Voksne og ungdommer (over 12 år) Den anbefalte dosen er 10 mg (én tablett) én gang per dag sammen med eller uten mat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Rupafin 10 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder: 10 mg av rupatadin (som fumarat) Hjelpestoffer med kjent effekt: laktose 58 mg som laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. Runde tabletter i lys, lakserød farge. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Symptomatisk behandling av allergisk rhinitt og urtikaria hos voksne og ungdommer (over 12 år). 4.2 Dosering og administreringsmåte Voksne og ungdommer (over 12 år) Den anbefalte dosen er 10 mg (én tablett) én gang per dag sammen med eller uten mat. Eldre Rupatadin skal brukes med forsiktighet hos eldre mennesker (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Rupafin 10 mg tabletter er ikke anbefalt til bruk hos barn under 12 år. Hos barn i alderen 26 til 11 år, anbefales administrasjon av Rupafin 1 mg/ml mikstur. Pasienter med nyre- eller leverinsuffisiens Fordi det ikke finnes klinisk erfaring hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, anbefales bruken av Rupafin 10 mg tabletter for tiden ikke til disse pasientene. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Administrasjon av rupatadin med grapefruktjuice anbefales ikke (se pkt. 4.5). Rupatadin bør ikke brukes sammen med potente CYP3A4-hemmere, og må brukes med forsiktighet ved samtidig administrering med moderate CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.5).

2 Dosejustering av sensitive CYP3A4-substrater (f.eks. simvastatin og lovastatin) og CYP3A4- substrater med lav terapeutisk indeks (f.eks. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus og cisaprid) kan være påkrevd, ettersom rupatadin kan gi forhøyede plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene (se pkt. 4.5). Hjertesikkerhet av rupatadin ble evaluert i en grundig QT/QTc-studie. Opptil 10 ganger terapeutisk dose av rupatadin ga ingen effekt på EKG, og innebærer derfor ingen bekymringer om hjertesikkerhet. Rupatadin skal imidlertid brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent forlengelse av QT-intervallet, pasienter med ukorrigert hypokalemi, pasienter med pågående proarytmiske tilstander slik som klinisk signifikant bradykardi eller akutt myokardiskemi. Rupafin 10 mg tabletter skal brukes med forsiktighet hos eldre pasienter (65 år og eldre). Selv om ingen generelle forskjeller i effektivitet ble observert i kliniske studier, kan ikke høyere følsomhet hos noen eldre individer utelukkes på grunn av det lave antallet av registrerte eldre pasienter (se pkt. 5.2). Med hensyn til bruk hos barn under 12 år og hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, se pkt På grunn av innholdet av laktosemonohydrat i Rupafin 10 mg tabletter skal pasienter med sjeldne arvelige lidelser med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne og ungdommer (over 12 år) med Rupafin 10 mg tabletter Effekter av andre legemidler på rupatadine Samtidig administrering av potente CYP3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV-proteasehemmere, klaritromycin og nefazodon) bør unngås, og co-medisinering med moderate CYP3A4-hemmere (erytromycin, flukonazol og diltiazem) bør brukes med forsiktighet. Samtidig administrasjon av rupatadin 20 mg og ketokonazol eller erytromycin øker den systemiske eksponeringen for rupatadin henholdsvis 10 ganger og 2-3 ganger. Disse endringene var ikke knyttet til en effekt på QT-intervallet eller en økning av bivirkninger til sammenligning med legemidlene når de ble administrert separat.. Interaksjon med grapefrukt: Samtidig administrasjon av grapefruktjuice økte den systemiske eksponeringen av rupatadin 3,5 ganger. Grapefruktjuice skal ikke tas samtidig. Effekter av rupatadine på andre legemidler Forsiktighet bør utvises når rupatadin gis samtidig med andre metaboliserte legemidler med smale terapeutiske vinduer siden kunnskap om effekten av rupatadin på andre legemidler er begrenset. Interaksjon med alkohol: Etter administrasjon av alkohol ga en dose på 10 mg rupatadin marginale effekter i noen psykomotoriske funksjonstester selv om de ikke var signifikant forskjellige fra de som utelukkende var indusert av alkoholinntak. En dose på 20 mg økte effekten forårsaket av alkoholinntaket. Interaksjon med CNS-hemmende midler: Som for andre antihistaminer kan interaksjoner med andre CNS-hemmende midler ikke utelukkes.

3 Interaksjon med statiner: Asymptomatisk økning av kreatinfosfokinase (CPK) er sjeldent rapportert i kliniske studier med rupatadin. Faren for interaksjoner med statiner, noen av disse metaboliseres også av cytokrom P450 CYP3A4-isoenzym, er ukjent. Rupatadin skal derfor brukes med forsiktighet når det administreres sammen med statiner. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er begrenset mengde data på bruk av rupatadin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på graviditet, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av rupatadin under graviditeten. Amming Rupatadin utskilles i melk hos dyr. Det er ukjent om rupatadin utskilles i brystmelk. Tatt i betraktning nytten av amming for barnet og nytten av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med rupatadin skal avsluttes. Fertilitet Det finnes ingen kliniske data på fertilitet. Studier på dyr har vist en betydelig reduksjon i fertilitet ved eksponeringsnivåer som er høyere enn de som er observert hos mennesker ved maksimal terapeutisk dose (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Rupafin 10 mg har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Det skal imidlertid utvises forsiktighet før kjøring eller bruk av maskiner inntil pasientens individuelle reaksjon på rupatadin er fastlagt. 4.8 Bivirkninger Rupafin 10 mg tabletter er administrert til over 2025 voksne og ungdommer i kliniske studier. 120 av disse fikk rupatadin i minst 1 år. De vanligste bivirkningene i kontrollerte kliniske studier var søvnighet (9,5 %), hodepine (6,9 %) og utmattelse (3,2 %). Flesteparten av bivirkningene observert i kliniske forsøk var milde til moderate i alvorlighetsgrad, og de krevde normalt ikke opphør av behandlingen. Frekvensene på bivirkninger er som følger: Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Frekvensene på bivirkninger rapportert av pasienter behandlet med Rupafin 10 mg tabletter under kliniske forsøk og spontanrapportering var som følger: Infeksiøse og parasittære sykdommer Mindre vanlige: faryngitt, rhinitt Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Forstyrrelser i immunsystemet: hypersensitivitetsreaksjoner (inkludert anafylaktiske reaksjoner, angiødem og urtikaria)*

4 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: økt appetitt Nevrologiske sykdommer: Vanlige: søvnighet, hodepine, svimmelhet Mindre vanlige: oppmerksomhetsforstyrrelser Hjertesykdommer Sjeldne: tachykardi og palpitasjoner* Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: epistaksis, tørr nese, hoste, tørr hals, orofaryngeal smerte Gastrointestinale sykdommer Vanlige: tørr munn Mindre vanlige: kvalme, smerter i øvre mageregion, diaré, dyspepsi, oppkast, magesmerter, forstoppelse Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: utslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige: ryggsmerter, leddsmerter, myalgi Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: utmattelse, asteni Mindre vanlige: tørste, uvelhet, pyreksi, irritabilitet Undersøkelser Mindre vanlige: økt blodkreatinfosfokinase, økt alaninaminotransferase, økt aspartataminotransferase, unormal leverfunksjonstest, økt vekt *tachykardi og palpitasjoner and hypersensitivitetsreaksjoner (inkludert anafylaktiske reaksjoner, angiødem og urtikaria) er rapportert i erfaringer etter markedsføring med rupatadine 10 mg tabletter Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code Ch 4.9 Overdosering Ingen tilfeller av overdose er rapportert. I en klinisk sikkerhetsstudie ble rupatadin godt tolerert med en daglig dose på 100 mg i 6 dager. Den vanligste bivirkningen var søvnighet. Hvis utilsiktet inntak av svært høye doser inntreffer, skal symptomatisk behandling sammen med nødvendige støttetiltak gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antihistaminer for systemisk bruk, ATC-kode: R06A X28. Rupatadin er en andregenerasjons, langtidsvirkende histaminantagonist med selektiv perifer H1- reseptorantagonistaktivitet. Noen av metabolittene (desloratadin og hydroksylerte metabolitter) bevarer en antihistaminaktivitet, og kan delvis bidra til legemidlets totale effekt.

5 In vitro-studier med rupatadin ved høye konsentrasjoner har vist en hemming av degranulering av mastceller indusert av immunologiske og ikke-immunologiske stimuli samt frigjøring av cytokiner, spesielt av TNF i humane mastceller og monocytter. Den kliniske relevansen av de observerte forsøksdataene må fortsatt bekreftes. Kliniske forsøk med frivillige (n= 375) og pasienter (n=2650) med allergisk rhinitt og kronisk idiopatisk urtikaria viste ingen signifikant effekt på elektrokardiogrammet når rupatadin ble administrert i doser som varierte fra 2 mg til 100 mg. Kronisk idiopatisk urtikaria ble studert som en klinisk modell for urtikaria-tilstander fordi den underliggende patofysiologien er liknende, uavhengig av etiologi, og fordi kroniske pasienter lettere kan rekrutteres i fremtiden. Ettersom histaminfrigjøring er kausal faktor i alle urtikaria-sykdommer, forventes rupatadin å være effektiv i å gi symptomatisk lindring for andre urtikaria-tilstander i tillegg til kronisk idiopatisk urtikaria slik det fremgår av kliniske retningslinjer. I et placebo-kontrollert forsøk med pasienter med kronisk idiopatisk urtikaria var rupatadin effektiv til å redusere gjennomsnittlig kløe fra baseline over behandlingsperioden på 4 uker (endring kontra baseline: rupatadin 57,5 %, placebo 44,9 %) og redusere gjennomsnittlig antall blemmer (54,3 % vs. 39,7 %). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og biotilgjengelighet Rupatadin absorberes raskt etter oral administrasjon med en tmaks på cirka 0,75 timer etter inntak. Gjennomsnittlig Cmaks var 2,6 ng/ml etter en enkel oral dose på 10 mg og 4,6 ng/ml etter en enkel oral dose på 20 mg. Farmakokinetikken til rupatadin var lineær for en dose på mellom 10 og 20 mg etter enkle og gjentatte doser. Etter en dose på 10 mg én gang per dag i 7 dager, var gjennomsnittlig Cmaks 3,8 ng/ml. Plasmakonsentrasjonen etterfulgt av et bi-eksponentielt fall med en gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon på 5,9 timer. Bindeforholdet av rupatadin til plasmaproteiner var 98,5-99 %. Ettersom rupatadin aldri har blitt administrert til mennesker intravenøst, finnes ingen data for absolutt biotilgjengelighet. Effekt ved inntak av mat Inntak av mat økte den systemiske eksponeringen (AUC) for rupatadin med rundt 23 %. Eksponeringen for en av dens aktive metabolitter og for den primære inaktive metabolitt var praktisk talt den samme (reduksjon med henholdsvis ca. 5 % og 3 %). Tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (tmaks) av rupatadin ble forsinket med 1 time. Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) ble ikke påvirket av matinntak. Disse forskjellene hadde ingen klinisk betydning. Metabolisme og eliminasjon I en studie av utskillelse hos mennesker (40 mg av 14 C-rupatadin) ble 34,6 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urin og 60,9 % i feces oppsamlet over 7 dager. Rupatadin gjennomgår en betraktelig pre-systemisk metabolisme når det administreres oralt. Mengden av uendret, aktivt stoff funnet i urin og feces var ubetydelig. Dette betyr at rupatadin er nesten fullstendig metabolisert. Stort sett utgjorde de aktive metabolittene desloratadin og andre hydroksylerte derivater henholdsvis 27 % og 48 % av den totale systemiske eksponeringen av virkestoffene. In vitro-metabolismestudier i humane levermikrosomer indikerer at rupatadin metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP 3A4). Spesifikke pasientgrupper I en studie av friske frivillige for å sammenligne resultatene hos unge voksne og eldre pasienter var verdiene for AUC og Cmaks for rupatadin høyere hos eldre enn hos unge voksne. Dette

6 skyldes sannsynligvis en reduksjon av hepatisk førstepassasje-metabolisme hos eldre. Disse forskjellene ble ikke observert i de analyserte metabolittene. Gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon av rupatadin hos eldre og unge frivillige var henholdsvis 8,7 timer og 5,9 timer. Ettersom disse resultatene for rupatadin og for dens metabolitter ikke var klinisk signifikante, ble det konkludert at det ikke er nødvendig å foreta noe justering når du bruker en dose på 10 mg hos eldre. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av farmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet. Mer enn 100 ganger klinisk anbefalt dose av rupatadin (10 mg) utvidet verken QTc- eller QRSintervallet og fremkalte ikke arytmi hos forskjellige dyrearter slik som rotter, marsvin og hunder. Rupatadin og en av dets primære aktive metabolitter hos mennesker, 3- hydroksydesloratadin, påvirket ikke hjertets aksjonspotensial i isolerte Purkinje-fibre fra hunder ved konsentrasjoner på minst 2000 ganger mer enn Cmaks oppnådd etter administrasjon av en dose på 10 mg hos mennesker. I en studie som evaluerte effekten på klonet human herg-kanal, hemmet rupatadin den kanalen ved en konsentrasjon 1685 ganger høyere enn Cmaks oppnådd etter administrasjon av 10 mg av rupatadin. Desloratadin, metabolitten med den største aktiviteten, hadde ingen effekt ved en 10 mikromolar konsentrasjon. Studier av vevsdistribusjon hos rotter med radiomerket rupatadin, viste at rupatadin ikke akkumuleres i hjertevevet. Hos rotten oppstod en signifikant reduksjon av fertilitet både hos hann- og hunndyr ved den høye dosen på 120 mg/kg/dag. Dette ga Cmaks 268 ganger den som ble målt hos mennesker med terapeutisk dose (10 mg/dag). Fostertoksisitet (veksthemming, ufullstendig ossifikasjon, skjelettlidelse) ble rapportert hos rotter bare ved maternotoksiske dosenivåer (25 og 120 mg/kg/dag). Hos kaniner ble det ikke observert tegn på utviklingstoksisitet ved doser opp til 100 mg/kg. Nivåene for ingen bivirkninger for utvikling ble fastlagt ved 5 mg/kg/dag hos rotter og 100 mg/kg/dag hos kaniner. Dette ga Cmaks henholdsvis 45 og 116 ganger høyere enn den som ble målt hos mennesker ved den terapeutiske dosen (10 mg/dag). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Maisstivelse, pregelatinisert Cellulose, mikrokrystallinsk Rødt jernoksid (E-172) Gult jernoksid (E-172) Laktosemonohydrat Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser

7 Oppbevar blisterbrettet i ytteresken for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PVDC/aluminium blisterpakning. Pakninger med 3, 7, 10, 15, 20, 30, 50 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN J. Uriach & Cía., S.A. Av. Camí Reial, Palau-solità i Plegamans (Spania) Telefon: Faks: E-postadresse: corp@uriach.com 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 13/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO