Hver filmdrasjert tablett inneholder 100 mg losartankalium og 12,5 mg hydroklortiazid.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Losatrix Comp 100 mg/12,5 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjert tablett inneholder 100 mg losartankalium og 12,5 mg hydroklortiazid. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjert tablett inneholder 296,8 mg laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Hvit, avlang filmdrasjert tablett. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner /hydroklortiazid er indisert for behandling av essensiell hypertensjon hos pasienter med blodtrykk som ikke er tilfredsstillende kontrollert på monoterapi med losartan eller hydroklortiazid. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Losatrix Comp kan administreres med andre antihypertensive legemidler. Losatrix Comp tabletter bør svelges med et glass vann. Losatrix Comp kan administreres med eller uten mat. Hypertensjon og hydroklortiazid er ikke beregnet til bruk som initialbehandling, men til pasienter med blodtrykk som ikke er tilfredsstillende kontrollert på monoterapi med losartan kalium eller hydroklortiazid. Dosetitrering med de enkelte komponentene (losartan og hydroklortiazid) anbefales. Når det er klinisk riktig kan man vurdere direkte overgang fra monoterapi til den faste kombinasjon hos pasienter med blodtrykk som ikke er tilfredsstillende kontrollert. Den vanlige vedlikeholdsdosen med Losatrix Comp er en tablett Losatrix Comp 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/hct 12,5 mg) én gang daglig. For pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende respons med Losatrix Comp 50 mg/12,5 mg, kan dosen økes til en tablett Losatrix Comp 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/hct 25 mg) én gang daglig. Maksimal dose er en tablett Losatrix Comp 100 mg /25 mg én gang daglig. Vanligvis er antihypertensiv effekt oppnådd innen tre til fire uker etter oppstart av behandlingen. Losatrix Comp 100/12,5 (losartan 100 mg/hct 12,5 mg) er tilgjengelig for de pasienter som er titrerte til 100 mg Losatrix Comp og som har behov for ytterligere blodtrykkskontroll.

2 Ikke alle nevnte doseringer er mulige med dette legemidlet. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hemodialysepasienter Ingen dosejustering ved oppstart er nødvendig hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance ml/min). og hydroklortiazid tabletter anbefales ikke til pasienter i dialyse. /HCT tabletter må ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance < 30 ml/ min) (se pkt. 4.3). Bruk hos pasienter med intravaskulær volumdeplesjon: Volum- og/eller natriumdeplesjon bør korrigeres før administrasjon av /HCT tabletter. Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon /HCT er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Bruk hos eldre Dosejustering er vanligvis ikke nødvendig hos eldre. Pediatrisk populasjon: Det er ingen erfaring vedrørende behandling av barn og unge (< 18 år). /hydroklortiazid bør derfor ikke administreres til barn og unge. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor losartan, sulfonamidderivater (som hydroklortiazid) eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet i pkt. 6 Behandlingsresistent hypokalemi eller hyperkalsemi Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Kolestase og galleobstruksjoner Refraktær hyponatremi Symptomatisk hyperurikemi/gikt Andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt 4.4 og 4.6) Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatinin clearance < 30 ml/min) Anuri 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Angioødem Pasienter med angioødem i anamnesen (hevelse av ansiktet, leppene, halsen, og/eller tungen) bør overvåkes nøye (se pkt. 4.8). Hypotensjon og Intravaskulær volumdeplesjon Symptomatisk hypotensjon kan forekomme hos pasienter som er volum- og/eller natriumdepleterte som følge av kraftig diuretikabehandling, saltrestriktiv diett, diaré eller oppkast, særlig etter første dose. Slike tilstander bør korrigeres før administrasjon av Losatrix Comp tabletter (se pkt. 4.2 og 4.3). Elektrolyttforstyrrelser Elektrolyttforstyrrelser er vanlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, med eller uten diabetes, og bør behandles. Plasmakonsentrasjonen av kalium og kreatinin clearanceverdier bør monitoreres nøye, særlig hos pasienter med hjertesvikt og kreatinin clearance mellom ml/min. Bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd og salterstatninger som inneholder kalium sammen med losartan/hydroklortiazid anbefales ikke (se pkt. 4.5).

3 Nedsatt leverfunksjon Basert på farmakokinetiske data som viser signifikant økte plasmakonsentrasjoner av losartan hos pasienter med cirrhose, bør Losatrix Comp brukes med forsiktighet hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon i anamnesen. Det foreligger ingen terapeutisk erfaring med losartan hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Losatrix Comp er derfor kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Det er rapportert endringer i nyrefunksjon, inkludert nyresvikt (særlig hos pasienter hvor nyrefunksjonen er avhengig av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, slik som pasienter med alvorlig hjertesvikt eller preeksisterende nyresvikt) som en konsekvens av hemming av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet er det også rapportert økning i blod urea og serum kreatinin hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en solitær nyre. Disse endringene i nyrefunksjon kan være reversible ved avslutning av behandlingen. må brukes med forsiktighet hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller arteriestenose i en solitær nyre. Nyretransplantasjon Det er ingen erfaring hos pasienter med nylig nyretransplantasjon Primær hyperaldosteronisme Pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensive legemidler som virker ved å hemme renin-angiotensinsystemet. Bruk av Losatrix Comp tabletter anbefales derfor ikke. Koronar hjertesykdom og cerebrovaskulær lidelse Som med ethvert antihypertensivt legemiddel kan et for kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom resultere i myokardinfarkt eller slag. Hjertesvikt Hos pasienter med hjertesvikt, med eller uten nedsatt nyrefunksjon, er det på samme måte som for andre legemidler som virker på renin-angiotensinsystemet en risiko for alvorlig arteriell hypotensjon og (ofte akutt) nyresvikt. Aorta og mitralklaffstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati Som for andre vasodilatorer må det utvises spesiell forsiktighet hos pasienter som lider av aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Etniske forskjeller På samme måte som observert for angiotensin converting enzyme hemmere, er losartan og de andre angiotensin antagonistene tilsynelatende mindre effektiv til å senke blodtrykket hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte. Årsaken til dette er muligens på grunn av en høyere prevalens av tilstander med lave reninverdier i den svarte, hypertensive populasjonen. Graviditet Behandling med angiotensin-ii-reseptorantagonister bør ikke igangsettes ved graviditet. Med mindre vedvarende behandling med angiotenisin-ii-reseptorantagonist anses nødvendig, bør pasienter som planlegger å bli gravide bytte til alternativ antihypertensiv behandling som har en etablert sikkerhetsprofil for bruk ved graviditet. Når graviditet er diagnostisert, bør behandlingen med angiotensin-ii-reseptorantagonister stoppes umiddelbart, og alternativ behandling startes, dersom det er hensiktsmessig (se pkt. 4.3 og 4.6). Hydroklortiazid

4 Hypotensjon og væske- og elektrolyttforstyrrelser Som ved all antihypertensiv behandling kan symptomatisk hypotensjon forekomme hos noen pasienter. Pasienter bør observeres for kliniske tegn på væske- eller elektrolyttforstyrrelser, for eksempel volumdeplesjon, hyponatremi, hypokloremisk alkalose, hypomagnesemi eller hypokalemi som kan forekomme under tilstøtende diaré eller oppkast. Periodiske bestemmelser av serum elektrolytter bør utføres med passende intervaller hos slike pasienter. Svak hyponatremi kan forekomme hos ødematøse pasienter i varmt vær. Metabolske og endokrine effekter Tiazidbehandling kan svekke glukosetoleransen. Det kan bli nødvendig å justere dosen med antidiabetiske legemidler, inkludert insulin (se pkt 4.5). Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling. Tiazider kan redusere utskillelse av kalsium i urinen og kan gi intermitterende og svakt forhøyede nivåer av serum kalsium. Uttalt hyperkalsemi kan være tegn på skjult hyperparathyroidisme. Tiazider må seponeres før det utføres tester på paratyroidfunksjonen. Økte nivåer av kolesterol og triglyserider kan være assosiert med behandling med tiaziddiuretika. Behandling med tiazider kan fremskynde hyperurikemi eller gikt hos enkelte pasienter. Fordi losartan reduserer urinsyre, kan losartan i kombinasjon med hydroklortiazid svekke diuretikaindusert hyperurikemi. Nedsatt leverfunksjon Tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom da det kan forårsake intrahepatisk kolestase, og da mindre endringer av væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Losatrix Comp er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2) Annet Hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter som får tiazider, med eller uten tidligere allergi eller bronkial astma. Forverring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus (SLE) har blitt rapportert ved bruk at tiaziddiuretika. Hjelpestoffer Losatrix Comp inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktose intoleranse, Lapp laktase mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet (se pkt. 6.1). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det har vært rapportert at rifampicin og flukonazol reduserer nivåene av aktiv metabolitt. Kliniske konsekvenser av disse interaksjonene er ikke evaluert. Som for andre legemidler som blokkerer angiotensin II eller dets effekter, kan samtidig bruk av kaliumsparende diuretika (for eksempel spironolakton, triamteren, amilorid), kaliumtilskudd eller salterstatninger som inneholder kalium, medføre stigning i serumkalium. Samtidig medisinering anbefales ikke Som for andre legemidler som påvirker utskillelse av natrium, kan utskillelsen av litium reduseres. Serumnivåer av litium bør overvåkes nøye dersom litiumsalter skal gis samtidig med angiotensin II reseptor antagonister. Når angiotensin II-antagonister gis samtidig med NSAID (f. eks. selektive COX-2 hemmere, acetylsalisylsyre i

5 anti-inflammatoriske doser) og ikke-selektive NSAID, kan dette medføre svekkelse av den antihypertensive effekten. Samtidig bruk av angiotensin II-antagonister eller diuretika og NSAID kan føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjon. Dette inkluderer mulighet for akutt nyresvikt, og en økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med eksisterende dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør gis med varsomhet, spesielt til eldre. Pasientene bør hydreres tilstrekkelig og man må overveie monitorering av nyrefunksjon etter oppstart av samtidig behandling, og regelmessig deretter. Hos noen pasienter med nedsatt nyrefunksjon som behandles med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, inkludert selektive COX-2 hemmere, kan samtidig administrering av angiotensin II reseptor antagonister resultere i en ytterligere forverring av nyrefunksjonen. Disse effektene er vanligvis reversible. Andre substanser som induserer hypotensjon, som trisykliske antidepressiva, antipsykotiske legemidler, baklofen, amifostin: samtidig bruk av disse legemidler som senker blodtrykket, enten som hovedeffekt eller bieffekt, kan øke risikoen for hypotensjon. Hydroklortiazid Når de gis samtidig kan følgende legemidler interagere med tiaziddiuretika: Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva Potensering av ortostatisk hypotensjon kan forekomme. Antidiabetika (orale preparater og insulin) Behandling med et tiazid kan påvirke glukosetoleransen. Dosejustering av den antidiabetiske behandlingen kan være nødvendig. Metformin bør brukes med forsiktighet på grunn av risiko for laktisk acidose indusert av mulig funksjonell nyresvikt assosiert med hydroklortiazid. Andre antihypertensive legemidler Additiv effekt. Kolestyramin og kolestipolresiner Absorpsjon av hydroklortiazid nedsettes i nærvær av anionbytterresiner. Enkeltdoser av enten kolestyramin eller kolestipolresiner binder hydroklortiazid og reduserer absorpsjon fra gastrointestinalkanalen med opp til henholdsvis 85 og 43 prosent. Kortikosteroider, ACTH Intensivert elektrolyttdeplesjon, særlig hypokalemi Pressoraminer (f. eks adrenalin) Muligens nedsatt effekt av pressoraminer, men ikke nok til å utelukke anvendelse. Ikke-depolariserende skjelettmuskelrelaksantia (f.eks. tubokurarin) Mulig økt respons på muskelrelaksantia. Litium Diuretika reduserer renal clearance av litium og medfører høy risiko for litium toksisitet. Samtidig bruk anbefales ikke. Legemidler brukt til å behandle urinsyregikt (f.eks. probenecid, sulfinpyrazol, allopurinol) Dosejustering av urikosuriske legemidler kan være nødvendig da hydroklortiazid kan øke urinsyrenivået i serum. Økt dosering av probenecid eller sulfinpyrazol kan bli nødvendig. Samtidig administrasjon av tiazider kan øke

6 forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner overfor allopurinol. Antikolinerge legemidler (for eksempel atropin, biperiden) Økt biotilgjengelighet av tiaziddiuretika ved å redusere gastrointestinal motilitet og gastrisk tømmingshastighet. Cytotoksiske legemidler (for eksempel cyklofosfamid, metotrexat) Tiazider kan redusere renal utskillelse av cytotoksiske legemidler og potensere deres myelosuppressive effekter. Salisylater Ved store doser med salisylater kan hydroklortiazid øke den toksiske effekten av salisylater på sentralnervesystemet. Metyldopa Det har vært enkelte rapporter om forekomst av hemolytisk anemi ved samtidig bruk av hydroklortiazid og metyldopa. Ciclosporin Samtidig behandling med ciklosporin kan øke risikoen for hyperurikemi og komplikasjoner av urinsyregikt-type. Digitalisglykosider Tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan gi digitalisinduserte hjertearytmier. Legemidler som påvirkes av serumkaliumforstyrrelser Periodisk monitorering av serumkalium og EKG anbefales når /hydroklortiazid gis sammen med midler som påvirkes av serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalisglykosider, antiarrytmika) og følgende torsades de pointes (ventrikulær takykardi)-induserende legemidler (som inkluderer visse antiarrytmika). Hypokalemi er en predisponerende faktor for torsades de pointes (ventrikulær takykardi): Klasse Ia-antiarrytmika (f.eks. kinidin, hydrokinidin, disopyramid) Klasse III-antiarrytmika (f. eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) Visse antipsykotika (f. eks tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). Andre legemidler (f.eks. bepridil, cisapris, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin IV). Kalsiumsalter Tiaziddiuretika kan øke serum kalsium på grunn av nedsatt utskillelse. Dersom kalsium tilskudd må forskrives bør serum kalsium overvåkes og doseringen av kalsium justeres tilsvarende. Interaksjoner med laboratorietester Tiazider kan interferere med tester for parathyroid funksjon, på grunn av effekter på kalsiummetabolismen (se pkt. 4.4). Karbamazepin Risiko for symptomatisk hyponatremi. Klinisk og biologisk monitorering er nødvendig. Jodholdige kontrastmidler Ved diuretikaindusert dehydrering er det en risiko for akutt nyresvikt, spesielt med høye doser av et jodholdig produkt. Pasienter må rehydreres før administrasjon. Amfotericin B (parenteral) kortikosteroider ACTH, stimulerende laksativa eller glycyrrhizin (finnes i lakris).

7 Hydroklortiazid kan intensivere elektrolyttforstyrrelser, særlig hypokalemi. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRAs) Bruk av angiotensin II-reseptorantagonister er ikke anbefalt i svangerskapets første trimester (se pkt. 4.4). Bruk av angiotensin II-reseptorantagonister er kontraindisert i svangerskapetsandre og tredje trimester(se pkt. 4.3 og 4.4). Epidemiologiske bevis vedrørende risiko for teratogen effekt etter eksponering for ACE-hemmere i løpet av første trimester av svangerskapet er ikke konklusive, men en liten risikoøkning kan ikke utelukkes. Det finnes ikke kontrollerte epidemiologiske data vedrørende risikoen med angiotensin II-reseptorantagonister, men det kan likevel være en tilsvarende risiko for denne legemiddelklassen. Med mindre fortsatt behandling med angiotensin II-reseptorantagonist anses nødvendig, bør pasienter som planlegger å bli gravide flyttes over på alternativ antihypertensiv behandling som har en etablert sikkerhetsprofil for bruk ved graviditet. Når graviditet er diagnostisert, bør behandlingen med angiotensin II-reseptorantagonister stoppes umiddelbart, og alternativ behandling startes, dersom det er hensiktsmessig. Eksponering for behandling med angiotensin II-reseptorantagonister i løpet av andre og tredje trimester er kjent for å indusere human føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramniose, forsinket ossifikasjon av kraniet) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon, hyperkalemi) (se pkt. 5.3). Ultralydundersøkelse av nyrefunksjon og kranium er anbefalt ved eksponering overfor angiotensin IIreseptorantagonister fra andre trimester av svangerskapet. Spedbarn med mødre som har tatt angiotensin II-reseptorantagonister bør observeres nøye for hypotensjon (se pkt. 4.3 og 4.4). Hydroklortiazid Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, især gjelder dette i løpet av svangerskapets første trimester. Dyrestudier er mangelfulle. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på farmakologiske virkningsmekanismer av hydroklortiazid kan bruk i løpet av andre og tredje trimester redusere placental perfusjon og forårsake føtale og neonatale påvirkninger som gulsott, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni. Hydroklortiazid skal ikke brukes mot svangerskapsødemer, hypertensjon under svangerskapet eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon i placenta uten en gunstig effekt på sykdomsforløpet. Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, bortsett fra i sjeldne tilfeller hvor det ikke foreligger andre behandlingsalternativer. Amming Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRAs) Ettersom ingen informasjon er tilgjengelig vedrørende bruk av losartan/hydroklortiazid ved amming er losartan/hydrklortiazid ikke anbefalt, og alternativ behandling med bedre etablert sikkerhetsprofil er å foretrekke, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte.

8 Hydroklortiazid Hydroklortiazid utskilles i små mengder med morsmelk. Tiazider i høye doser som forårsaker intens diurese, kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av losartan/hydroklortiazid under amming anbefales ikke. Dersom losartan/hydroklortiazid brukes under amming, bør dosene være så små som mulig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjennomført noen studier vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved bilkjøring eller bruk av maskiner må man imidlertid ta i betraktning at svimmelhet eller søvnighet noen ganger kan forekomme ved antihypertensiv behandling, spesielt ved oppstart av behandlingen eller ved doseøkning. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene under er klassifisert i henhold til organklassesystem og frekvens etter følgende konvensjon: Svært vanlige: 1/10 Vanlige: 1/100 til <1/10 1/1000 til <1/100 Sjeldne: 1/ til <1/1000 Svært sjeldne: <1/ Ikke kjent: (kan ikke anslås utifra tilgjenglige data) I kliniske studier med losartankalium og hydroklortiazid ble det ikke sett noen bivirkninger som var særegne for denne kombinasjonen. Bivirkningene var begrenset til de som tidligere har blitt observert for losartankalium og/ eller hydroklortiazid. I kontrollerte kliniske studier for essensiell hypertensjon var svimmelhet den eneste bivirkningen som ble rapportert som substansrelatert og som forekom med en incidens større enn placebo hos 1% av pasientene behandlet med losartan og hydroklortiazid. Utover disse effektene er ytterligere bivirkninger rapportert etter markedsføring av preparatet: Sykdommer i lever og galleveier: Sjeldne: hepatitt Undersøkelser: Sjeldne: hyperkalemi, stigning i ALAT Ytterligere bivirkninger som er sett med et av de individuelle komponentene og som kan være potensielle bivirkninger med losartankalium/hydroklortiazid er følgende: Sykdommer i blod og lymfatiske organer Anemi, Henoch-Schönlein purpura, ekkymose, hemolyse. Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Anafylaktiske reaksjoner, angioødem, urtikaria. Stoffskifte -og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi, urinsyregikt

9 Psykiatriske lidelser Vanlige: Insomnia Angst, angstlidelse, panikklidelse, forvirring, depresjon, unormale drømmer, søvnforstyrrelser, somnolens, hukommelsestap. Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine, svimmelhet Nervøsitet, parestesier, perifer nevropati, tremor, migrene, synkope. Øyesykdommer Tåkesyn, brennende/ stikkende følelse i øyet, konjunktivitt, nedsatt synsskarphet. Sykdommer i øre og labyrint: Vertigo, tinnitus Hjertesykdommer: Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, sternalgi, angina pectoris, AV blokk grad 2., cerebrovaskulære hendelser, hjerteinfarkt, palpitasjoner, arytmier (atrieflimmer, sinusbradykardi, takykardi, ventrikulær takykardi, ventrikkelflimmer) Karsykdommer Vaskulitt Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: Hoste, øvre luftveisinfeksjoner, tett nese, sinusitt, sinusforstyrrelser Ubehag i svelget, faryngitt, laryngitt, dyspné, bronkitt, epistaksis, rhinitt, tette luftveier. Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Magesmerter, kvalme, diaré, dyspepsi. Forstoppelse, tannsmerter, munntørrhet, flatulens, gastritt, oppkast. Sykdommer i lever og galleveier: Ikke kjent: Abnorme leverfunksjonsverdier Hud- og underhudssykdommer Alopesi, dermatitt, tørr hud, erytem, rødme, fotosensitivitet, pruritus, utslett, urticaria, svetting Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: Ikke kjent: Muskelkramper, ryggsmerter, bensmerter, myalgi Armsmerter, hovne ledd, knesmerter, muskel-/ skjelettsmerter, skuldersmerter, stivhet, artralgi, artritt, coxalgia, fibromyalgi, muskelsvakhet Rabdomyolyse Sykdommer i nyre og urinveier Nokturi, hyppig vannlating, urinveisinfeksjon Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Nedsatt libido, impotens Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Vanlige: Asteni, tretthet, brystsmerter

10 Ansiktsødem, feber Undersøkelser Vanlige: Svært sjelden: Hyperkalemi, svakt nedsatt hematokritt og hemoglobin Svakt økning av urea og serumkreatinin Økning av leverenzymer og bilirubin. Hydroklortiazid Sykdommer i blod og lymfatiske organer Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopeni. Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Anafylaktisk reaksjon. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi Psykiatriske lidelser Insomnia Nevrologiske sykdommer Vanlige: Kefalgi Øyesykdommer Karsykdommer Forbigående tåkesyn, xantopsi Nekrotiserende angitt (vaskulitt, kutan vaskulitt) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Respirasjonsproblemer inklusive pneumonitt og lungeødemer. Gastrointestinale sykdommer Sialadenitt, spasmer, irritert mage, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse. Sykdommer i lever og galleveier: Ikterus (intrahepatisk kolestase), pankreatitt Hud- og underhudssykdommer Fotosensitivitet, urtikaria, toksisk epidermal nekrolyse Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Muskelkramper Sykdommer i nyre og urinveier Glykosuri, interstitiell nefritt, renal dysfunksjon, nyresvikt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

11 Feber, svimmelhet 4.9 Overdosering Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig vedrørende behandling av overdosering med Losatrix Comp. Behandling er symptomatisk og støttende. Behandling med Losatrix Comp bør avsluttes og pasienten overvåkes nøye. Foreslåtte tiltak inkluderer fremkalling av brekninger, dersom inntaket er nylig, og korreksjon av dehydrering, elektrolyttubalanse, hepatisk koma og hypotensjon etter vanlig prosedyre. Begrensede data er tilgjengelig for overdose hos mennesker. Det mest sannsynlige utslag av overdosering vil være hypotensjon og takykardi; bradykardi kan forekomme fra parasympatisk (vagal) stimulering. Dersom symptomatisk hypotensjon skulle forekomme, bør støttende behandling institueres. Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes med hemodialyse. Hydroklortiazid De vanligste tegn og symptomer som er sett, er de som skyldes elektrolyttmangel (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som et resultat av uttalt diurese. Dersom digitalis også er gitt, kan hypokalemi fremkalle hjertearytmier. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse er ikke kjent. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister og diuretika, ATC-kode C09DA01 - hydroklortiazid Komponentene i Losatrix Comp har vist å ha additiv effekt på reduksjon av blodtrykket og reduserer blodtrykket i en større grad enn hver av komponentene alene. Denne effekten antas å være et resultat av komplementære virkninger av begge stoffene. Videre som et resultat av dets diuretiske effekt øker hydroklortiazid plasmareninaktiviteten, øker aldosteronsekresjonen, reduserer serumkalium og øker nivåene av angiotensin II. Administrasjon av losartan blokkerer alle de fysiologisk relevante virkningene av angiotensin II, og kan via hemming av aldosteron tendere til å redusere det kaliumtapet som er forbundet med diuretika. har vist å ha en mild og forbigående urikosurisk effekt. Hydroklortiazid har vist å forårsake en moderat økning av urinsyre; kombinasjonen av losartan og hydroklortiazid virker å svekke den diuretikainduserte hyperurikemien. Den antihypertensive effekten av Losatrix Comp opprettholdes i en 24-timers periode. I kliniske studier med en varighet på minst ett år ble den antihypertensive effekten bibeholdt ved kontinuerlig behandling. På tross av den signifikante reduksjonen i blodtrykk hadde administrasjon av Losatrix Comp ingen klinisk signifikant effekt på hjertefrekvensen. I kliniske studier etter 12 ukers behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg ble det sittende diastoliske blodtrykket redusert med gjennomsnittlig opp til 13,2 mm Hg. Losatrix Comp er effektiv til å redusere blodtrykket hos menn og kvinner, svarte og ikke-svarte, og hos yngre (< 65 år) og eldre (> 65 år) pasienter og er effektiv ved alle grader av hypertensjon. er en syntetisk produsert oral angiotensin II-reseptor (type AT 1 )-antagonist. Angiotensin II,en potent vasokonstriktor, er det primære aktive hormonet i renin-angiotensinsystemet og en viktig determinant for

12 patofysiologien ved hypertensjon. Angiotensin II binder seg til AT 1 -reseptorer, som finnes i mange vev (f.eks. vaskulær glatt muskulatur, binyrene, nyrene og hjertet) og utløser mange viktige biologiske virkninger, inkludert vasokonstriksjon og frigjøringen av aldosteron. Angiotensin II stimulerer også proliferasjon av glatt muskulatur. blokkerer selektivt AT 1 reseptoren. In-vitro og in-vivo blokkerer både losartan og dens farmakologisk aktive karboksylsyremetabolitt E-3174 alle fysiologisk relevante virkninger av angiotensin II, uavhengig av kilde eller syntesevei. har ikke agonist effekt og den blokkerer heller ikke andre hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige for kardiovaskulær regulering. Videre hemmer losartan ikke ACE (kiniase II), enzymet som nedbryter bradykinin. Det er derfor ingen økning i bradykininmedierte bivirkninger. Ved administrasjon av losartan medfører fjerning av angiotensin II s negative feedback på reninsekresjonen til økt plasmarenin aktivitet (PRA). Økninger i PRA fører til økt angiotensin II i plasma. Selv med disse økningene opprettholdes antihypertensiv aktivitet og suppresjon av aldosteronkonsentrasjonen i plasma, noe som indikerer effektiv angiotensin II-reseptorblokade. Etter seponering av losartan falt PRA og angiotensin II nivåer til baseline verdier i løpet av 3 dager. Både losartan og dens primære aktive metabolitt utviser en mye større affinitet overfor AT 1 reseptoren enn overfor AT 2 reseptoren. Den aktive metabolitten er 10 til 40 ganger mer aktiv enn losartan på en vekt til vekt basis. En studie er utført spesielt designet for å vurdere forekomsten av hoste hos pasienter behandlet med losartan sammenlignet med pasienter behandlet med ACE-hemmere. I denne studien var insidens av hoste hos pasienter behandlet med losartan eller hydroklortiazid lik og den var signifikant lavere enn for pasienter behandlet med en ACE-hemmer. Endvidere, en metaanalyse av 16 dobbeltblinde kliniske studier med 4,131 pasienter var insidens av spontant rapportert hoste hos pasienter behandlet med losartan lik (3,1 %) den for pasienter behandlet med placebo (2,6 %) eller hydroklortiazid (4,1 %), mens insidens med ACE-hemmere var 8,8 %. Hos ikke-diabetiske, hypertensive pasienter med proteinuri medførte administrasjon av losartankalium signifikant reduksjon i proteinuri, fraksjonell utskillelse av albumin og IgG. opprettholder glomerulær filtrasjonsrate og reduserer filtrasjonsfraksjonen. Generelt forårsaker losartan en reduksjon i serumurinsyre (vanligvis <0,4 mg/dl), som vedvarte i kronisk behandling. har ingen effekt på autonome reflekser og ingen langvarig effekt på plasmanoradrenalin. Hos pasienter med venstre ventrikkelsvikt, ga doser med 25 mg og 50 mg losartan positive hemodynamiske og nevrohormonale effekter karakterisert ved en økning i kardial indeks og reduksjon i pulmonalt kapillærtrykk, systemisk karmotstand, gjennomsnittlig arterielt trykk og hjertefrekvens samt en reduksjon i sirkulerende nivåer av henholdsvis aldosteron og noradrenalin. Forekomst av hypotensjon var doserelatert hos disse hjertesviktpasientene. Hypertensjonsstudier I kontrollerte kliniske studier ga administrasjon av én gang daglig til pasienter med mild til moderat essensiell hypertensjon statistisk signifikant reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk. Måling av blodtrykket 24 timer etter dosering i forhold til 5-6 timer etter dosering viste en reduksjon av blodtrykket over 24 timer. Den naturlige døgnvariasjonen var opprettholdt.blodtrykksreduksjonen på slutten av doseringsintervallet var ca % av effekten sett 5-6 timer etter dosering. Seponering av losartan hos hypertensjonpasienter førte ikke til plutselig stigning i blodtrykket (rebound). På tross av det markante blodtrykksfallet, hadde administrasjon av losartan ingen klinisk signifikant effekt på hjertefrekvensen.

13 er like effektivt hos menn og kvinner og hos yngre (under 65 år) og eldre hypertensive pasienter. LIFE studien The Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) studien var en randomisert, trippelblind, aktivt kontrollert studie med 9193 hypertensive pasienter i alderen 55 til 80 år, med EKGdokumentert venstre ventrikkel hypertrofi. Pasientene ble randomiserte til å få losartan 50 mg eller atenolol 50 mg en gang daglig. Dersom blodtrykksmålet (<140/90 mmhg) ikke ble nådd, ble først hydroklortiazid (12,5 mg) lagt til og, om nødvendig, ble så dosene av losartan eller atenolol økt til 100 mg en gang daglig. Andre antihypertensiva, med unntak av ACE-hemmere, angiotensin II-antagonister eller betablokkere ble lagt til om nødvendig for å nå blodtrykksmålet. Gjennomsnittlig oppfølgningstid var 4,8 år. Det primære endepunktet var sammensatt av kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, målt som en reduksjon i den kombinerte insidens av kardiovaskulær død, slag og hjerteinfarkt. Blodtrykk ble signifikant senket til like nivåer i de to gruppene. Behandling med losartan resulterte i en risikoreduksjon på 13,0 % (p=0,021, 95% konfidensintervall 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol for pasienter som nådde det primære sammensatte endepunktet. Dette skyldes i hovedsak en reduksjon i forekomsten av slag. Behandling med losartan reduserte risikoen for slag med 25 % i forhold til atenolol (p=0,001 95% konfidensintervall 0,63-0,89). Hyppigheten av kardiovaskulær død og hjerteinfarkt var ikke signifikant forskjellig mellom behandlingsgruppene. Hydroklortiazid Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Mekanismen for den antihypertensive effekten av tiaziddiuretika er ikke fullstendig kjent. Tiazider påvirker mekanismen for reabsorpsjonen av elektrolytter i renale tubuli, og øker direkte utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like mengder. Den diuretiske virkningen av hydroklortiazid reduserer plasmavolumet, øker plasmarenin aktivitet og øker aldosteronsekresjonen, med etterfølgende økning i urinkalium og tap av bikarbonat, og reduksjon i serum kalium. Renin-aldosteronforbindelsen medieres av angiotensin II og derfor har samtidig administrasjon med en angiotensin II-reseptorantagonist tendens til å reversere kaliumtapet forbundet med tiaziddiuretika Etter oral bruk begynner diuresen innen 2 timer, maksimerer etter ca 4 timer og varer ca 6-12 timer. Den antihypertensive effekten varer i inntil 24 timer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon absorberes godt etter oral administrasjon og gjennomgår førstepassasjemetabolisme, hvorved det dannes en aktiv karboksylsyremetabolitt og andre inaktive metabolitter. Den systemiske biotilgjengeligheten av losartantabletter er ca. 33 %. Den gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjon av losartan og dens aktive metabolitt nås i løpet av henholdsvis 1 time og 3-4 timer. Det var ingen klinisk signifikant effekt på plasmakonsentrasjonsprofilen til losartan når stoffet ble gitt med et vanlig måltid. Distribusjon Både losartan og dens aktive metabolitt er 99 % bundet til plasmaproteiner, primært til albumin. Distribusjonsvolumet til losartan er 34 liter. Studier på rotter tyder på at losartan passerer blod-hjernebarrieren i liten grad, hvis i det hele tatt. Hydroklortiazid

14 Hydroklortiazid passerer placenta, men ikke blod-hjernebarrieren og utskilles i morsmelk. Biotransformasjon Ca. 14 % av en intravenøs eller oralt administrert dose av losartan omdannes til dens aktive metabolitt. Etter oral og intravenøs administrasjon av 14 C-merket losartankalium kan sirkulerende plasmaradioaktivitet primært tilskrives losartan og dens aktive metabolitt. Hos ca 1 % av individene som ble studert så man en minimal omdannelse av losartan til dens aktive metabolitt. I tillegg til den aktive metabolitten dannes det inaktive metabolitter, inkludert to primære metabolitter dannet ved hydroksylering av butylsidekjeden og en mindre metabolitt, et N-2 tetrazolglukuronid. Eliminasjon Plasmaclearance av losartan og dens aktive metabolitt er henholdsvis ca 600 ml/min og 50 ml/min. Renal clearance av losartan og dens aktive metabolitt er henholdsvis 74 ml/min og 26 ml/min. Når losartan administreres oralt, utskilles ca. 4 % av dosen uforandret i urin og ca. 6 % av dosen utskilles i urinen som aktiv metabolitt. Farmakokinetikken til losartan og dens aktive metabolitt er lineær ved orale doser losartankalium opp til 200 mg. Etter oral administrasjon avtar plasmakonsentrasjonen av losartan og dens aktive metabolitt polyeksponensielt med en terminal halveringstid på henholdsvis ca 2 timer og 6-9 timer. Ved dosering på 100 mg én gang daglig akkumuleres verken losartan eller den aktive metabolitten signifikant i plasma. Både utskillelse i urin og galle bidrar til eliminasjon av losartan og dens metabolitter. Etter en oral dose med 14 C- merket losartan hos menneske gjenfinnes ca. 35 % av radioaktiviteten i urin og 58 % i fæces. Hydroklortiazid Hydroklortiazid metaboliseres ikke, men elimineres hurtig via nyrene. Når plasmanivåene er fulgt i minst 24 timer har plasmahalveringstiden variert mellom 5,6 og 14,8 timer. Minst 61 % av den orale dosen elimineres uforandret innen 24 timer. Pasientkarakteristika hydroklortiazid Plasmakonsentrasjonen til losartan og dens aktive metabolitt og absorpsjonen av hydroklortiazid hos eldre hypertensive er ikke signifikant forskjellig fra den hos yngre hypertensive pasienter. : Etter oral administrasjon hos pasienter med mild til moderat alkoholindusert cirrhose i leveren var plasmakonsentrasjonene av losartan and dens aktive metabolitt henholdsvis 5 ganger og 1,7 ganger høyere enn den sett hos friske, frivilllige menn. Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes med hemodialyse. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av generell farmakologi, gentoksisitet og karsinogent potensiale Toksisk potensiale av kombinasjonen

15 losartan/hydroklortiazid ble evaluert i kroniske toksisitetsstudier av inntil 6 måneders varighet hos rotter og hunder etter oral administrasjon, og de forandringer som ble observert i disse studiene med kombinasjonen, skyldtes hovedsakelig losartankomponenten. Administrasjon av losartan/hydroklortiazidkombinasjonen induserte en reduksjon av røde blodcelleparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokritt), en økning i urea-n i serum, en reduksjon i hjertets vekt (uten histologisk korrelat) og gastrointestinale endringer (lesjoner i mukøse membraner, sår, erosjoner, blødninger). Det var ingen tegn på teratogenitet hos rotte eller kanin behandlet med losartan/hydroklortiazidkombinasjonen. Føtal toksisitet hos rotte, som dokumentert ved en svak økning i overtallige ribben i F 1 generasjonen, ble observert når hunnene ble behandlet før og under svangerskapet. Som observert i studier med losartan alene, forekom bivirkninger hos foster og den nyfødte, inkludert nyretoksisitet og fosterdød, når drektige rotter ble behandlet med kombinasjonen losartan/hydroklortiazid sent i svangerskapet og/eller under amming. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Laktosemonohydrat Pregelatinisert maisstivelse Magnesiumstearat Hydroksypropylcellulose Filmdrasjering: Hypromellose Makrogol Titandioksid (E 171) (OPADRY Y Hvit) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Losatrix Comp 100mg/12,5 mg tabletter, filmdrasjerte- PVC blisterpakninger med aluminiumfolie i pakninger på 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 eller 500 tabletter. Plastboks (HDPE) Pakningsstørrelser: 100 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

16 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D Ulm, Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO