av pasientene som initialt ble randomisert til placebogruppen, og 52,9 % av pasientene som initialt ble randomisert til risedronatgruppen. Samlet sett understøtter ikke resultatene bruken av risedronatnatrium hos pediatriske pasienter med osteogenesis imperfecta. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Absorpsjon etter en oral dose foregår relativt raskt (tmax ~1 time) og er uavhengig av dose i området som er studert (2,5 til 30 mg). Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet for tabletten er 0,63 %, og den reduseres når risedronatnatrium administreres sammen med mat. Biotilgjengeligheten var lik hos menn og kvinner. Distribusjon: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state er 6,3 l/kg hos mennesker. Plasmaproteinbindingen er ca. 24 %. Biotransformasjon: Systemisk metabolisme av risedronatnatrium er ikke påvist. Eliminasjon: Omtrent halvparten av den absorberte dosen utskilles i urin innen 24 timer, og 85 % av en intravenøs dose gjenfinnes i urinen etter 28 dager. Gjennomsnittlig renal clearance er 105 ml/min, og gjennomsnittlig total clearance er 122 ml/min, differansen gjenspeiler trolig clearance som avhenger av adsorpsjon til ben. Renal clearance er ikke konsentrasjonsavhengig, og det er et lineært forhold mellom renal clearance og kreatininclearance. 6

7 Uabsorbert risedronatnatium elimineres uforandret i fæces. Etter oral administrering viser konsentrasjonstidsprofilen tre eliminasjonsfaser med en terminal halveringstid på 480 timer. Spesielle populasjoner: Eldre: ingen dosejustering er nødvendig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksikologiske studier hos rotter og hunder ble det observert doseavhengige levertoksiske effekter av risedronatnatrium, primært som enzymstigninger med histologiske forandringer hos rotte. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Testikkeltoksisitet forekom hos rotte og hund ved eksponeringsnivåer som anses som høyere enn terapeutiske eksponeringsnivåer hos mennesker. Doserelatert forekomst av øvre luftveisirritasjon ble hyppig observert hos gnagere. Lignende effekter er observert med andre bisfosfonater. Effekter på de nedre luftveiene er observert ved langtidsstudier på gnagere selv om den kliniske betydningen av dette er uklar. I reproduksjonstoksikologiske studier med eksponeringer som var nær klinisk eksponering, ble det observert ossifikasjonsforandringer i sternum og/eller skallen hos foster fra behandlede rotter samt hypokalsemi og mortalitet hos drektige hunner som fikk føde. Det fantes ingen bevis på teratogenese ved 3,2 mg/kg/dag hos rotte og 10 mg/kg/dag hos kanin selv om data var bare tilgjengelig for et mindre antall kaniner. Maternell toksisitet forhindret studier av høyere doser. Genotoksisitetsstudier og karsinogenisitetsstudier viste ingen spesiell risiko hos mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon (Type A) Hydroksypropylcellulose Magnesiumstearat. Filmdrasjering: Hypromellose Hydroksypropylcellulose Makrogol (PEG 400) Titandioksid (E 171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Type emballasje: Blisterpakning av klar PVC/PE/PVDC aluminiumsfolie i en pappeske. Blisterpakning med 14 tabletter i en pappeske, tablettantall 14 (1 x 14) og 28 (2 x 14) 7

8 Prøvepakning 3 tabletter i en pappeske, tablettantall 3 (1 x 3). Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering, Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson s Quay Dublin 2 Irland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO