Nyhetsbrev for medlemmer av NSMS Nr 1, 2010, 7. årgang

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "Nyhetsbrev for medlemmer av NSMS Nr 1, 2010, 7. årgang"

Transkript

1 Nyhetsbrev for medlemmer av NSMS Nr 1, 2010, 7. årgang

2 Innholdsfortegnelse Organsisasjonen NSMS...2 Lederen har ordet...3 Molekylær histologi - Imaging med MALDI-MS...4 Hvordan kan du forbedre dine MS-data med software...8 An HX-system for INTERACTOMICS...10 Bruk av massespektrometri i avansert diagnostikk av patologiske tilstander. Bestemmelse av hcg i serum som eksempel...14 Møter og konferanser...20 Innleveringsfrister for bidrag til Massenytt: Organisasjonen NSMS Norsk Selskap for Massespektrometri (NSMS) er en nasjonal forening som ønsker å ivareta faget massespektrometri. Vi er en frittstående forening som ikke har underavdelinger. Norsk selskap for massespektrometri er tilknyttet det internasjonale MS-miljøet ved at vi er medlem av International Mass Spectrometry Foundation (IMSF) og vi har en valgt representant i styret til IMSF. Vi avholder nasjonale seminarer i massespektrometri hvert annet år. Disse blir avholdt på steder der vi har mulighet for både å gå og stå på ski, med andre ord vi kombinerer det faglige med det sosiale. Dette gjør at vi får en fin atmosfære rundt det hele og nye kontakter dannes mens gamle pleies. NSMS arrangerer også noe som vi kaller MSbrukermøter. Disse møtene skal arrangeres på tider som ikke kolliderer med våre ordinære vintermøter. Ideen med disse møtene er å få ms-intereserte til å diskutere faget på et mer praktisk grunnlag. Vi ønsker å ta opp praktiske problmer og utfordringer, for på den måten å kunne hjelpe hverandre med små og store problemer på MS-laboratoriet. Vårnummer: frist 1. mars Høstnummer: frist 15. september Medlemskap i NSMS Alle med interesse for massespektrometri kan bli medlem av Norsk Selskap for Massespektrometri. Kontingenten er for tiden kr. 100,- pr. år. og innmelding vil du kunne gjøre på våre internettsider. html eller ved å sende en mail til lederen av nsms, Ansvarlig redaktør Dag Ekeberg, tlf e-post: Redaksjonsmedarbeider Hanne Devle, tlf e-post: Trykkeri Zoom Grafisk AS, Drammen Tlf: ISSN

3 Lederen har ordet Dag Ekeberg, NSMS Ønsker dere alle et riktig godt nytt år selv om vi er langt inni dette nye året. Det året vi nå er inne i innebærer mange hyggelige utfordringer. En viktig ting som jeg håper flest mulig av dere er med på er planlegging av det internasjonale kjemiåret som er i Her er det oppgaver for noen og enhver. Ingen ide eller oppgave er for liten og ingen er for stor, kanskje for dyr men har man midler så vil jo dette la seg ordne. Min intensjon ved å ta opp dette tema her er at jeg vil oppfordre deg til å gjøre noe selv og ikke vente på at andre skal ta tak i dette, på den måten får vi bredde og variasjon i markeringen av faget kjemi. Jeg har i tidligere ledere tatt opp dette med interessen for kjemi blant våre elever og studenter. I skrivende stund har jeg ikke noen statistikk å basere min påstand på, men ved å se på den erfaring jeg har ved det arbeidssted jeg selv jobber ved, så er studentmassen upåklagelig. Bare i år har vi godt over 300 studenter som tar generell kjemi på IKBM ved UMB. Jeg håper at dette er en generell trend her i landet slik at alle våre universiteter nyter tilsvarende goder på studentfronten. Det er ingen tvil om at vi i Norge trenger mennesker med kompetanse og solid kunnskap innen realfag, både i dag og i tiden som kommer. I Norge blir det ofte for dyrt å produsere og lage en rekke forskjellige produkter, men vi burde kunne satse på kunnskap hvor da bl.a. forskning er et viktig element. La oss derfor gå sammen om å gjøre en felles innsats for fagene som kjemi dekker og la oss vise at dette er fag som virkelig er gøy og viktig og ikke minst som mange har nytte av. La folk vite at kjemi er noe som går inn i utrolig mange andre yrker enn forskere og lærere. 14. MS-vintermøte En viktig målsetting for våre vintermøter er å styrke miljøet innen MS i Norge. Vår måte å gjøre det på er å lage en arena hvor vi kan skape faglig kontakt og samarbeid i fora hvor vi trives og kan være uforstyrret. Seminaret fungerer som et møtepunkt for alle som driver med alle former for massespektrometri. Vi verdsetter alle bidrag, ingen er for små, så du burde sette av litt tid til å lage ditt eget bidrag. Studenter og stipendiater får en utmerket anledning til å bli kjent i miljøet og med verdifull trening i å presentere faglig stoff. Kanskje du vinner beste plakatpris! Temaer: Foredrag fra våre deltagere er på 20 minutter. Her oppfordres alle til ikke å spare på seg selv. Det er mange av oss som har noe å bidra med, så meld på foredrag/plakat! Det holdes et MS-kurs mellom lunsj og brukermøtene på søndag. Temaer vi har valgt møtet skal fokusere på denne gang er: Lipidomic, Fundamentals, Miljø & dopinganalyser, Biologiske makromolekyler og til slutt avslutter vi med en seksjon om Instrumenter og applikasjoner. Inviterte foredragsholdere er: Kai Simons Modern lipidomic by use of mass spectrometry Jim Scrivens Ion mobility in gas phase a new tool in mass spectrometry Steve Maynard Mass Spectrometry and Doping Control in Horseracing: Past and Present 3

4 Molekylær Histologi - Imaging med MALDI-MS Gunnar Hagelin, GE Healthcare, Oslo Introduksjon MALDI-TOF Imaging av makromolekyler/ vevsmarkører Prinsippet for prøvepreparering og analyse med MALDI Imaging er vist i Figur 1 (2,3). Histologi, læren om vevenes oppbygning, er en gammel vitenskap som utviklet seg etter Antony van Leeuwenhoek s ( ) konstruksjon det første mikroskopet på 1670-tallet (1). Histologi er i dag et viktig fagfelt i bl.a. medisinen for påvisning av maligne celler og andre patologiske endringer i vev (histopatologi). I de seneste årene har vi sett en rivende utvikling av nye anvendelser av massespektrometri innenfor biokjemi, biologi og medisin, drevet av Electrospray Ionisering (ESI) og Matrix Assisted Laser Desorption Ionization (MALDI). Innenfor histologien har MS nå også funnet sin plass. Instrumentkonfigurasjoner som MALDI-TOF og MALDI-QIT (Quadrupole Ion Trap) har muliggjort det som nå går under navnet Imaging Mass Spectrometry (IMS) - også kalt molekylær histologi. Den tradisjonelle histologien baserer seg på anvendelsen av fargestoffer eller fargestoffer koplet til antistoffer mot spesielle vevs-antigener for å visualisere lokaliseringen av ønskede vevsmarkører. IMS baserer seg på anvendelse av laserens evne til å desorbere å ionisere intakte molekyler fra vevsnitt. IMS gir et molekylært bilde der vi kan studere den romlige distribusjonen av utvalgte ioner i det vi studerer. Denne artikkelen gir en kort innføring i Imaging med MALDI-TOF, MALDI-QIT (Quadrupole Ion Trap) og LA-ICP-MS (Laser Ablasjon Inductively Coupled Plasma MS) og kort om deres anvendelser. Fig.1. Prinsippet for IMS. [Gjengitt med tillatelse fra forfatteren i Ref 2: Drexler D.M et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 55, 279 (2007)]. Et ca 20 µm vevsnitt dekkes med et uniformt lag MALDI matrix-løsning (α-cyanohydroxycinnamic acid eller sinapinic acid) vha en pneumatisk sputter. Deretter bestråles snittet punktvis i X/Y planet med en 20 µm laser-spot under opptak av full-scan massespektere i hver posisjon (pixel). Konstruksjon av molekylære distribusjonskart (X/Y planet) gjøres ved ekstraksjon av de ønskede m/z fra TIC for hele preparatet og intensiteten av ionene (abundance) angis ved fargekoding i Z-planet. Med en MALDI ionekilde koplet til en TOF masseanalysator kan makromolekyler < 200 kda ioniseres og detekteres (4) Figur 2. viser et eksempel på dette. Fig.2. MALDI-TOF Imaging av et sagittalsnitt av en rotte hvor distribusjonen av interessante ioner karakteristisk for hver region er vist. A) viser et snitt av hoderegionen og B viser abdominalregionen. m/z hjernen, m/z hjernens grå substans, m/z 5978 hjernens hvite substans, m/z 6858 øyehulen. m/z lever, m/z 4638 nyrecortex, m/z 5155 coecum (tykktarmsavsnitt), m/z muskel. [Gjengitt med tillatelse fra forfatteren av Ref 6]. 4

5 Det publiseres stadig flere artikler som bruken av IMS til å identifisere patologiske vevsforandringer for mange sykdommer hvor det er endringer i proteomet for det aktuelle vevet. Oppregulerte proteiner kan identifiseres og brukes for utredning av de patofysiologiske mekanismene for sykdommen. Et eksempel på dette er vist i Figur 3. Her benyttes MALDI-TOF for å utrede den nyretoksiske effekten av antibiotikumet Gentamycin (5). Ved å sammenlikne massespekterne for det patologiske og normale nyrevevet (differensiell imaging analyse) ble det vist at markøren med m/z Th ikke forekom i den normale vevet, men var oppregulert i nyrene hos rotte behandlet med Gentamycin. Ionekartet for dette proteinet viste en klar lokalisering til nyrecortex, noe som er forenlig med dårlig nyrefunksjon - bl.a. ultrafiltrering, reabsorbsjon og creatinin clearance. Forbindelsen ble identifisert vha PSD (Post Source Decay) og databasesøk til å være Transthyretin. Identifiseringen ble også gjort med mikro-extraksjon av snittet med påfølgende hydrolyse med trypsin og LC-MS analyse av peptidene. MALDI-QqTOF/LIT Imaging og biodistribusjon av legemidler Konfigurasjonen MALDI-QqTOF/LIT (Lineær Ion Trap) egner seg best til analyse av molekyler i det lavere masseområdet. Med disse masseanalysatorene kan de kjente teknikkene som SIM og SRM benyttes for konstruksjon av ionekartene. Dette gir den nødvendige spesifisitet i analysen som kreves for denne biologiske matrix med så mange endogene ioner i det lave masseområdet. Et eksempel hvor denne instrumentkonfigurasjonen er brukt til å studere biodistribusjonen av legemiddelet Olanzapin (m/z 313) og dens metabolitter i rotte, er vist i Figur 4 (6). Her er benyttet et MAL- DI-QqTOF instrument hvor en hel rotte scannet i 4 separate seksjoner. Bildet viser SRM-overgangene fra intakt Olanzapine og 2 metabolitter 6 timer etter dosering. Fig.3. MALDI-TOF av nyre fra rotte behandlet med Gentamycin. a) Differensiell Imaging analyse viser oppregulering av markøren med m/z (venstre bilde). Bildet til høyre viser at distribusjonen av dette ionet er lokalisert til nyecortex. [Gjengitt fra referanse 5]. 5

6 Ved utvikling av målsøkende legemidler (targeting) er det viktig å designe legemiddelkandidater som har den nødvendige affinitet til det ønskede vevet. Her vil IMS være uvurderlig for seleksjon av de beste kandidatene med den høyeste affinitet for målorganet (proof og concept eller mechanism). Andre eksempler finnes i referanser (7) og (8): Fig.4. Biodistribusjon av Olanzapine m/z 313 i rotte 6 timer etter dosering. A: optisk bilde av hele rotten; B: MS 2 image av Olanzapine, m/z ; C: MS 2 image av metabolitten N-desmethyl olanzapine m/z ; D: MS 2 av 2-hydroxymethyl metabolitten m/z [Gjengitt med tillatelse fra forfatteren i Ref. 6]. LA-ICP-MS Konfigurasjonen laser ablasjon-icp-ms er en sensitiv mikroanalytisk metode for multielement sporanalyse av metaller. Metoden har vært anvendt i geologi og er nå modifisert og tatt i bruk i biologi. Følsomheten for eksempel Cu og Zn ligger i området µg/g vev. Mange enzymer og vevsproteiner inneholder komplekserte metallioner (Cofaktorer) som kan visualiseres med dette oppsettet. Figur 5 viser distribusjonen av 63 Cu i hjernevev fra en rotte med hjernetumor (9). Distribusjonen av 63 Cu i svulsten er tydelig heterogen og er forårsaket av områder med varierende grad av vevsnekrose. LA-ICP-MS er verdifull for forskning og utviklingen av metallholdige diagnostika og terapeutika som for eksempel Jod- og Gd-holdige chelater for Røntgen og MR-Imaging, og platina-baserte legemidler mot forskjellige former for kreft. Metoden kan gjøres kvantitativ ved bruk av egnede standarder, og LOD for eksempel platina ligger i området ng/g vev. Teknikken LA-ICP-MS kan med fordel kombineres med MALDI-TOF ved en proteom/biomarkør-analyse da eventuelt også metallene i proteinene også kan identifiseres. Fig.5. LA-ICP image som viser distribusjonen av 63 Cu i to tverrsnitt av en normal rottehjerne (a) og en rottehjerne med tumor (b). [Gjengitt med tillatelse av forfatteren i Ref 9]. 6

7 Konklusjon Det er opplagt flere fordeler med å bruke IMS i biologisk og medisinsk forskning. QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography) er en etablert metode for å gjøre biodistribusjonsforsøk av legemidler. QWBA krever et radioaktivt merket molekyl som reporter. Å gjøre biodistribusjonsforsøk på denne måten er kostbart og arbeidskrevende. Det må framstilles radioisotop (noen ganger med cyklotron), forsøket må gjøres innefor halveringstiden av radionukliden og personalet som utfører studiet får strålebelastning. Med bruk av IMS kan biodistribusjon gjøres med umerket (kald) substans som innebærer langt lavere kostnader til syntese av forbindelsen og raskere analysetider enn QWBA. Typiske scan-tider for en rottehjerne er 4-6 timer og ett døgn for en hel rotte som må deles og scannes i 4 separate seksjoner. Jeg vil også kort nevne Secondary Ion MS (SIMS) som også benyttes til molekylær imaging. Med SIMS kan man få meget små laser spots (50 nm) som derfor kan brukes for subcellulær imaging (4), men plages med høyt nivå av matrixeffekter (9). Leting etter nye biomarkører er blitt lettere med IMS. Spørsmålet er foreløpig hvilken diagnostisk verdi det ligger i alle disse nyoppdagede markører - det er det for tidlig å si noe om. Uansett er IMS et interessant verktøy som åpner nye muligheter i både grunnforskning som anvendt forskning i biologi og medisin. Referanser 1) Se f.eks. Wikipedia 2) Drexler D.M. et al., Utility of Imaging Mass Spectrometry (IMS) by Matrix Assisted Laser Desorption Ionization (MALDI) on an Ion Trap Mass Spectrometer in the analysis of Drugs and Metabolites in Biological Tissues, J. Pharmacol. Tocicaol. Methods 55, 279 (2007). 3) MALDI-Tissue Imaging at High resolution and speed: Essential Steps Towards its application in Histology, Application Note IMSC 2009, Bruker Gmbh, Bremen, Germany. 4) McDonnel L. and Heeren R.M.A., Imaging Mass Spectrometry, Mass Spectrometry Reviews, 26, 606 (2007). Khatib-Shahidi S. et al., Direct Molecular Analysis of Whole-Body Animal Tissue Sections by Imaging MALDI Mass Spectrometry, Anal. Chem. 78, 6448 (2006). 5) Meistermann H. et al., Biomarker Discovery by Imaging Mass Spectrometry; Transthyretin is a biomarker for Gentamycin-induced nephrotoxicity in Rat, Molecular and Cellular Proteomics 5.10, (2006). 6) Khatib-Shahidi S. et al., Direct Molecular Analysis of Whole-Body Animal Tissue Sections by Imaging MALDI Mass Spectrometry, Anal. Chem. 78, 6448 (2006). 7) Distribution of Irinotecan in Liver and Human Tumor Xenograft Modell by Imaging Mass Spectrometry, Application Note 422, Thermo Scientific 8) Distribution of Metabolites of Di-(2-ethylhexyl)- Phtalate on a Whole rat by Imaging MS using a MALDI Ion Trap, Application Note: ) Becker J. S. et al., Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) in Elemental Imaging of Biological Tissues and Proteomics, J. Anal. At. Spectrom., 22, 736 (2007). 7

8 Hvordan kan du forbedre dine MS-data med software? Jan Nordin, Chemalys, Sverige Bakgrunn Dagens informasjonssamfunn krever verktøy som eks. Google for å raskt få informasjon om det som ønskes. I massespektrometri har også verktøy forbedret seg opp gjennom årene, men fremgangen er ofte drevet av instrument produsenter, og håndterer bare data innsamlet fra sine egne instrumenter. Instrumentleverandører konkurrerer også ofte om hvem som har det raskeste verktøyet, men ofte glemmer at flaskehalsen ofte setter seg i å ta seg av de enorme mengder data som produseres. Men kan vi bruke det samme programmet for forskjellige instrumenter? Fig.1. Mass Accuracy er å måle forskjellen mellom målt og teoretisk masse for en gitt formel. Usikkerheten i det eksakte massetallet hindrer ofte en klar formel identifisering. Innledning I denne artikkelen vil instrumentuavhengig, vendor neutral, programvare bli presentert med to forskjellige retninger. - Økt mulighet til å finne riktig molekylær formel av ukjente forbindelser fra Quadropole og høyoppløselige instrumenter. * Massworks - Target analysis å lete etter og finne mine bestemte stoffer blant mine rådata * Apex * mnova Fig.2. Spectral Accuracy, er et mål på likhet mellom de målte isotopforhold (ion spektrum) og teoretisk. Uten en god lineshape kalibrering så er Spectral Accuracy av begrenset verdi for identifisering av et ukjent kjemisk formel. Mass Accuracy/Spectral Accuracy Mass Works er en patentert kalibreringsteknologi, som korrigerer for både masse-feil og svikt i profilen som f.eks. uoppløste topper. Programvaren består av to deler CLIPS for lav oppløsning instrumenter som quadrupol og sclips for høyoppløselig instrumenter. Men disse programmene fokuserer ikke bare på mass accuracy men også på spectral accuracy. En forutsetning for å oppnå bedre resultater er at dataene (massepektret) er tatt opp som profildata og ikke som centeroide. Innsamling av data i centeroide mode, blir slik at vi mister mye informasjon for å sikre riktig formel komposisjon Fig.3. MassWorks software kalibrere spektrale line-shape som er hvordan instrumentet er innstilt eller hvis det ikke er oppløste topper. Ved å sammenligne disse MassWorks kalibrert data med den teoretisk beregnede man kan oppnå en Spectral Accuracy på opp til 99,9%. 8

9 CLIPS Calibrated Line-shape Isotope Profile Search Innrømmer formel ID fra lav oppløsning instrumenter som GC/MS og LC/MS instrumenter. Fig.4. Rådata fra MS 0.2Da. Kalibrert MS data 0.002Da. Hvis du har ukjent forbindelse og kjører en kjent sammen med denne, (f.eks modersubstansen og ukjent metabolitt), kan man utføre en lineshape kalibrering på kjente forbindelsen og overføre denne matematiske algoritmen til det ukjente stoffet for kalibrering. Deretter sammenlignes kalibrerte data med teoretisk beregnet isotopdata. Dette ikke bare gir en god masse nøyaktighet men også spectral nøyaktighet på opptil 99,9% Fordelen med å bruke et quadrupolinstrument, kombinert med CLIPS er delvis robusthet av disse instrumentene, men også at de vanligvis har en mye bedre dynamisk omfang for å oppnå isotopforhold uten forvrengning. I et TOF instrument så er ofte det dynamiske området redusert med økt oppløsning. sclips self Calibrated Line-shape Isotope Profile Search Brukes til instrumenter med høyere oppløsning som TOF Orbi Trap FT-ICR, osv. Her trenger du ikke noen kjent substans å kalibrere mot, det er nok med line-shape kalibrering, siden disse instrumentene vanligvis har god oppløsning Fig.5. Hvis du bare bruker det nøyaktige massen, slik at du kan få fra et dusin opptil flere hundre forslag allerede på 1 ppm i forfall. Her kan spektrale nøyaktighet hjelpe deg med å fortelle hvilken av de hundrevis av formlene som er riktige. Videre er det mulig å få nøyaktige massen også forstyrrelser M-H eller M+H. Dette har vært av stor bruk vid DART analyse der både M + og MH + kan dannes. Konklusjon Dette er et lite utvalg av programvaren vi har testet de siste årene, andre er ACD/Labs, ChemSW og MedicWave og mange mange flere. Det vi fant er at MassWorks er outstandig når det gjelder å finne riktig molekylær formel både fra quadrupol og TOF instrumenter. Med lav oppløsning, kan rådata leses direkte fra eks. MassLynx og Analyst men med høy oppløsning, men du må lese spekteret som en tekstfil. Når det gjelder target analysis, så vi har funnet ut at Apex er programmet som er den raskeste og det fungerer veldig bra. Men det interessante er at mnova ble til i første omgang for NMR brukere og nå har en MS-plugg blit laget av samme selskap som laget Apex. Chemalys har ambisjoner om å jobbe med leverandører for å forbedre deres programvare, og vi ønsker derfor å høre mer om dine ønsker og behov 9

10 An HX-system for INTERACTOMICS Thorleif Lavold, Biomotif AB, Sverige Background to the project Biomotif AB has a portfolio of intellectual property related to a membrane-assisted technology for chemical analysis by mass spectrometry. From these patents, two analytical technologies have been launched by Biomotif AB. The first involves the ElectroCapture Technology, which is a multifunctional analytical tool that utilizes a dual-membrane section device to immobilize charged molecules in a microflow stream by the counteracting effects of hydrodynamic and electric forces. The Electrocapture Cell consists in a microchannel with two gaps covered with a conductive membrane from where the electric field is applied. Once the injected molecules are captured in the electric field, a new solution can be injected. Using this approach, we can obtain desalting, buffer exchange, removal of contaminants and online multistep microreactions (e.g. cleanup and digestion of membrane proteins). In addition, several microliters of sample can be concentrated and released in a few nanolitres. Furthermore, the system can be used to fractionate complex mixtures of polypeptides by using a voltage-gradient release scheme. This technology can be used for the analysis of protein, peptides, nucleic acids, hormones and charged small molecules. A second technology, called Membrane-based Amide- Hydrogen/Deuterium Exchange (H/D Exchange), utilizes a single-membrane section device to monitor protein/ligand interactions and protein/protein structural changes by mass spectrometry. Due to the inherent multifunctionality and the broad number of different molecules on which these technologies can be applied, ElectroCapture and Membrane-based H/D Exchange have a great potential to become a useful tool for different bioanalytical and pharmaceutical analysis. The HX-initiative aims to expand the use of the Electrocapture Technology - and potentially merge both technologies- to provide a robust and highly informative analytical tool for molecular interactions. The ElectroCapture technology has mainly been developed for research in the field of Proteomics and Mass Spectrometry. The ElectroCapture cell is currently undergoing a major transformation in a EU- ROSTARS research project to use flat permeable membrane technology. New flat membrane ElectroCapture Cell Market evolution together with a better understanding of the strengths of our proprietary technologies has lead us to recognize that the study of molecular interactions is an important analytical niche where we have important advantages compared to standard analytical technologies. We aim to implement versatile and innovative technologies into the research discipline called Interactomics. INTERACTOMICS-Molecular Interactions Molecular interaction studies are important in drug development and diagnostics as well as for the understanding of diseases at the molecular level. Most of the technologies utilized to investigate molecular interactions are based either on labeling of the target molecule (or the ligands) with a fluorescent dye, radioactive or UV/visible absorbing molecule or on attaching the target molecule to a solid surface, as in surface plasmon resonance or quartz crystal microbalance. The necessary modification of the target molecule and the blockade of the structure of the target molecule involved in linking it to the solid surface are the main problems of these technologies. First of all, the chemical modification of the target molecule has the potential to modify the interaction by giving false-positive binding, decreased or weaker binding or by totally suppressing the binding of the ligand. Covalent binding of target molecules to solid supports has also the potential to interfere with the normal interaction of the target molecule and the ligand. 10

11 Combinatorial chemistry is a technique by which large numbers of structurally distinct molecules may be synthesized at a time. The key of combinatorial chemistry is that a large range of analogues is synthesised using the same reaction conditions. In this way, the chemist can synthesise many hundreds or thousands of compounds in one time instead of preparing only a few by standard synthesis. The biggest impact of combinatorial chemistry has been in the pharmaceutical industry. Researchers attempting to optimize the activity profile of a compound and create a library of many different but related compounds. Advances in robotics have led to an industrial approach to combinatorial synthesis, enabling companies to routinely produce over 100,000 new and unique compounds per year. A challenge to the pharmaceutical industry is how to analyze such libraries comprising a vast number of compounds. Their potential interactions with target molecules of interest need to be analyzed as accurately and as early as possible in the research process. Since our new discovery in this area, we have filed three new provisional patents to protect our ideas for use in a much broader context and in larger markets. We plan to develop a new instrument for the study of Molecular Interactions without tethering. It is of utmost importance to understand molecular interactions in the liquid phase in order to create and mimic a life like model. biomedical areas. With our new proposed HX- IAinstrument, it will be possible to study conformational/structural changes and dynamics in solution as well as molecular interactions. Ligand-Enzyme Screening Epitope Mapping Protein unfolding, either natural or induced by denaturants Protein folding, on timescales from milliseconds to days Binding, binding constants and interacting surfaces Lipid-protein interactions Peptide-protein interactions Protein-protein interactions Ligand-protein interactions DNA-protein interactions Protein function is highly related to its structure. Drugs, hormones and other binding molecules (e.g peptides or proteins) modulate protein s activity by causing structural changes that will produce activation or inactivation of cellular processes. Knowing new interaction sites and novel conformational changes are of great importance when developing small molecule drugs or antibodies-based drugs. We aim at identifying, measuring and, potentially predicting specific and selective interactions of proteins with other proteins, antibodies, or ligands (DNA, lipid, drugs, etc.), which may provide the basis for improved understanding of cellular networks and pathways and correlate them to specific diseases helping in the design of innovative drugs. Does it bind? How hard does it bind? What binds? To what does it bind? Where on the molecule does it bind? At what conformation does it bind? The answers to these questions are crucial in the fields of drug development, antibodies, clinical, diagnostic, neurosciences and other 11

12 Amide hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry utilizes the ability of a protein to incorporate deuterium into its structure (increase or decrease) in order to map and identify binding events. In this context, we propose to develop and build a new research tool that will be able to perform comprehensive binding studies by combining Electro- Capture and amide-hydrogen deuterium exchange mass spectrometry. The advantage of this system is that it combines the possibility to immobilize proteins without tethering together with H/D Exchange into a single multiuse analytical platform for drug discovery. The HX-system; a Research tool for new medicines and diagnostics One of the mayor advantages with the HX-IA-instrument is the miniscule amount of protein needed to perform an entire experiment. Between picomoles of sample is enough, and the protein concentration could be as low as 0,1 um. These are orders of magnitudes lower than of other biophysical methods for studying protein conformation and dynamics (X-ray crystallography, NMR, circular dichroism (CD), fluorescence, differential scanning calorimetry (DSC), isothermal titration calorimetry (ITC), analytical ultracentrifugation (AUC), and various chromatographic techniques). The possibility to study molecular interactions free flowing in the liquid phase without tethering (no chemical binding or other support) is unique. The Jörnvall Group at Karolinska Instituet have recent data suggesting that peptide interactions, leading to aggregation and depository diseases, are common and contribute to development of large diseases in human populations, like diabetes type 2, heart/blood vessel-diseases, and neurological diseases. The need for novel and proper instruments is therefore not limited to special groups or just structural studies, but will be a necessity for many medical and biological projects in general. Many disease states including neurodegenerative disorders are characterized by abnormal protein aggregation; therefore, novel information about protein protein or peptide-protein interactions could represent a novel therapeutic strategy for such disease states. Despite progress in understanding the underlying disease mechanism, there remains an urgent need to develop methods for use in diagnosis of neurodegenerative diseases. To date, there is no serological or urine test, neither CT nor MRI scans of the brain that can confirm the diagnosis of Parkinson s disease (PD). The need for an accurate diagnostic method is amply demonstrated by studies indicating that clinical diagnosis during life is correct only about 75% of the time, even in specialist research centers. This technology will allow for the captured molecules all active sites to be available for interaction, as there is no need to attach it to a surface, substrate or column and blocking some of the biomarkers active sites. We plan to interface our new HX-IA-instrument with our new Biomotif Tof-HX High Resolution 2-dimensional trap time-of-flight mass spectrometer for confident measurement and validation of the interactions. Our vision is to be able to offer an Interactomics Instrument to be used as a screening tool to evaluate how protein modifications affect activity of potential drug candidates. We will build an instrument that could potentially diagnose for example Alzheimer-patients in early stages, based on differences in folding-characteristics between healthy and diseased. 12

13 HX-MS Workflow: References 1. Jörnvall, H., Lindahl, E., Astorga-Wells, J., Lind, J., Holmlund, A., Melles, E., Alvelius, G., Nerelius, C., Mäler, L. & Johansson, J. (2010) Oligomerization and insulin interactions of proinsulin C-peptide: Threefold relationships to properties of insulin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 391, (available electronic from BBRC on 24 Dec 2009, 24280). 2. Peng, S., Fitzén, M., Jörnvall, H. & Johansson, J. (2010) The extracellular domain of Bri2 (ITM2B) binds the Abri peptide (1-23) and amyloid β-peptide (Aβ1-40): Implications for Bri2 effects on processing of amyloid precursor protein and Aβ aggregation. Biochem. Biophys. Res. Commun. (electronic from 24 Dec 2009, 24277). 4. Astorga-Wells, J., Fitzén, M., and Jörnvall, H. (2010) Membrane-assisted hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry for protein dynamics and protein/protein interaction studies. Molecular & Cellular Proteomics, submitted. 5. Astorga-Wells J, Tryggvason S, Vollmer S, Alvelius G, Palmberg C, Jörnvall H. (2008) Membrane protein identifications by mass spectrometry using electrocapture-based separation as part of a twodimensional fractionation system. Anal. Biochem. 1;381(1): Fitzén, M., Alvelius, G., Nordling, K., Jörnvall, H., Bergman, T. & Johansson, J. (2009) Peptidebinding specificity of the prosurfactant protein C Brichos domain analyzed by electrospray mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom. 23,

14 Bruk av massespektrometri i avansert diagnostikk av patologiske tilstander. Bestemmelse av hcg i serum som eksempel Leon Reubsaet, Farmasøytisk Institutt, UiO Begrepet biomarkør har fått en renessanse etter at massespektrometri har gjort sin inntreden i identifisering og bestemmelse av proteiner (blant annet innenfor fagfeltet proteomikk - studien av det totale proteinuttrykket i et biologisk system (Liebler 2002). Biomarkører kan defineres som substanser som reflekterer biologiske prosesser som pågår i kroppen. Disse substansene er kroppsegne, og mange kan ha høy diagnostisk verdi. Noen biomarkører er spesifikke for konkrete sykdommer. Ved å bestemme konsentrasjonen av nettopp disse biomarkørene (som for eksempel tumormarkører) i en pasientprøve, kan ulike sykdomstilstander (som for eksempel kreft) påvises. I tillegg til diagnose kan man monitorere sykdomsforløpet og effekten av den medikamentelle behandlingen (om tumoren øker eller minsker i størrelse) ved å kontinuerlig måle konsentrasjonen av de sykdomsspesifikke biomarkørene. I dag er det beskrevet mange proteiner med bekreftet diagnostisk verdi. Eksempler på disse er humant choriongonadotropin (hcg Stenman et al. 2006), prostata spesifikt antigen (PSA Catalona et al. 1998), pro-gastric releasing peptide (ProGRP Molina 2004) og neuronspesifikk enolase (NSE Paus og Myklebust 1996). Økt serumkonsentrasjon av disse angir en endring i fysiologisk tilstand. Økte verdier av hcg forekommer naturlig under graviditet. I menn og ikke-gravide kvinner derimot, vil dette være et uttrykk for kreft i testikler eller ovarier (eggstokk). Økt konsentrasjon av PSA kan indikere prostatakreft, mens ProGRP og NSE ofte forekommer i økte konsentrasjoner ved småcellet lungekreft. Per dags dato detekteres og måles de fleste biomarkører ved hjelp av klassiske immunobaserte tests som ELISA, RIA osv. Disse er følsomme og krever relativ lite laboratorieutstyr. De er likevel forbundet med enkelte ulemper, som for eksempel kryssreaktivitet (dvs at andre forbindelser enn den av interesse kan gi utslag) eller falsk negative bestemmelser ( dvs at man bestemmer en mye lavere konsentrasjon enn den virkelige konsentrasjonen) grunnet såkalt høydose Hook-effekt (Miles et al. 1974), som har ført til at flere har begynt å utforske muligheten for å benytte LC-MS som et alternativ eller komplement til de konvensjonelle immunobaserte metodene. Utfordringene i å bruke (LC-) MS til deteksjon og kvantifisering av biomarkører består blant annet av de lave konsentrasjonsnivåene (ned til femtogram nivå) som biomarkørene er tilstede i, inkompatibilitet mellom den biologiske matriksen biomarkøren befinner seg i (serum, plasma eller urin) og massespektrometret, samt forekomst av strukturvarianter av biomarkører. I denne artikkelen benyttes hcg som et eksempel for å forklare hvordan man kan takle disse utfordringene, og dermed benytte masse spektrometri i avansert diagnostikk. Fremgangsmåten som benyttes for å bestemme for eksempel hcg i serum ved hjelp av LC-MS er som følgende: først analyseres en standardløsning av hcg (i vandig miljø). Dette kan la seg gjøre på samme måte som når man analyserer det intakte proteinet, men det er fordelaktig å bruke en enzymatisk behandling (klipp) av proteinet slik at det dannes mindre peptider. I de fleste tilfeller brukes endoproteasen trypsin som spesifikt kløyver ved karboksylsiden av de basiske aminosyrene arginin og lysin. Dette fører til vel definerte peptidprodukter (tryptiske peptider) som har en bestemt masse og en bestemt aminosyresekvens, og som ved sur ph stort sett er protonerte og positivt ladede. Ladningen gjør disse peptidene enkelt detekterbare ved hjelp av massespektrometri når elektrospray brukes som ionekilde: tryptiske peptider er stort sett 2+ og 3+ ladet og er lett ioniserbare. Dette gir mulighet for deteksjon i lave konsentrasjonsområder. Det dannes svært mange tryptiske peptider ved spalting av foreldreproteinet, og det vil være slik at mange av disse tryptiske peptidene ikke har unike aminosyresekvenser. Det vil si at andre proteiner også vil generere peptider med samme aminosyresekvens etter kløyving med trypsin. Allikevel vil det som regel finnes peptider i denne peptidblandingen som har unike aminosyresekvenser. Disse er da spesifikke for proteinet de kommer fra, det vil si at denne aminosyresekvensen ikke finnes i noe annet 14

