Hver filmdrasjerte tablett inneholder henholdsvis 500 mg og 850 mg metforminhydroklorid, tilsvarende metformin 390 mg og 662,9 mg.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Metformin Teva 500 mg tabletter, filmdrasjerte Metformin Teva 850 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder henholdsvis 500 mg og 850 mg metforminhydroklorid, tilsvarende metformin 390 mg og 662,9 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Metformin Teva 500 mg: Hvit til offwhite, filmdrasjert oval tablett; preget med 93 på den ene siden og 48 på den andre. Metformin Teva 850 mg: Hvit til offwhite, filmdrasjert oval tablett; preget med 93 på den ene siden og 49 på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av diabetes mellitus type II hos voksne, spesielt hos overvektige pasienter, når adekvat kostregulering og fysisk aktivitet alene ikke gir tilfredsstillende glykemisk kontroll. Hos voksne kan Metformin Teva brukes som monoterapi eller i kombinasjon med andre orale antidiabetika eller med insulin. Hos barn og ungdom over 10 år kan Metformin Teva brukes som monoterapi eller i kombinasjon med insulin. En reduksjon av diabeteskomplikasjoner har vist seg hos overvektige pasienter med type II-diabetes som behandles med metformin som førstehåndspreparat etter å ha mislykkes med kun kostregulering (se pkt 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne Monoterapi og i kombinasjon med andre orale antidiabetika Normal startdose er 1 tablett 2-3 ganger daglig, enten i forbindelse med eller like etter et måltid. Etter dager bør dosen justeres basert på måling av blodsukkeret. En langsom økning av dosen kan bedre den gastrointestinale toleransen. Maksimal anbefalt dose for Metformin Teva er 3 g daglig. Ved bytte fra et annet oralt antidiabetikum: Seponer behandlingen av tidligere brukt antidiabetikum og start Metformin Teva med de ovenfor nevnte doser. Kombinasjon med insulin Metformin Teva og insulin kan brukes i kombinasjonsbehandling for å oppnå en bedre kontroll av blodsukkeret. Metformin Teva gis i vanlig startdose med 1 tablett 2-3 ganger daglig mens insulindosen justeres etter måling av blodsukkeret. Eldre pasienter Grunnet mulighet for nedsatt nyrefunksjon hos eldre, bør metformindosen justeres basert på nyrefunksjonen. Regelmessige undersøkelser av nyrefunksjonen er nødvendig (se pkt. 4.4). Barn og ungdom Monoterapi og i kombinasjon med insulin Metformin Teva kan brukes av barn og ungdom som er 10 år eller eldre. Normal startdose er 1 tablett 500 mg eller 850 mg én gang daglig, enten i forbindelse med eller like etter et måltid. Etter dager bør dosen justeres basert på måling av blodsukkeret. En langsom økning av dosen kan bedre den gastrointestinale toleransen. Anbefalt maksimal dose metformin er 2 g daglig, fordelt på 2 eller 3 doser. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet for metforminhydroklorid eller for noen av hjelpestoffene. Diabetisk ketoacidose, diabetisk prekoma. Nyresvikt eller nedsatt nyrefunksjon (f.eks. serumkreatinin <60 ml/min). Akutte tilstander som kan påvirke nyrefunksjonen, f.eks. dehydrering, alvorlig infeksjon, sjokk. Akutte eller kroniske sykdommer som kan gi hypoksi i vev slik som hjerte og respirasjonssykdommer, nylig hjerteinfarkt, sjokk. Nedsatt leverfunksjon, akutt alkoholforgifting, alkoholisme.

2 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Melkesyreacidose Melkesyreacidose er en sjelden, men alvorlig stoffskiftekomplikasjon (høy dødelighet om ikke behandling igangsettes umiddelbart) som kan forekomme på grunn av metforminakkumulering. De rapporterte tilfeller av melkesyreacidose hos pasienter som behandles med metformin, er hovedsakelig hos diabetikere med vesentlig nyreinsuffisiens. Hyppighet av melkesyreacidose kan og bør reduseres ved kontroll av andre risikofaktorer som dårlig kontrollert diabetes, ketose, langvarig faste, stort inntak av alkohol, leverinsuffisiens og enhver form for hypoksi. Diagnose Risikoen for laktatacidose må vurderes i tilfeller med ikke-spesifikke tegn som f.eks. muskelkramper i tillegg til fordøyelsesforstyrrelser slik som magesmerter og alvorlig asteni. Dette kan etterfølges av acidotisk dyspné, magesmerter og hypotermi og koma. Laboratorieresultater viser lav blod-ph, plasma-laktatnivå over 5 mmol/l, økt aniondifferanse og økt laktat/pyruvat-forhold. Ved mistanke om metabolsk acidose må Metformin Teva seponeres og pasienten øyeblikkelig innlegges på sykehus (se pkt. 4.9). Nyrefunksjon Siden metformin utskilles via nyrene bør kreatininclearance (dette kan estimeres fra serum kreatininnivåene ved bruk av Cockcroft-Gault formelen) bestemmes før behandlingen startes og deretter regelmessig i løpet av behandlingen: minst én gang årlig hos pasienter med normal nyrefunksjon minst to til fire ganger årlig hos pasienter med kreatininclearance-verdier i den nedre grensen av det normale og hos eldre pasienter. Asymptomatisk nedsatt nyrefunksjon sees ofte hos eldre. Spesiell forsiktighet må vises i situasjoner når nyrefunksjon kan bli forverret, for eksempel ved starten av antihypertensiv behandling eller behandling med diuretika og når behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID) begynner. Administrasjon av jodholdige kontrastmidler Intravaskulær administrasjon av jodholdige kontrastmidler i radiologiske undersøkelser kan føre til nyresvikt. Dette kan indusere akkumulering av metformin og føre til melkesyreacidose. Metformin Teva må seponeres før undersøkelsen eller ved begynnelsen av undersøkelsen og ikke administreres før tidligst 48 timer etter undersøkelsen og kun etter at nyrefunksjonen er reevaluert og funnet normal (se pkt. 4.5). Kirurgi Behandling med metforminhydroklorid skal seponeres 48 timer før elektiv kirurgi med generell, spinal eller peridural anestesi. Behandlingen bør ikke gjenopptas tidligere enn 48 timer etter operasjonen eller etter at pasienten har inntatt første måltid, og bare dersom normal nyrefunksjon er fastslått. Barn og ungdom Diagnosen type II diabetes mellitus skal bekreftes før behandling med Metformin Teva igangsettes. Kontrollerte, kliniske studier har ikke vist at metformin har effekt på vekst eller utvikling av pubertet, men det finnes ikke langtidsdata for å understøtte disse funnene. Det anbefales derfor at barn som behandles med metformin, spesielt barn før puberteten, følges nøye opp med hensyn til effekten av metformin på vekst og utvikling av pubertet. Barn mellom 10 og 12 år Bare 15 pasienter mellom 10 og 12 år ble inkludert i kontrollerte, kliniske studier av barn og ungdom. Selv om effekt og sikkerhet for metformin hos barn under 12 år ikke varierte fra eldre barn, bør spesiell forsiktighet utvises ved bruk til barn mellom 10 og 12 år. Andre forsiktighetsregler Alle pasienter bør fortsette med sitt nåværende kosthold med et jevnt inntak av karbohydrater i løpet av dagen. Overvektige pasienter skal fortsette med sitt kalorifattige kosthold. Vanlige laboratorietester for kontroll av diabetes bør foretas regelmessig. Metformin Teva som monoterapi forårsaker ikke hypoglykemi, men det må utvises forsiktighet ved samtidig behandling med insulin eller andre perorale antidiabetika (f.eks. sulfonylurea eller metiglinider). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig bruk anbefales ikke Alkohol

3 Øker risikoen for melkesyreacidose ved akutt alkoholforgifting, spesielt i sammenheng med: faste eller underernæring leverinsuffisiens Unngå inntak av alkohol og legemidler som inneholder alkohol. Jodholdige kontrastmidler (se pkt. 4.4) Intravaskulær administrasjon av jodholdige kontrastmidler kan føre til nyresvikt, som kan gi akkumulasjon av metformin og risiko for melkesyreacidose. Metforminbehandlingen må seponeres før eller ved tidspunktet for kontrastundersøkelsen og ikke administreres før 48 timer etterpå, og bare etter at nyrefunksjonen er reevaluert og funnet normal (se pkt. 4.4). Kombinasjoner som krever spesiell forsiktighet Legemidler med intrinsisk hyperglykemisk virkning som f.eks. glukokortikoider (systemisk eller lokalt bruk) og sympatomimetika Informer pasienten om dette og foreta hyppigere undersøkelser av blodsukkernivået, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Om nødvendig bør dosen av metformin justeres under behandling med noen av de andre legemidler eller ved seponering av slik behandling. Diuretika Diuretika (spesielt loop-diuretika) kan øke risikoen for melkesyreacidose da disse legemidlene kan redusere nyrefunksjonen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Ukontrollert diabetes under graviditet (gestasjonell eller permanent) er assosiert med økt risiko for kongenitale abnormiteter og perinatal mortalitet. Begrensede data fra bruk av metformin hos gravide kvinner indikerer ingen økt risiko for kongenitale abnormiteter. Dyreforsøk indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløpet, embryo- eller fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se også pkt. 5.3). Dersom pasienten planlegger å bli gravid eller er gravid, bør ikke diabetes behandles med metformin. I stedet bør insulin benyttes for å holde blodsukkeret på et nivå så nær opp til normalt som mulig for å redusere risikoen for fostermisdannelser assosiert med forhøyet blodsukkernivå. Amming Metformin utskilles i morsmelk hos mennesker. Det er ikke observert bivirkninger hos nyfødte/spedbarn som ammes. Amming er imidlertid ikke anbefalt under behandling med metformin da kun begrensede data er tilgjengelig. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og den mulige risikoen for bivirkninger på barnet, bør det tas en beslutning om ammingen skal opphøre. Fertilitet Fertiliteten til hannrotter eller hunnrotter ble ikke påvirket av metformin ved administrasjon av doser på opptil 600 mg/kg/dag som er ca. 3 ganger så stort som den maksimalt anbefalte daglige dosen for mennesker basert på sammenligning av kroppsoverflate. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Metformin Teva som monoterapi gir ikke hypoglykemi og har derfor ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienten bør imidlertid advares om risikoen for hypoglykemi når Metformin Teva brukes i kombinasjon med andre antidiabetika (sulfonylurea, insulin, meglitinid). 4.8 Bivirkninger Ved behandlingsstart er de mest vanlige bivirkningene kvalme, oppkast, diaré, magesmerter og appetittløshet som forsvinner spontant i de fleste tilfeller. For å unngå disse bivirkningene, anbefales det å ta metformin i 2 eller 3 daglige doser og øke dosene langsomt. Følgende bivirkninger kan oppstå ved behandling med Metformin Teva. Frekvensene er definert som følger: Svært vanlige: > 1/10; vanlige: 1/100, < 1/10; mindre vanlige: 1/1 000, < 1/100; sjeldne: 1/10 000, < 1/1 000; svært sjeldne < 1/ og ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært sjeldne: Nedsatt absorpsjon av vitamin B12 med redusert serumkonsentrasjon har blitt observert hos pasienter som står på langvarig behandling

4 med metformin. En slik etiologi bør vurderes dersom pasienten viser symptomer på megaloblastanemi. Svært sjeldne: Melkesyreacidose (se pkt. 4.4). Nevrologiske sykdommer Vanlige: Smaksforstyrrelser Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Gastrointestinale symptomer som for eksempel kvalme, oppkast, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt. Disse bivirkningene opptrer oftest i begynnelsen av behandlingen og opphører som regel spontant i de fleste tilfellene. For å forebygge disse gastrointestinale symptomene anbefales det at Metformin Teva tas 2 til 3 ganger daglig i forbindelse med eller etter et måltid. En gradvis økning av dosen kan bedre den gastrointestinale toleransen. Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne: Isolerte tilfeller av unormale leverfunksjonstester eller hepatitt som forsvinner ved seponering av Metformin Teva. Hud- og underhudssykdommer Svært sjeldne: Hudreaksjoner som erytem, pruritus, urtikaria. Pediatrisk populasjon I publiserte data og data innsamlet etter markedsføring, samt data fra kontrollerte, kliniske studier av en begrenset pediatrisk pasientgruppe mellom 10 og 16 år som mottok behandling i 1 år, ble bivirkninger rapportert tilsvarende bivirkningene rapportert hos voksne, både med hensyn til type og alvorlighetsgrad. 4.9 Overdosering Hypoglykemi er ikke blitt observert med metformindoser på opp til 85 g, selv om melkesyreacidose har opptrådt under slike forhold. Høy overdosering med metformin eller andre risikofaktorer kan føre til melkesyreacidose. Melkesyreacidose er en medisinsk akuttilstand og må behandles på sykehus. Den mest effektive metoden for å fjerne laktat og metformin, er hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Blodglukosesenkende midler til oralt bruk, biguanider. ATC-kode: A10BA02. Metformin Teva er et biguanid med antihyperglykemisk effekt som reduserer både den basale og postprandiale plasmaglukosen. Det stimulerer ikke insulinsekresjonen og forårsaker derfor ikke hypoglykemi. Metformin virker via tre mulige virkningsmekanismer: (1) Reduserer leverens produksjon av glukose ved å hemme glukoneogenesen og glykogenolysen. (2) Ved å øke muskulaturens følsomhet for insulin, forbedre perifert glukoseopptak og utnyttelse av glukose i muskulaturen. (3) Forsinke glukoseabsorpsjon fra tarmene. Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese gjennom innvirkning på glykogensyntase. Metformin øker transportkapasiteten for alle typer membranglukosetransportører (GLUT). Bruk av metformin var assosiert med enten stabil kroppsvekt eller moderat vekttap i kliniske studier. Positiv effekt på lipidmetabolismen er observert hos mennesker uavhengig av preparatets virkning på blodsukkernivået. Dette er vist ved terapeutiske doser i kontrollerte, mellomlange eller langsiktige kliniske studier: Metformin reduserer totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyseridnivåer. Klinisk effekt: Den prospektive randomiserte UKPDS-studien har fastslått den positive, langsiktige effekten av intensiv blodsukkerkontroll hos voksne pasienter med type II-diabetes. Analyse av resultatene hos overvektige pasienter som behandles med metformin etter å ha mislykkes med kostregulering som eneste behandling, viste: en signifikant reduksjon av den absolutte risikoen en diabetesrelatert komplikasjon i metformingruppen (29,8 tilfeller/1000 pasientår) sammenlignet med kostregulering alene (43,3 tilfeller/1000 pasientår), p=0,0023, og de kombinerte gruppene som fikk sulfonylurea og insulin som monoterapi (40,1 tilfeller/1000 pasientår), p=0,0034; en signifikant reduksjon av den absolutte risikoen for diabetesrelatert dødelighet: metformin 7,5 tilfeller/1000 pasientår, kostregulering

5 alene 12,7 tilfeller/1000 pasientår, p=0,017; en signifikant reduksjon av den absolutte risikoen for total dødelighet; metformin 13,5 tilfeller/1000 pasientår sammenlignet med kostregulering alene 20,6 tilfeller/1000 pasientår (p=0,011), og mot kombinert gruppene som fikk sulfonylurea og insulin som monoterapi 18,9 tilfeller/1000 pasientår (p=0,021); en signifikant reduksjon av den absolutte risikoen for hjerteinfarkt; metformin 11 tilfeller/1000 pasientår, kostregulering alene 18 tilfeller/1000 pasientår (p=0,01). Når metformin brukes som sekundærbehandling i kombinasjon med sulfonylurea, er det ikke vist kliniske fordeler. Ved type I-diabetes har kombinasjonen med metformin og insulin blitt brukt hos noen utvalgte pasienter, men den kliniske fordelen av denne kombinasjon er ikke blitt vist. Pediatrisk populasjon Kontrollerte, kliniske studier i en begrenset pediatrisk populasjon i aldersgruppen år som ble behandlet i ett år, viste en glykemisk respons tilsvarende den som er sett hos voksne. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Etter oral dosering av metformin oppnås maksimal plasmakonsentrasjon (C max ) innen ca. 2,5 timer (t max ). Absolutt biotilgjengelighet av en 500 mg eller 850 mg metformintablett er ca % hos friske forsøkspersoner. Etter oral dosering var den ikke-absorberte fraksjonen som finnes igjen i faeces %. Etter oral administrasjon viser absorpsjonen av metformin metningskinetikk og er ufullstendig. Det antas at metformins absorpsjons-farmakokinetikk er ikke-lineær. Ved anbefalt dosering og doseringsintervall oppnås steady state-plasmakonsentrasjonen innen 24 til 48 timer og ligger generelt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerte kliniske studier oversteg ikke maksimalt metformin-plasmanivå (C max ) 5 mg/ml, selv ikke ved maksimale doser. Mat reduserer absorpsjonen av metformin og forsinker den noe. Etter administrering av en dose på 850 mg, sees en 40 % lavere C max, en 25 % reduksjon av AUC og 35 minutter forlengelse av tiden for T max. Den kliniske betydningen av disse reduksjonene er ukjent. Distribusjon Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeler seg i erytrocytter. C max i blodet er lavere enn C max i plasma og opptrer omtrent samtidig. De røde blodcellene representerer sannsynligvis et sekundært fordelingsvolum. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (Vd) er mellom l. Metabolisme Metformin utskilles uforandret i urinen. Ingen metabolitter er påvist hos mennesker. Utskillelse Nyreclearance for metformin er > 400 ml/min, noe som indikerer at metformin utskilles ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Etter en peroral dose, er den tilsynelatende terminale halveringstiden ca. 6.5 timer. Ved nedsatt nyrefunksjon er nyreclearance redusert i forhold til clearance av kreatinin og således er eliminasjonshalveringstiden forlenget, hvilket fører til økte metformin-nivåer i plasma. Pediatrisk populasjon Enkeltdosestudie: Etter enkeltdosering av metformin 500 mg har pediatriske pasienter vist tilsvarende farmakokinetikk som hos friske voksne. Flerdosestudie: Data er begrenset til en studie. Etter gjentatt dosering med 500 mg BID i 7 dager til pediatriske pasienter, ble C max og AUC 0-t redusert med henholdsvis ca. 33 % og 40 % sammenlignet med voksne pasienter med diabetes som tok gjentatte doser av 500 mg BID i 14 dager. Ettersom dosen titreres individuelt basert på glykemisk kontroll, har dette bare begrenset klinisk betydning. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker, basert på konvensjonelle undersøkelser av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogent potensial og reproduksjonstoksisitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Povidon K30 Povidon K90 Vannfri kolloidal silika Magnesiumstearat

6 Filmdrasjering Hypromellose (E464) Titandioksid (E171) Makrogol Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PVdC/aluminiumblisterpakninger Pakningsstørrelser 500 mg: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200, 400 og 500 filmdrasjerte tabletter. 850 mg: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 180, 200, 250 og 300 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Sweden AB Box Helsingborg Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 500 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO