Sandostatin injeksjonsvæske, oppløsning. Preparatomtale

Transkript

1 Novartis Norge AS N-0510 Oslo Godkjent (BPI amendment , released )

2 2 1. LEGEMIDLETS NAVN Sandostatin 50 mikrog/ml injeksjonsvæske, oppløsning. Sandostatin 100 mikrog/ml injeksjonsvæske, oppløsning. Sandostatin 200 mikrog/ml injeksjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Virkestoff er oktreotidacetat. 1 ml inneholder: Oktreotid 50 mikrog, resp. 100 mikrog og 200 mikrog. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lindring av symptomer ved tumorer i det gastroenteropankreatiske endokrine system. Reduksjon av pankreassekresjonen for å motvirke postoperative komplikasjoner etter pankreaskirurgi. Ved symptomatisk behandling og for å redusere plasmanivået av veksthormon og somatomedin-c hos pasienter med akromegali der kirurgisk behandling, stråling eller dopaminagonister ikke har gitt tilfredsstillende effekt eller er uegnet. I interimperioden inntil strålebehandling gir full effekt. I kombinasjon med annen spesifikk behandling (som f.eks. skleroterapi) for å stoppe blødning og forhindre tidlig reblødning i akuttbehandling av blødende øsofagusvaricer sekundært til cirrhose. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Tumorer i det gastroenteropankreatiske endokrine system: Initialt 50 µg 1-2 ganger daglig i subkutan injeksjon. Avhengig av den kliniske respons, tolerabilitet og effekt på hormonnivåer, kan dosen økes gradvis til µg 3 ganger daglig. I spesielle tilfeller kan høyere doser benyttes. Ved karsinoid syndrom reguleres dosen ut fra 5- hydroksyindolsyrenivåer. Dosering ved vedlikeholdsbehandling varierer. Ved karsinoider bør behandlingen avbrytes dersom pasienten ikke responderer med symptomlindring innen 1 uke ved den høyeste tolererte dosen.

3 3 Komplikasjoner etter pankreaskirurgi: 100 µg 3 ganger daglig som subkutan injeksjon i 7 påfølgende dager. Behandlingen igangsettes den dagen inngrepet skal foretas, minst 1 time før laparotomi. For å redusere frekvensen av gastrointestinale bivirkninger bør preparatet gis utenom måltid eller ved sengetid. Akromegali: Initialt gis µg som subkutan injeksjon hver 8. time. Dosejusteringer bør baseres på månedlige målinger av nivå av veksthormon (GH) og IGF-1 (mål: GH<2,5 ng/ml; IGF-1 innenfor normalområde), kliniske symptomer og på tolerabilitet. Optimal dose vil hos de fleste pasientene være µg/dag. Det forventes ikke ytterligere effekt ved doser over 600 µg daglig. En maksimumsdose på 1500 µg/dag bør ikke overskrides. Hos pasienter på stabil dose oktreotid bør GH vurderes hver 6. måned. Behandlingen bør avbrytes etter 3 måneder hvis veksthormonnivået ikke er redusert, og hvis ikke de kliniske symptomene er bedret. Blødende øsofagusvaricer: Pga. forlenget halveringstid av oktreotid hos pasienter med cirrhose, må dosen reduseres. 25 μg/time gis som kontinuerlig i.v. infusjon over 5 dager. Doser inntil 50 μg/time som kontinuerlig i.v. infusjon over 5 dager tolereres godt. Bruk hos eldre og barn: Det er ikke rapportert om redusert toleranse eller behov for endret dosering hos eldre pasienter. Det er begrenset erfaring med bruk av oktreotid hos barn. Bruk hos pasienter med svekket leverfunksjon: Halveringstiden av oktreotid kan være økt hos pasienter med levercirrhose. Det kan derfor være nødvendig med justering av vedlikeholdsdosen. Bruk hos pasienter med svekket nyrefunksjon: Svekket nyrefunksjon påvirket ikke den totale eksponeringen (AUC) av oktreotid etter en subkutan injeksjon. Dosejustering er derfor ikke nødvendig. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor oktreotid eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Kardiovaskulær relaterte hendelser Mindre vanlige tilfeller av bradykardi er rapportert. Dosejustering av legemidler som betablokkere, kalsiumkanalblokkere eller legemidler som kontrollerer væske- og elektrolyttbalansen kan være nødvendig. Gastroenteropankreatiske endokrine tumorer Under behandlingen av tumorer i det gastroenteropankreatiske endokrine system kan effekten i sjeldne tilfeller plutselig utebli og alvorlige symptomer raskt gjenoppstå. Påvirkning på glukosemetabolisme

4 4 Kan både forsterke og forlenge varigheten av hypoglykemi hos pasienter med insulinomer. Dette skyldes at oktreotid i sterkere grad hemmer utskillelsen av veksthormon og glukagon enn insulin og at virkningen på insulin opphører tidligere. Slike pasienter bør derfor observeres nøye ved behandlingsstart og ved hver doseendring. Markerte variasjoner i blodglukosekonsentrasjon kan muligens reduseres ved hyppigere dosering. Behov for insulin kan reduseres hos pasienter med type I diabetes mellitus. Hos ikke-diabetikere og hos type II-diabetikere med delvis intakte insulinreserver kan behandling med oktreotid føre til postprandiale økninger av blodsukkernivået. Det anbefales derfor å monitorere glukosekonsentrasjonen og når nødvendig gi antidiabetisk behandling. Diabetespasienter med øsofagusvaricer Blodsukkeret må følges nøye etter blødningsepisodene hos diabetespasienter med øsofagusvaricer, da det er en økt risiko for utvikling av insulinavhengig diabetes eller forandring av insulinbehovet. Forekomst av gallesten Dannelse av gallesten forekommer hos 15-30% av pasientene som behandles med oktreotid. Insidensen hos den generelle befolkningen er 5-20%. Det anbefales derfor ultralydundersøkelse av galleveier før behandling og ca. hver måned. Første kontroll bør foretas etter 3-6 måneder. Gallesten hos pasienter som behandles med oktreotid er vanligvis asymptomatiske. Symptomatisk gallesten behandles med gallesyrer eller kirurgi. Ernæring Oktreotid kan endre absorpsjonen av fett fra kostholdet hos enkelte pasienter. Reduserte vitamin B 12 -nivåer og unormale Schillings-tester er observert hos noen pasienter som har blitt behandlet med oktreotid. Det anbefales at vitamin B 12 -nivået monitoreres under behandlingen med Sandostatin hos pasienter som har hatt nedsatt B 12 -nivå. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Reduserer intestinal absorpsjon av ciklosporin. Forsinker absorpsjonen av cimetidin. Samtidig administrering av oktreotid og bromokriptin øker biotilgjengeligheten av bromokriptin. Et begrenset antall publiserte data indikerer at somatostatinanaloger kan redusere metabolsk clearance av forbindelser som metaboliseres av cytokrom P-450 enzymene. Denne effekten kan skyldes undertrykkelsen av veksthormon. Da det ikke kan utelukkes at oktreotid kan ha en slik effekt, bør forsiktighet utvises ved bruk av legemidler som hovedsakelig metaboliseres via CYP 3A4 og som har et smalt terapeutisk vindu. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Risiko ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Det er ikke påvist teratogen effekt i dyreforsøk, men det er sett redusert vekst hos avkommet i rotter. n oktreotid hemmer sekresjonen av veksthormon, kan risiko for fosterpåvirkning hos menneske ikke utelukkes. Under graviditet bør derfor Sandostatin bare gis på streng indikasjon i tilfeller der klinisk fordel oppveier risiko for fosteret.

5 5 Se også pkt Amming: Det er ukjent om oktreotid går over i morsmelk, men det er lite sannsynlig at intakt peptid absorberes fra barnets mage-tarm-kanal. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke kjent om Sandostatin påvirker evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene som forekommer ved administrasjon av Sandostatin er lokale reaksjoner på injeksjonsstedet og gastrointestinale reaksjoner. De vanligste bivirkningene rapportert i kliniske studier med Sandostatin var diaré, magesmerte, flatulens og lokal smerte eller irritasjon på injeksjonsstedet. Periodisk tilbakevendende gastrointestinale bivirkninger som ligner akutt intestinal obstruksjon med progressiv abdominal distensjon, kraftig epigastrisk smerte, abdominal ømhet og defence kan forekomme hos ca. 10% av pasientene. Disse vil vanligvis gå tilbake ved vedvarende behandling. Injeksjonen (s.c) er mindre smertefull dersom det injiseres mindre volum (større konsentrasjon) og injeksjonsvæsken har romtemperatur ved injisering. Gjentatte injeksjoner på samme sted bør unngås. Bivirkningene i tabell 1 er fra kliniske studier med oktreotid samt spontane bivirkningsrapporter (kategorisert som svært sjeldne). Bivirkningene er rangert i henhold til frekvens, med de vanligste bivirkningene først. Følgende frekvensinndeling er benyttet: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100, < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000, < 1/100); sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), inkludert isolerte tilfeller. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene rangert etter fallende alvorlighetsgrad. Tabell 1 Forstyrrelser i immunsystemet Endokrine sykdommer Mindre vanlige: Hypersensitivitet, utslett. Anafylaktiske reaksjoner. Nedsatt glukosetoleranse Hypoglykemi, hyperglykemi.

6 6 Hjertesykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Mindre vanlige: Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Bradykardi, takykardi. Dyspné. Diaré, smertefulle abdominale kramper, konstipasjon, flatulens, kvalme Steatoré, oppkast, Akutt pankreatitt, anoreksi, løs avføring. Kolecystitt, gallestener Akutt hepatitt uten kolestase, hyperbilirubinemi, forhøyet alkalisk fosfatase, gammaglutamyltransferase og transaminaser. Forbigående håravfall. Lokal smerte, hevelse og irritasjon på injeksjonsstedet. Det er ingen holdepunkter for at langvarig behandling med oktreotid har ført til underernæring pga. malabsorpsjon, til tross for økt fekal utskillelse av fett. I sjeldne tilfeller kan gastrointestinale bivirkninger ligne akutt intestinal obstruksjon med progressiv abdominalt distensjon, kraftige epigastriske smerter, abdominal ømhet og defence. For å redusere frekvensen av gastrointestinale bivirkninger ved subkutan injeksjon bør preparatet gis utenom måltid eller ved sengetid. Akutt pankreatitt er rapportert i svært sjeldne tilfeller. Symptomene oppstår vanligvis i løpet av de første timene eller dagene av behandlingen med Sandostatin og opphører ved seponering. Kolelitiaseindusert pankreatitt er rapportert hos pasienter på langtidsbehandling. Etter markedsføring Følgende bivirkninger er observert etter markedsføring. I sjeldne tilfeller er det rapportert unormal tyroideafunksjon (både nedsatt og økt aktivitet). I enkelte tilfeller er dyspeptiske symptomer rapportert hos pasienter som får oktreotidacetat.

7 7 Symptomer og episoder med arytmi er rapportert hos pasienter som får oktreotidacetat. Andre EKG-forandringer, f.eks. forlenget QT, akseforskyvning, tidlig repolarisering, lav spenning, R/S-transisjon, tidlig R-bølgeprogresjon og uspesifikke ST-T-bølgeforandringer, er rapportert under behandling med oktreotidacetat. Noen sammenheng mellom disse hendelsene og oktreotidacetat er imidlertid ikke fastslått fordi mange akromegale og karsinoide pasienter har underliggende hjertesykdommer (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Doser opp til 2000 µg oktreotid gitt som subkutane injeksjoner 3 ganger daglig i flere måneder har vært godt tolerert. Det er ikke rapportert livstruende reaksjoner etter akutt overdose med Sandostatin. Høyeste kjente i.v. enkeltdose som er gitt, er 1000 µg bolus injeksjon. Symptomer: Kortvarig fall i hjerterytme, "flushing" i ansiktet, abdominale kramper, diaré, kvalme og en tom følelse i abdomen (normalisert innen 24 timer). Kontinuerlig infusjon av 250 µg pr. time i 48 timer ga ingen bivirkninger. Eventuell overdosering behandles symptomatisk. Akutt forgiftning hos dyr: Se pkt FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hypothalamushormon, antiveksthormon, ATC-kode: H01C B02 Virkningsmekanisme: Oktreotid hemmer patologisk økt sekresjon av veksthormon samt peptider og serotonin produsert i det gastroentero-pankreatiske (GEP) endokrine system. Farmakodynamiske effekter: Oktreotid er et syntetisk oktapeptidderivat av naturlig forekommende somatostatin med tilsvarende farmakologiske effekter, men med betydelig lengre virkningstid. Til forskjell fra somatostatin hemmer oktreotid veksthormon betydelig mer enn det hemmer insulin. Administrering av oktreotid følges ikke av en "rebound" hypersekresjon av hormoner (dvs. veksthormon ved akromegali). Ved karsinoide tumorer: Lindrer symptomer, spesielt "flushing" og diaré. Fører i noen tilfeller til fall i plasma serotoninnivåer og til redusert sekresjon av 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) i urin. Ved andre former for tumorer i det gastroenteropankreatiske endokrine system, som VIP-omer, glukagonomer, gastrinomer/zollinger-ellisons syndrom og insulinomer gir oktreotid symptomatisk lindring. Hos pasienter som gjennomgår pankreaskirurgi vil peri- og postoperativ administrering av oktreotid generelt redusere insidensen av postoperative komplikasjoner og spesielt pankreasfistler. Hos de fleste akromegale pasienter reduseres veksthormon og IGF-1 serumkonsentrasjon normaliseres. De fleste opplever også reduksjon i de kliniske symptomene som hodepine, svettetendens, parestesier, tretthet, leddhevelser og canalis carpi syndrom. Oktreotid er også

8 8 rapportert å kunne medføre reduksjon av hypofysetumor. Hos pasienter med blødende øsofagusvaricer sekundært til cirrhose kan oktreotid i kombinasjon med annen spesifikk behandling (f.eks. sklerosering) gi kontroll av blødning og forhindre tidlig reblødning. Behovet for blodtransfusjoner minskes og 5-døgns overlevelse bedres. Det antas at oktreotid reduserer blodgjennomstrømning i portasystemet gjennom inhibisjon av vasoaktive hormoner (f.eks. VIP, glukagon). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Rask og fullstendig etter subkutan injeksjon. Maks. plasmakonsentrasjon innen 30 minutter. Distribusjon: Distribusjonsvolum 0,27 l/kg. Plasmaproteinbinding 65%. Oktreotid binder seg i ubetydelig grad til blodlegemer. Eliminasjon: Total clearance er 160 ml/min. Mesteparten av legemidlet elimineres via fæces, mens ca. 32% utskilles i uforandret form via urin. Halveringstid etter subkutan injeksjon: 100 minutter. Spesielle pasientgrupper: Den totale eksponeringen (AUC) av oktreotid etter en subkutan injeksjon påvirkes ikke ved nedsatt nyrefunksjon. Eliminasjonskapasiteten kan være redusert hos pasienter med levercirrhose, men ikke hos pasienter med fettlever. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Akutt toksisitet LD 50 -verdier i mus var 72 mg/kg etter i.v. administrering og 470 mg/kg etter subkutan administrering. Hos rotter var LD 50 -verdien 18 mg/kg etter i.v. administrering. Toksisitet ved gjentatt dosering I en 26 ukers intravenøs toksisitetsstudie i hunder med doser inntil 0,5 mg/kg gitt 2 ganger daglig oppsto nektrotiske forandringer i acidofile prolaktinholdige celler i hypofysen. Disse forandringene ble imidlertid ikke observert i en 52-ukers studie i hund. Det er derfor sannsynlig at dette ikke er en toksisk effekt av oktreotid. Lignende forandringer ble heller ikke funnet på andre undersøkte arter. Ved gjentatt subkutan injeksjon av melkesyre (hjelpestoff) i rotter oppsto inflammasjon og fibroplasi. Det oppsto ikke hypersensitivitetsreaksjoner i marsvin ved intrakutan injeksjon av 0,1 % oktreotide acetat i steril 0,9% natriumkloridløsning. Mutagenitet Oktreotid og/eller metabolittene har ikke vist mutagent potensiale ved in vitro undersøkelser i validerte testsystemer (bakterie og cellekulturer). Økt forekomst av kromosomforandringer er observert hos V79 Chinese hamsterceller in vitro, men kun ved høye og cytotoksiske

9 9 konsentrasjoner. Kromosomforandringer er ikke observert i humane lymfocytter innsatt med oktreotid acetat in vitro. Karsinogenitet/kronisk toksisitet I rotter som fikk oktreotid acetat i doser inntil 1,25 mg/kg/dag, ble det observert fibrosarkomer, hovedsakelig hos hannrotter, ved det subkutane injeksjonsstedet etter 52, 104 og 113/116 uker. Lokale tumorer oppsto også i kontrollgruppen, men utviklingen av disse kan tilskrives arrdannelse som kommer av vedvarende irriterende effekt på injeksjonsstedet, forsterket av hjelpestoffene melkesyre og mannitol. Denne uspesifikke reaksjonen i vev ser ut til å være artsspesifikk for rotter. I en karsinogenstudie i rotter hvor oktreotid ble gitt subkutant, ble det observert uterin endometriell adenokarsinom ved høye doser. Funnene var assosiert med økt forekomst av endometritt, nedsatt antall ovariell corpora lutea, en reduksjon av adenomer i bryst og tilstedeværelsen av uterin glandular og luminal dilatasjon. Dette tyder på hormonell ubalanse. I en karsinogenstudie i mus ble det i øverste dosegruppe (2 mg/kg) observert duodenal hyperplasi i mucosa. Reproduksjon Det er ikke sett teratogen effekt i dyreforsøk. I en peri- og postnatal studie i rotte ble det observert redusert vekst hos avkommet. Dette tilskrives veksthormonhemming forårsaket av forhøyet farmakodynamisk aktivitet. Etter høye doser ble spermatogenesen hemmet hos rotte. Relevans ved human bruk er usikker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Injeksjonsvæske 50 mikrog/ml og 100 mikrog/ml (ampuller): Melkesyre, mannitol, natriumhydrogenkarbonat, vann til injeksjon. Injeksjonsvæske 200 mikrog/ml (hetteglass): Melkesyre, fenol, mannitol, natriumhydrogenkarbonat, vann til injeksjon. 6.2 Uforlikeligheter Sandostatin anbefales gitt subkutant uten fortynning. Sandostatin kan gis intravenøst blandet med 0,9% natriumklorid. 1 ml Sandostatin 50 mikrog/ml kan blandes med opp til 100 ml 0,9% natriumklorid. Fortynning med glukose anbefales ikke. Oktreotid er ikke stabil i TPN-(Total Parenteral Nutrition)oppløsninger. 6.3 Holdbarhet Sandostatin 50 mikrog/ml og 100 mikrog/ml: 3 år.

10 10 Sandostatin 200 mikrog/ml: 4 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Ved langtidslagring bør ampuller og hetteglass oppbevares i kjøleskap (2 o C-8 o C). Kan oppbevares 2 uker ved høyst 30 o C. Oppbevar ampullene i ytteremballasjen. Hetteglass: Må ikke fryses. Holdbar i 2 uker etter anbrudd. 6.5 Emballasje (type og innhold) Sandostatin 50 mikrog: Sandostatin 100 mikrog: Sandostatin 200 mikrog: Hver pakning inneholder 5 ampuller à 1 ml. Ampullene er av fargeløst glass merket med et blått brekkpunkt og en blå og en gul ring. Hver pakning inneholder 5 ampuller à 1 ml. Ampullene er av fargeløst glass merket med et blått brekkpunkt og en blå og en grønn ring. Hver pakning inneholder 1 hetteglass à 5 ml. Hetteglasset er av fargeløst glass med gummipropp og aluminiumsforsegling med avrivningsflik. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Injeksjonsvæsken bør ha romtemperatur ved injisering. Infusjonsvæske: Høyst 50 μg oktreotid pr. 100 ml natriumklorid 9 mg/ml. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Norge AS, Postboks 237 Økern, 0510 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE 50 mikrog: MTnr mikrog: MTnr mikrog: MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Siste fornyelse:

11 OPPDATERINGSDATO