1 ml injeksjonsvæske inneholder 469 mg (0,5 mmol) dimeglumingadopentetat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Magnevist 0,5 mmol/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml injeksjonsvæske inneholder 469 mg (0,5 mmol) dimeglumingadopentetat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning Klar, fargeløs til svakt gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Dette legemiddel er kun til bruk ved diagnostiske formål. Kranial og spinal magnetresonans-tomografi (MR) hos voksne og barn. Helkroppsundersøkelse hos voksne. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dette legemidlet er kun til intravenøs bruk. Generell informasjon Standard sikkerhetsregler ved magnetresonans-tomografi må følges, f.eks. eksklusjon av pacemakere, ferromagnetiske implantater. For ytterligere informasjon, se pkt Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering. Dosering Kranial- og spinal-mr Voksne, ungdom og barn (inkludert nyfødte og spedbarn) Generelt er administrering av 0,2 ml Magnevist/kg kroppsvekt tilstrekkelig til god kontrastforsterkning og til å besvare kliniske spørsmål. Dersom en sterk klinisk mistanke om lesjon opprettholdes til tross for normal kontrastforsterket MR, kan en tilleggsinjeksjon av 0,2 ml eller, hos voksne, til og med 0,4 ml Magnevist/kg kroppsvekt innen 30 minutter med umiddelbar etterfølgende MR øke det diagnostiske utbytte av undersøkelsen. For å utelukke metastaser eller tilbakevendende tumorer hos voksne, kan injeksjon av 0,6 ml Magnevist/kg kroppsvekt gi høyere diagnostisk sikkerhet. Maksimal enkeltdose: 0,6 ml (for voksne) eller 0,4 ml (for barn) Magnevist/kg kroppsvekt. 1

2 Helkropps-MR Voksne Generelt er administrering av 0,2 ml Magnevist/kg kroppsvekt tilstrekkelig til god kontrastforsterkning og til å besvare kliniske spørsmål. I spesielle tilfeller ved helkroppsundersøkelser f.eks. ved lesjoner med dårlig vaskularisering og/eller lite ekstracellulært rom, kan 0,4 ml Magnevist/kg kroppsvekt være nødvendig for å gi tilstrekkelig kontrasteffekt, spesielt ved anvendelse av noen T1-vektede scanningsekvenser. Med tanke på eksklusjon av lesjoner eller tilbakefall av tumorer hos voksne, kan bruk av 0,6 ml Magnevist/kg kroppsvekt gi høyere diagnostisk sikkerhet. Ved visualisering av årer hos voksne, avhengig av hvilket område som skal undersøkes samt undersøkelsesteknikk, kan injeksjon av opptil 0,6 ml Magnevist/kg kroppsvekt være nødvendig. Maksimaldose: 0,6 ml Magnevist/kg kroppsvekt. Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon Magnevist er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/minutt/1,73 m 2 ) og/eller akutt nyreskade, og hos pasienter i den perioperative fasen av levertransplantasjon (se pkt. 4.3). Magnevist skal bare brukes etter en nøye nytte/risikovurdering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR ml/minutt/1,73 m 2 ) med en dose som ikke overskrider 0,2 ml/kg kroppsvekt (se pkt. 4.4). Det skal ikke benyttes mer enn én dose per undersøkelse. Det mangler informasjon om gjentatt dosering, og injeksjoner med Magnevist bør derfor ikke gjentas med mindre intervallene mellom injeksjonene er minst 7 dager. Nyfødte opptil 4 uker og spedbarn opptil 1 år Magnevist er kontraindisert hos nyfødte opptil 4 uker (pkt. 4.3). Hos spedbarn opptil 1 år er nyrefunksjonen umoden, og Magnevist skal derfor bare brukes hos disse pasientene etter nøye vurdering og med en dose som ikke overskrider 0,2 ml/kg kroppsvekt. Det skal ikke benyttes mer enn én dose per undersøkelse. Det mangler informasjon om gjentatt dosering, og injeksjoner med Magnevist bør derfor ikke gjentas med mindre intervallene mellom injeksjonene er minst 7 dager. Preparatet anbefales ikke til barn ved helkroppsundersøkelser med MR. For å unngå skader skal dosen gis manuelt og ikke med autoinjektor til barn under to år. Eldre (65 år og eldre) Dosejustering er ikke nødvendig. Det bør utvises forsiktighet hos eldre pasienter (se pkt. 4.4). Pasienter med nedsatt leverfunksjon Da gadopentetat kun skilles ut i uendret form via nyrene, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Data er ikke tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Se også avsnittet Farmakokinetiske egenskaper ). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor dimeglumingadopentat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i 2

3 pkt Magnevist er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/minutt/1,73 m 2 ) og/eller akutt nyreskade, hos pasienter i den perioperative fasen av levertransplantasjon og hos nyfødte opptil 4 uker (se pkt. 4.4). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Overfølsomhet Det kreves spesielt nøye vurdering av fordel/risiko-forholdet hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet i Magnevist. Som for andre intravenøse kontrastmidler, kan Magnevist assosieres med anafylaktoide/hypersensitivitets- eller andre idiosynkrasireaksjoner karakterisert ved kardiovaskulære, respiratoriske eller kutane manifestasjoner og alvorlige reaksjoner, inkludert sjokk. De fleste av disse reaksjonene inntreffer innen minst en halv time etter administrering. Det kan imidlertid i sjeldne tilfeller forekomme forsinkede reaksjoner (etter timer eller dager) (se pkt. 4.8). Som ved andre kontrastforsterkede diagnostiske prosedyrer, anbefales observasjon av pasienten etter prosedyren. Medisiner til behandling av overfølsomhetsreaksjoner og utstyr til førstehjelp skal være tilgjengelig. Risikoen for overfølsomhetsreaksjoner er større i situasjoner der følgende forhold foreligger: - tidligere reaksjon på kontrastmiddel - bronkial astma i anamnesen - allergiske lidelser i anamnesen. Av den grunn bør pasienter utspørres med hensyn til tidligere allergier (f.eks. sjømatallergi, høysnue, utslett), sensitivitet overfor kontrastmidler og bronkial astma, og premedikasjon med antihistaminer og/eller glukokortikoider bør vurderes. Pasienter som tar betablokkere og opplever slike reaksjoner, kan være resistente mot behandling med betaagonister. Pasienter med kardiovaskulær sykdom er mer utsatte for fatalt utkomme av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Før administrering av Magnevist skal alle pasienter kartlegges for nedsatt nyrefunksjon ved hjelp av laboratorieundersøkelser. Nefrogen systemisk fibrose (NSF) er rapportert i forbindelse med bruk av Magnevist og enkelte andre gadoliniumbaserte kontrastmidler hos pasienter med akutt eller kronisk alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/minutt/1,73 m 2 ) og/eller akutt nyreskade. Magnevist er kontraindisert hos disse pasientene (se pkt. 4.3). Pasienter som gjennomgår levertransplantasjon er spesielt utsatte ettersom insidensen av akutt nyresvikt er høy i denne gruppen. Magnevist skal derfor ikke brukes hos pasienter i perioperativ levertransplantasjonsfase og hos nyfødte (se pkt. 4.3). 3

4 Risiko for utvikling av NFS hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR ml/minutt/1,73 m 2 ) er ukjent, og Magnevist bør derfor bare brukes etter nøye nytte/risikovurdering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Hemodialyse kort tid etter administrering av Magnevist kan være nyttig for å fjerne Magnevist fra kroppen. Det foreligger ikke data som støtter igangsetting av hemodialyse for å forebygge eller behandle NSF hos pasienter som ikke allerede får hemodialysebehandling. Fordi gadopentetat skilles ut via nyrene bør det sikres en tilstrekkelig tidsperiode for utskillelse av kontrastmiddel før gjentatt administrering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Eliminasjonshalveringstiden hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon er 3-4 timer. Etter 3 dialysebehandlinger, hver med varighet på 3 timer, er ca. 97 % av administrert dose eliminert fra kroppen, ca. 70 % ved hver dialysebehandling. For å øke utskillelsen av kontrastmidlet kan umiddelbar oppstart av hemodialyse etter administrering av Magnevist vurderes hos pasienter som allerede får hemodialyse når Magnevist administreres. Nyfødte og spedbarn Magnevist er kontraindisert hos nyfødte opptil 4 uker (se pkt. 4.3). Hos spedbarn opptil 1 år er nyrefunksjonen umoden, og Magnevist skal derfor bare brukes hos disse pasientene etter nøye vurdering. Eldre Det er spesielt viktig å undersøke pasienter på 65 år og eldre for nedsatt nyrefunksjon, da nyreclearance av dimeglumingadopentetat kan være redusert hos eldre. Krampetilstander Pasienter med krampetilstander eller intrakranielle lesjoner kan ha økt risiko for anfall. Det har blitt rapportert sjeldne tilfeller av anfall i forbindelse med administrering av Magnevist (se pkt. 4.8). Det bør iverksettes forebyggende tiltak for pasienter som er disponert for anfall (f.eks. nøye overvåkning, lett tilgjengelig utstyr og legemidler nødvendig for å behandle eventuelle kramper). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen interaksjonsstudier med andre legemidler er utført. Interferens med diagnostiske tester På grunn av fritt DTPA fra kontrastmiddelformuleringen kan bestemmelse av serumjern ved hjelp av kompleksometriske metoder (f.eks. batofenantrolin) resultere i uriktige lave verdier i opptil 24 timer etter undersøkelsen med Magnevist. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er ingen data på bruk av dimeglumingadopentetat hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet ved gjentatte høye doser (se pkt. 5.3). Magnevist skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med dimeglumingadopentetat nødvendig. 4

5 Amming Dimeglumingadopentetat går i liten grad over i morsmelk (inntil 0,04 % av den administrerte dosen). En risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre i minst 24 timer etter avsluttet behandling med Magnevist 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Den samlede sikkerhetsprofilen til Magnevist er basert på erfaring etter markedsføring og kliniske studier med mer enn pasienter.. Bivirkningene som er hyppigst rapportert ( 0,4 %) hos pasienter som får Magnevist i kliniske studier er: Ulike typer reaksjoner på injeksjonsstedet Hodepine Kvalme De fleste bivirkningene i kliniske studier var av lett til moderat intensitet. Samlet sett er de alvorligste bivirkningene rapportert hos pasienter som får Magnevist: Tilfeller av nefrogen systemisk fibrose (NSF) er rapportert ved bruk av Magnevist (se pkt. 4.4) Anafylaktoide reaksjoner/anafylaktoid sjokk I sjeldne tilfeller er det sett forsinkede overfølsomhets-/anfylaktoide reaksjoner (timer eller opptil flere dager senere) (se pkt. 4.4). Bivirkninger som er observert med Magnevist er angitt i tabellen nedenfor. Disse er klassifisert i henhold til MedDRA organklassesystemet. Bivirkninger fra kliniske studier er klassifisert i henhold til hyppighet etter følgende konvensjon: Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000). De bivirkningene som kun er observert etter markedsføring og som det ikke kan beregnes frekvens for, er angitt under ikke kjent (kan ikke angis utifra tilgjengelige data). Tabell 1: Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller etter markedsføring hos pasienter behandlet med Magnevist. Organklassesystem (MedDRA) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent (kan ikke angis ut ifra tilgjengelige data) Økt nivå av jern i serum* 5

6 Organklassesystem (MedDRA) Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent (kan ikke angis ut ifra tilgjengelige data) Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet/anafylaktoid reaksjon (f.eks. anafylaktoid sjokk*, anafylaktoid reaksjon *, overfølsomhetsreaksjoner *, sjokk *, hypotensjon *, konjunktivitt, bevissthetstap *, tranghet i halsen*, nysing, urtikaria, pruritus, utslett, erytem, dyspné*, respirasjonsstans *, bronkospasme *, hvesing, laryngospasme *, laryngealt ødem *, faryngealt ødem *, cyanose *, rhinitt, angioødem *, ansiktsødem*, reflekstakykardi ) Psykiatriske lidelser Desorientering Agitasjon Forvirring Nevrologiske sykdommer Svimmelhet Hodepine Dysgeusi Kramper* Parestesi Brennende følelse Tremor Koma* Somnolens* Taleforstyrrelser Parosmi Øyesykdommer Synsforstyrrelser Øyesmerter Lakrimasjon Sykdommer i øre og labyrint Nedsatt hørsel Øresmerter Hjertesykdommer Takykardi* Arytmi Hjertestans* Nedsatt hjerterytme/bradykardi* 6

7 Organklassesystem (MedDRA) Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent (kan ikke angis ut ifra tilgjengelige data) Karsykdommer Tromboflebitt Rødme (flushing) Vasodilatasjon Synkope* Vasovagal reaksjon Økt blodtrykk Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Irritasjon i halsen Faryngolaryngeal smerte/ubehag i farynx Hoste Pustevansker Økt eller nedsatt pustefrekvens Lungeødem* Gastrointestinale sykdommer Oppkast Kvalme Abdominal smerte Magebesvær Diaré Tannpine Munntørrhet Smerter i bløtvev i munnen og parestesi Salivasjon Sykdommer i lever og galleveier Økt nivå av bilirubin i blodet Økt nivå av leverenzym Hud- og underhudssykdommer Nefrogen systemisk fibrose (NSF) * Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Smerte i ekstremiteter Ryggsmerte Artralgi Sykdommer i nyre og urinveier Akutt nyresvikt*, ** Økt nivå av kreatinin i blodet** Urininkontinens Vannlatingstrang Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Smerte Varmefølelse Kuldefølelse Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. kuldefølelse på injeksjonsstedet, parestesi, hevelse, varme, smerte, ødem, irritasjon, blødning, erytem, ubehag, nekrose, tromboflebitt, flebitt, betennelse, ekstravasasjon ) Brystsmerte Pyreksi Perifert ødem Malaise Fatigue Tørste Asteni Frysninger Svetting Økt eller nedsatt kroppstemperatur 7

8 * Det er rapportert livstruende og/eller dødelige tilfeller ** Hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon Reaksjonene er kun sett etter markedsføring (frekvens ikke kjent (kan ikke angis utifra tilgjengelige data)) Hos pasienter med dialyseavhengig nyresvikt og som fikk Magnevist, var det vanlig å se forsinkede og forbigående betennelseslignende reaksjoner som feber, frysninger og økt C- reaktivt protein. Disse pasientene hadde MR-undersøkelsen med Magnevist dagen før hemodialyse. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code Ch 4.9 Overdosering Nyrefunksjonen bør overvåkes hos pasienter med svekket funksjon. Magnevist kan fjernes ved hemodialyse dersom det ved uhell har blitt gitt for store doser eller dersom pasienten har svært svekket nyrefunksjon. Det er imidlertid ingen holdepunkter for at hemodialyse er egnet til forebygging av nefrogen systemisk fibrose (NSF). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Kontrastmidler for magnettomografi. ATC kode: V08C A01 Virkningsmekanisme Magnevist er et paramagnetisk kontrastmiddel til magnetresonans-tomografi. Når T1-vektede scannesekvenser brukes i protonmagnetresonans-tomografi, fører gadopentetatindusert forkorting av spin-gitter-relaksasjonstid (T1) av eksiterte vannprotoner til økt signalintensitet og dermed til økt billedforsterkning av visse vev. Farmakodynamiske effekter Gadopentetat er en sterk paramagnetisk forbindelse som fører til tydelig forkorting av relaksasjonstid selv ved lave konsentrasjoner. Den paramagnetiske effekten ved en magnetfeltstyrke på 1,5 Tesla og ved 37 C, relaksiviteten (r1) bestemt ut fra påvirkning på T1-relaksasjonstid av vannprotoner i plasma og relaksiviteten (r2) bestemt ut fra påvirkning på T2-relaksasjonstid, er henholdsvis ca. 4,1 ± 0,2 liter/(mmol sek) og 4,6 ± 0,8 liter/(mmol sek). Relaksiviteten er kun i liten grad avhengig av styrken på det magnetiske feltet.1 Dietylentriaminpentaeddiksyre (DTPA) danner et kompleks med det paramagnetiske gadoliniumionet med høy stabilitet in vivo og in vitro (termodynamisk likevektskonstant: log K GdL = 22-23). Dimeglumingadopentetat er en vannoppløselig og hydrofil forbindelse med en partisjonskoeffisient mellom n-butanol og buffer med ph 7,6 på ca. 0,0001. Forbindelsen viser ingen signifikante hemmende interaksjoner med enzymer, f.eks. acetylkolinesterase og lysozymer ved klinisk relevante konsentrasjoner. Magnevist aktiverer ikke komplementsystemet og har derfor trolig et lavt potensial for å 8

9 indusere anafylaktoide reaksjoner. Ved høyere konsentrasjoner og forlenget inkubasjon har dimeglumingadopentetat en svak in vitro-effekt på erytrocyttmorfologien. Etter intravenøs bruk av Magnevist kan den reversible prosessen føre til en svak intravaskulær hemolyse, som kan forklare den svake økningen av bilirubin og jern i serum tidvis observert de første timene etter injeksjonen. De fysisk-kjemiske egenskapene av 0,5 mmol/ml Magnevist-oppløsning er listet nedenfor: Magnevist 0,5 mmol/ml Kontrastmiddelkonsentrasjon (mg/ml) 469 Osmolalitet (Osm/kg H2O) ved 37 ºC 1,96 Viskositet (mpa s) ved 20 ºC ved 37 ºC Tetthet (g/ml) ved 20 ºC ved 37 ºC 4,9 2,9 1,210 1,195 ph-verdi 7,0-7,9 5.2 Farmakokinetiske egenskaper I kroppen oppfører dimeglumingadopentat seg som andre meget hydrofile biologisk uvirksomme forbindelser (f.eks. mannitol eller inulin). Absorpsjon og distribusjon Etter intravenøs administrering diffunderer forbindelsen hurtig til ekstracellulært rom. Ved doser opp til 0,25 mmol dimeglumingadopentetat/kg kroppsvekt (= 0,5 ml Magnevist/kg) falt plasmakonsentrasjonen etter en tidlig distribusjonsfase med varighet på noen få minutter. Halveringstiden var ca. 90 minutter og tilsvarende den for renal eliminasjonshastighet. Ved doser på 0,1 mmol dimeglumingadopentetat/kg (= 0,2 ml Magnevist/kg kroppsvekt), ble konsentrasjoner à 0,6 mmol og 0,24 mmol dimeglumingadopentetat/liter plasma målt henholdsvis 3 og 60 minutter etter injeksjon. Syv dager etter intravenøs administrering av radioaktivt merket dimeglumingadopentetat, ble mindre enn 1 % av administrert dose gjenfunnet i resten av kroppen hos både rotte og hund. Den relativt høyeste konsentrasjonen av forbindelsen ble funnet i nyrene i form av intakt gadoliniumkompleks. Forbindelsen penetrerer og passerer verken intakt blod-hjernebarriere eller blod-testisbarriere. Den lille mengden som passerer placentabarrieren elimineres raskt av fosteret. Metabolisme Gadopentetat metaboliseres ikke. Eliminasjon Dimeglumingadopentetat elimineres i uendret form ved glomerulær filtrasjon via nyrene. Andelen som elimineres ekstrarenalt er ekstremt liten. Gjennomsnittlig 83 % av dosen elimineres via nyrene innen 6 timer etter injeksjon. Innen 5. dag etter injeksjon var dosen eliminert via feces mindre enn 1 %. Renal clearance av dimeglumingadopentetat korresponderende til 1,73 m 2 var ca. 120 ml/minutt og sammenlignbar med inulin og 51 Cr-EDTA. 9

10 Karakteristika hos pasienter Karakteristika hos spesielle pasientpopulasjoner En fase I-studie med 0,3 mmol/magnevist/kg kroppsvekt sammenlignet personer med moderat nedsatt leverfunksjon, tilsvarende friske personer, friske yngre menn og kvinner samt friske eldre personer. En fase II-studie med 0,1 mmol/magnevist/kg kroppsvekt sammenlignet personer med ulik grad av nedsatt nyrefunksjon med friske personer. Eldre (fra og med 65 år) I samsvar med fysiologiske endringer i nyrefunksjonen med økende alder, økte den systemiske eksponeringen og den terminale halveringstiden fra henholdsvis 3,3 til 4,7 mmol time/liter og fra 1,8 til 2,2 timer hos eldre, friske personer (menn i alderen fra og med 65 år) sammenlignet med yngre, friske personer (menn i alderen år). Total clearance var redusert fra 117 ml/minutt hos yngre personer til 89 ml/minutt hos eldre personer. Kjønn Farmakokinetikkken for gadopentetat hos yngre, friske menn og kvinner (18-57 år) var tilsvarende. Nedsatt leverfunksjon I samsvar med nesten utelukkende renal eliminasjonsvei ble farmakokinetikken til gadopentetat ikke endret hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (studert hos pasienter med Child-Pugh B) sammenlignet med tilsvarende friske personer. Det finnes ikke data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er halveringstiden i serum for gadopentetat forlenget pga. redusert glomerulær filtrasjonsrate. Etter intravenøs administrering av en enkeltdose til 10 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (4 pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon [kreatininclearence 60 til <90 ml/minutt]) og 6 pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon [kreatininclearance 30 til <60 ml/minutt]), var gjennomsnittlig halveringstid henholdsvis 2,6 ± 1,2 og 4,2 ± 2,0 timer hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med 1,6 ± 0,13 timer hos friske personer. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) som ikke fikk dialyse, økte gjennomsnittlig halveringstid ytterligere til 10,8 ± 6,9 timer. Gadopentetat skilles fullstendig ut via nyrene innen to dager hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance >30 ml/minutt). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ble 73,3 ± 16,1 % av administrert dose gjenfunnet i urinen innen to dager. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan gadopentetat elimineres med hemodialyse. I en klinisk studie fikk pasienter med nedsatt nyrefunksjon en dose på 0,1 mmol diglumingadopentetat/kg. Pasientene gjennomgikk en 3-timers dialyse daglig i tre påfølgende dager. Plasmakonsentrasjonen av gadopentetat ble redusert med 70 % ved hver dialyse. Etter siste dialyse var plasmakonsentrasjonen mindre enn 5 % av opprinnelig verdi. Pediatrisk populasjon I en studie med pediatriske pasienter fra 2 måneder til <2 år var farmakokinetikken (clearance normalisert etter kroppsvekt, distribusjonsvolum, areal under konsentrasjon-tids-kurven og terminal halveringstid) for gadopentetat tilsvarende som for voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 10

11 Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, systemisk toksisitet, gentoksisitet eller karsinogenitet. Studier av lokal toleranse etter enkel eller gjentatt intravenøs administrering og enkel intraarteriell administrering med Magnevist indikerte ikke at lokale bivirkninger i blodårer kan forventes hos mennesker. Eksperimentell lokal administrering indikerte at svake lokale intoleransereaksjoner kan forekomme på injeksjonsstedet etter utilsiktet paravenøs administrering. Studier med hensyn på kontaktsensibiliserende effekter antydet ikke sensibiliserende potensial av Magnevist. Reproduksjonstoksisitet Det er ikke sett teratogene effekter etter gjentatt intravenøs dosering med Magnevist. Forsinket føtal utvikling er sett hos kanin og rotte ved daglige doseringer på henholdsvis 0,75 mmol/kg og 1,25 mmol/kg (7,5 ganger og 12,5 ganger høyere enn standard diagnostiske enkeltdoser hos mennesker). Daglige intravenøse injeksjoner av Magnevist i dager ga spermatogen celleatrofi/degenerering hos hannrotter ved 5 mmol/kg (50 ganger høyere enn standard diagnostiske enkeltdoser hos mennesker). Spermatogenesen ble ikke påvirket hos rotte og hund ved 2,5 mmol/kg. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Meglumin Pentetsyre Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Infusjonsflaske, injeksjonshetteglass, hetteglass, flasker, ferdigfylt glassprøyte: 5 år. Ferdigfylt plastsprøyte: 3 år Når beholderen først er åpnet: Etter at hetteglasset/flasken er åpnet eller den ferdigfylte sprøyten er klargjort for bruk, er Magnevist stabil i én undersøkelsesdag. Antydet tid refererer ikke til fysisk-kjemisk stabilitet, men til mulig mikrobiologisk kontaminasjon. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C. Oppbevar hetteglass, flasker og ferdigfylte sprøyter i ytterkartongen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) 11

12 Hetteglass à 5, 10, 15, 20, 30 ml Flasker à 100 ml for bruk med en autoinjektor Injeksjonshetteglass: Glass type I, fargeløst Infusjonsflaske: Glass type II, fargeløst Propp: Klorinert butylgummi (type I) Falsehette: Aluminium med indre og ytre lakkering, farget plastikkork Ferdigfylt glassprøyte à 5, 10, 15, 20 ml Glassbeholder: Glass type I, fargeløst Stempelpropp: Klorinert butylgummi (type I) Hette: polypropylen-klorbutyl-polykarbonat Ferdigfylt plastsprøyte à 5x5, 5x10, 5x15, 5x20 ml. Sprøytene er pakket enkeltvis i blistere med fem sprøyter i hver eske. Plastbeholder: fargeløs sykloolefinpolymer Stempelpropp: silikonbelagt brombutyl Hette: termoplastelastomer 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Dette legemidlet skal kontrolleres visuelt før bruk. Magnevist skal ikke brukes ved sterk misfarging, dersom det er partikler i oppløsningen eller dersom beholderen er skadet. Hetteglass: Magnevist skal ikke trekkes opp i sprøyten før umiddelbart før bruk. Kontrastmiddeloppløsning som ikke anvendes til én undersøkelse skal kastes. Ferdigfylte sprøyter: Den ferdigfylte sprøyten må tas ut av pakken og klargjøres for injeksjon umiddelbart før undersøkelsen. Kontrastmiddeloppløsning som ikke anvendes til én undersøkelse, skal kastes. Store volum-beholdere (>30 ml): Kontrastmidlet må administreres ved hjelp av en autoinjektor eller annen godkjent prosedyre som sikrer kontrastmidlets sterilitet. Autoinjektorer skal ikke brukes til nyfødte og spedbarn. Slangen fra injektoren til pasienten skal byttes etter hver pasient for å unngå krysskontaminasjon. Sammenkoblingsslangene og alle engangsdeler til injektorsystemet skal kastes når infusjonsflasken er tom. Ubrukt Magnevist i åpnede beholdere, slangene samt alle engangsdeler til injektorsystemet skal kastes ved undersøkelsesdagens slutt. Eventuelle ytterligere instruksjoner fra tilvirkeren av autoinjektoren må følges. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 12

13 Den avrivbare sporingsetiketten på hetteglasset/den ferdigfylte sprøyten/flasken skal festes i pasientjournalen for nøyaktig registrering av det gadoliniumbaserte kontrastmiddelet som er brukt. Anvendt dose skal også registreres. Dersom det brukes elektronisk pasientjournal skal preparatnavn, batchnummer og dose legges inn i pasientjournalen. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bayer Pharma AG D BERLIN Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 28. mars 1990 Dato for siste fornyelse: 28. mars OPPDATERINGSDATO