15 protein i menneskekroppen. Disse spesifikke peptidene er hva vi kaller signaturpeptider; deteksjon av signaturpeptidet er representativt for deteksjon av foreldreproteinet (i støkiometrisk ratio 1:1). Om vi tar eksemplet hcg igjen, ser vi at det oppstår en kompliserende faktor som ikke er særegen for hcg men som kan oppstå i mange tilfeller: hcg er ikke ett homogent molekyl, men består av en gruppe ulike varianter med felles strukturtrekk. Dette kaller vi isoformer. Figur 1 viser 4 av de hyppigst forekommende isoformene. Selv om disse ligner mye på hverandre, gjør massespektrometrisk deteksjon (etter en evt. kromatografisk separasjon) oss i stand til å skille disse fra hverandre. Fig.1. Aminosyresekvenser av isoformer av hcg b-kjeden. Aminosyrene angitt i rød er substrat for endopreasen trypsin. Sekvensen angitt i svarte bokstaver er sekvensen til signaturpeptidet. m/z vediene er eksperimentelle og de verdiene angitt i bold er brukt til å detektere signaturpeptidene. Etter tryptisk kløyving av disse isoformer i en blanding vil det dannes mange peptider, men aminosyresekvensene angitt i svart i figur 1 er signaturpeptider for deres isoform. Figur 2 viser et reellt kromatogram av en tryptisk kløyving av hcg isoformer hvor det er monitorert på m/z område (figur 2a) og hvor det er monitorert spesifikk på m/z verdiene til signaturpeptidene til nicked hcgβ 47/48 (m/z=510,6 3+ ), nicked hcgβ 44/45 (m/z=610,0 3+ ), hcgβ (m/z=643,4 3+ ) og β corefragment (m/z=637,3 3+ ) (figur 2b). Det må nevnes at blandingen av isoformene i preparatet brukt til å produsere kromatogrammet stammer fra urin som har blitt opprenset og dermed er ratioen mellom isoformene ikke jevnt fordelt: det er mye mer av hcgβ tilstede. Sammenligne man kromatogrammene i figur 2a og 2b er det tydelig at det blir en nokså kompleks blanding som oppstår etter en enkel tryptisk klipp av et hcg preparat og at det ikke er lett å skille mellom signaturpeptidsignal og støy for lave konsentrasjoner (se signal i figur 2a til signaturpeptidene til nicked hcgβ 44/45 og β corefragment). Det er essensielt å monitorere på de spesifikke m/z verdiene tilhørende signaturpeptidene slik at man kan nå langt nok ned i konsentrasjonsnivå. I tillegg er det viktig å bekrefte at m/z verdien målt tilhører signaturpeptidet. Dette understrekes i dette eksemplet av interferensen som er synlig i figur 2b. Interferensen har samme m/z verdi som signaturpeptidet for nicked hcgβ 44/45 og er det høyeste signalet for denne m/z verdien. Ved hjelp av tandem massespektrometri (her ble det brukt CID som fragmenteringsmodus) ble det bekreftet at det minste signalet faktisk tilhørte signaturpeptidet til nicked hcgβ 44/45: peptider har et vel beskrevet fragmenteringsmønster (Roepstorff og Fohlman 1984) og fragmentene navngis etter hvor fragmenteringen finner sted (figur 3a). Avhengig av fragmenteringsstedet og antall aminosyrer(n) kan det dannes C-terminale fragmenter: x n, y n og z n fragmenter eller N-terminale fragmenter a n, b n og c n fragmenter. Fragmentering i peptidbindingen (-CO-NH-) er ved bruk av CID mye forekommende og danner da bn og yn fragmenter. Figur 3b viser både de teoretiske b og y fragmenter samt fragmenteringsspektret av signaturpeptidet til nicked hcgβ 44/45 og hvilken av fragmentene faktisk ble funnet. Bekreftelsen av de andre signaturpeptidene har foregått på sammen måte og tabell 1 viser hvilken av fragmentene ble funnet. 15

16 Fig.2. A) LC-MS analyse av peptidene produsert etter kløyving av hcg preparat (Pregnyl )med trypsin. Skanområdet: m/z B) LC-MS analyse av peptidene produsert etter kløyving av hcg preparat (Pregnyl )med trypsin. SIM verdiene: nicked hcgβ 47/48 (m/z=510,6 3+ ), nicked hcgβ 44/45 (m/z=610,0 3+ ), hcgβ (m/z=643,4 3+ ) og β-core fragment (m/z=637,3 3+ ). Dette utgjør fundamentet for at det nå foreligger en metode som ikke bare kan detektere total hcg (alle hcg isoformer), men som også kan også skille mellom ulike hcg isoformer. Neste utfordring er å detektere biomarkøren i en kompleks matriks, oftest plasma, serum eller urin. Plasma eller serum (som grovt sett er fullblod minus blodcellene) inneholder flere tusen proteiner. Kløyving av disse proteinene ved hjelp av trypsin vil generere enda flere peptidprodukter, hvilket vil gjøre blandingen tilsvarende mer kompleks. Denne kompleksiteten gjør det umulig å detektere biomarkører i lave konsentrasjoner (femtogram/ml nanogram/ml). Det er derfor nødvendig med en opprensning av prøven, før trypsin anvendes. Når det gjelder hcg (men også PSA (Kulasingam et al. 2008) eller ProGRP (Winther et al. 2009) har det blitt benyttet spesifikke antistoffer som er koblet til veggene i små brønner. Disse monoklonale antistoffene vil kunne fange opp og binde alle hcg isoformer. 16

17 Tab.1. Isoformene, aminosuresekvensen til signaturpeptidene, målte m/z-verdier og fragmentionene funnet for signaturpeptidene til hcg isoformene Bindingen mellom hcg isoformene og antistoffet er så spesifikk og så sterk at man kan vaske bort alle andre proteiner som er tilstede. Etter denne vaskingen tilsettes trypsin for å klippe proteinene som er igjen i brønnen (stort sett bare antistoff og hcg). Innholdet i brønnen (etter tryptisk kløyving) blir injisert i LC-MS eller LC-MS/MS. Figur 4 viser denne prosedyren. Hvis det benyttes en enkel singel kvadrupol MS detektor i selected-ionmonitoring mode, er det allerede med denne prosedyren mulig å påvise patologiske tilstander. Figur 5 viser et ioneuttrekk for isoformene nicked hcgβ 44/45 og hcgβ fra en serumprøve tilhørende en mannlig pasient som har blitt diagnostisert med testikkelkreft (Lund et al. 2009). Selv om man kan komme et godt stykke på vei ved å bruke singel kvadrupol massespektrometre til å bestemme markører i lave konsentrasjoner i biologiske matrikser, er bruk av trippel kvadrupol massespektrometre operert i selected-reaction-monitor (SRM) eller multiple-reaction-monitor mode (MRM) nødvendig for å nå ekstremt lave konsetrasjonområder. hcg og tilhørende isoformer har blitt detektert ned til endogene konsentrasjonsnivåer (lav ng/ml). Andre biomarkører som ProGRP har til og med blitt detektert ned til pg/ml nivå (Winther et al. 2009). Fig.3. A) Nomenklatur for fragmentering av peptider. (figur fra GNU free documentation licence). B) aminosyresekvens til signaturpeptidet til nicked hcgβ 44/45. Teoretiske b og y fragmentene er angitt. MS/MS spektrum av signaturpeptidet til nicked hcgβ 44/45. 17

18 Fig.4. Immuno-opprensing av hcg isoformene ved hjelp av antistoffer. Oppkonsentrering av prøven etter tryptisk kløyving skjer med omvendtfase SPE. Fig.5. Realistisk prøve: analyse av serum fra pasient påvist ovariumkreft. Ion-utrekk av signaturpeptidene til isoformene hcgβ (m/z=643,4 3+ ) og nicked hcgβ 44/45 (m/z=610,0 3+ ). 18

19 Arbeidet med å forbedre diagnostikk basert på proteinmarkører ved hjelp av massespektrometri er fortsatt i forskningsstadium og det vil fortsatt være en lang vei fram til bruk i rutinen. Allikevel er det per dags dato på det nivået at slike metoder er komplementære til de etablerte teknikker og at de gjør oss i stand til å bekrefte positive svar (eller avkrefte falsk positive svar). I tillegg åpner bruk av massespektrometri i diagnostikk for muligheten til å kunne detektere flere markører i en enkel analyse slik at man etter hvert vil kunne analysere markørfingeravtrykk av pasienter, noe som vil bidra i høyeste grad til mer skreddersydd pasient behandling. Allikevel er det viktig å stresse at tidligere eller forbedret diagnose ikke per definisjon vil si at man har en bedre behandling. Det som er positiv er at man kan starte behandlingen tidligere og dermed kanskje har større sjanse på bedre prognose. I tillegg til dette kan behandlingen bedre monitoreres og eventuell justeres. Meste av det arbeidet beskrevet er utført av Hanne Lund, for tiden stipendiat ved Farmasøytisk Insitutt. I tillegg til dette er bidragene fra Bjørn Winther, Trine Grønhaug Halvorsen, Håvard Loftheim og Silje Bøen Torsetnes også vært meget viktig. Uten samarbeid med Elisabeth Paus, Kjell Nustad og Marianne Nordlund (alle Radiumhospitalet) hadde dette prosjekt vært umulig å gjennomføre. Referanser Catalona W., Partin A., Slawin K., Brawer M., Flanigan R., Patel A., Richie J., dekernion J., Walsh P., Scardino P., Lange P., Subong E., Parson R., Gasior G., Loveland K., Southwick P. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA (1998) 279 (19) Lund H., Torsetnes S.B., Paus E., Nustad K., Reubsaet L., Halvorsen T.G., Exploring the complementary selectivity of immunocapture and MS detection for the determination between hcg isoforms in clinically relevant samples. J. Proteome Res. (2009) Miles L.E., Lipschitz D.A., Bieber C.P., Cook J.D. Measurement of serum ferritin by a 2-site immunoradiometric assay. Anal Biochem (1974) Molina R., Filella X. ProGRP: a new biomarker for small cell lung cancer. Clin. Biochem. (2004) 37(7) Paus E., Myklebust A.T. Expression and interconversion of neuron-specific enolase in patient sera and extracts from small-cell lung cancer cells. Tumor Biology (1996) 17(5) Roepstorff P., Fohlman J. Proposal for a common nomenclatur for sequence ions in mass spectra of peptides. Biomed. Mass Spectrom. (1984) 11(11) 601 Stenman U-H., Tiitinen A., Alfthan H., Valmu L. The classification, functions and clinical use of different isoforms of hcg. Hum. Reprod. Update (2006) 12(6) Winther B., Nordlund M., Paus E., Reubsaet L., Halvorsen T.G. Immuno-capture as ultimate sample cleanup in LC-MS/MS determination of the early stage biomarker ProGRP. J. Sep. Sci. (2009) 32(17) Kulasingam V., Smith C.R., Batruch I., Buckler A., Jeffery D.A., Diamandis E. P. Product Ion Monitoring; Assay for Prostate-Specific Antigen in Serum Using a Linear Ion-Trap. J. Proteome Res. (2008) Liebler, D.C. Introduction to proteomics. Tools for the new biology. Humana Press Inc. New Yersey, USA. 210 pp. 19

20 Møter, konferanser, messer & seminarer th ASMS Conference on Mass Spectrometry , Salt Lake City, Utah BMSS2010: Mass Spectrometry in a Changing World , Cardiff City Hall, England Mass Spec Europe , Firenze, Italia Det 14. Norske seminar i massespektrometri , Quality Hotel & Resort Hafjell e-post: 59th ASMS Conference on Mass Spectrometry , Denver, Colorado th ASMS Conference on Mass Spectrometry , Vancouver, Canada The 19th International Mass Spectrometry Conference Kyoto, Japan Hjernetrim Kan du tolke dette EIspekteret? Svar kommer i neste utgave av Massenytt. Løsning av hjernetrim fra forrige Massenytt er: Metylklorotiolformat. Riktig svar har kommet inn fra overing. Karine Haugland ved KRIPOS. En flaske vin venter deg på neste MS-vintermøte. 20

buildingsmart Norge seminar Gardermoen 2. september 2010 IFD sett i sammenheng med BIM og varedata

buildingsmart Norge seminar Gardermoen 2. september 2010 IFD sett i sammenheng med BIM og varedata buildingsmart Norge seminar Gardermoen 2. september 2010 IFD sett i sammenheng med BIM og varedata IFD International Framework for Dictionaries Hvordan bygges en BIM? Hva kan hentes ut av BIM? Hvordan

Detaljer

Baltic Sea Region CCS Forum. Nordic energy cooperation perspectives

Baltic Sea Region CCS Forum. Nordic energy cooperation perspectives Norsk mal: Startside Baltic Sea Region CCS Forum. Nordic energy cooperation perspectives Johan Vetlesen. Senior Energy Committe of the Nordic Council of Ministers 22-23. april 2015 Nordic Council of Ministers.

Detaljer

SFI-Norman presents Lean Product Development (LPD) adapted to Norwegian companies in a model consisting of six main components.

SFI-Norman presents Lean Product Development (LPD) adapted to Norwegian companies in a model consisting of six main components. Hovedoppgave Masteroppgave ved ved IMM Høsten 2013 Lean Product Development Stability Drivers. Identifying Environmental Factors that Affect Performance. SFI-Norman presents Lean Product Development (LPD)

Detaljer

KROPPEN LEDER STRØM. Sett en finger på hvert av kontaktpunktene på modellen. Da får du et lydsignal.

KROPPEN LEDER STRØM. Sett en finger på hvert av kontaktpunktene på modellen. Da får du et lydsignal. KROPPEN LEDER STRØM Sett en finger på hvert av kontaktpunktene på modellen. Da får du et lydsignal. Hva forteller dette signalet? Gå flere sammen. Ta hverandre i hendene, og la de to ytterste personene

Detaljer

STILLAS - STANDARD FORSLAG FRA SEF TIL NY STILLAS - STANDARD

STILLAS - STANDARD FORSLAG FRA SEF TIL NY STILLAS - STANDARD FORSLAG FRA SEF TIL NY STILLAS - STANDARD 1 Bakgrunnen for dette initiativet fra SEF, er ønsket om å gjøre arbeid i høyden tryggere / sikrere. Både for stillasmontører og brukere av stillaser. 2 Reviderte

Detaljer

Trenger vi nye kostholdsråd? (ja)

Trenger vi nye kostholdsråd? (ja) Trenger vi nye kostholdsråd? (ja) Birger Svihus, Norges miljø- og biovitenskapelige universitet Norwegian University of Life Sciences 1 Det sunne kostholdets to generelle bud: Spis variert Sørg for energibalanse

Detaljer

Biologisk monitorering overveielser og betraktninger. Dag G Ellingsen, avdelingsdirektør, dr. med.

Biologisk monitorering overveielser og betraktninger. Dag G Ellingsen, avdelingsdirektør, dr. med. Biologisk monitorering overveielser og betraktninger Dag G Ellingsen, avdelingsdirektør, dr. med. Tema Overordnet om biomonitorering Prøvetaking tidsmessig i forhold til eksponering Bakgrunnsnivå Diverse

Detaljer

The Future of Academic Libraries the Road Ahead. Roy Gundersen

The Future of Academic Libraries the Road Ahead. Roy Gundersen The Future of Academic Libraries the Road Ahead Roy Gundersen Background Discussions on the modernization of BIBSYS Project spring 2007: Forprosjekt modernisering Process analysis Specification Market

Detaljer

Systematisk og verdifull innovasjon

Systematisk og verdifull innovasjon 11/2/2014 Systematisk og verdifull innovasjon Prof Ole Kristian Hjelstuen Adm.dir. Inven2 Farmasidagene, 6. november 2014 1 11/2/2014 2 11/2/2014 Professor Inger Sandlie 100 innovasjoner oktober 2014 3

Detaljer

Climate change and adaptation: Linking. stakeholder engagement- a case study from

Climate change and adaptation: Linking. stakeholder engagement- a case study from Climate change and adaptation: Linking science and policy through active stakeholder engagement- a case study from two provinces in India 29 September, 2011 Seminar, Involvering ved miljøprosjekter Udaya

Detaljer

04.11.2014. Ph.d-utdanningen. Harmonisering av krav i Norden

04.11.2014. Ph.d-utdanningen. Harmonisering av krav i Norden Ph.d-utdanningen Harmonisering av krav i Norden 2 1 Nasjonalt forskningsdekanmøte i Tromsø, oktober 2014 Nordic Medical Research Councils (NOS-M), november 2014 Prodekanmøte våren 2015 Dekanmøte våren

Detaljer

Sikkert Drillingnettverk på CAT-D Rig

Sikkert Drillingnettverk på CAT-D Rig Sikkert Drillingnettverk på CAT-D Rig Med fokus på IT sikkerhet i offshore bransjen Kristiansand, 21/10/2014, Asgeir Skretting, Dag Tang Sikkert Drillingnettverk på CAT-D Rig Agenda Hvorfor sikker offshore

Detaljer

Oppgave 1a Definer følgende begreper: Nøkkel, supernøkkel og funksjonell avhengighet.

Oppgave 1a Definer følgende begreper: Nøkkel, supernøkkel og funksjonell avhengighet. TDT445 Øving 4 Oppgave a Definer følgende begreper: Nøkkel, supernøkkel og funksjonell avhengighet. Nøkkel: Supernøkkel: Funksjonell avhengighet: Data i en database som kan unikt identifisere (et sett

Detaljer

Public roadmap for information management, governance and exchange. 2015-09-15 SINTEF david.norheim@brreg.no

Public roadmap for information management, governance and exchange. 2015-09-15 SINTEF david.norheim@brreg.no Public roadmap for information management, governance and exchange 2015-09-15 SINTEF david.norheim@brreg.no Skate Skate (governance and coordination of services in egovernment) is a strategic cooperation

Detaljer

Social Media Insight

Social Media Insight Social Media Insight Do you know what they say about you and your company out there? Slik fikk Integrasco fra Grimstad Vodafone og Sony Ericsson som kunder. Innovasjon og internasjonalisering, Agdering

Detaljer

// Translation // KLART SVAR «Free-Range Employees»

// Translation // KLART SVAR «Free-Range Employees» // Translation // KLART SVAR «Free-Range Employees» Klart Svar is a nationwide multiple telecom store, known as a supplier of mobile phones and wireless office solutions. The challenge was to make use

Detaljer

Additiv produksjon Norge i bakevja? Joppe Næss Christensen Redaktør i Maskinregisteret www.maskinregisteret.no

Additiv produksjon Norge i bakevja? Joppe Næss Christensen Redaktør i Maskinregisteret www.maskinregisteret.no Additiv produksjon Norge i bakevja? Joppe Næss Christensen Redaktør i Maskinregisteret www.maskinregisteret.no Generell oppfatning Additiv produksjon av komplekse geometrier i plast har kommet langt. «Brukes

Detaljer

Nærings-PhD i Aker Solutions

Nærings-PhD i Aker Solutions part of Aker Motivasjon og erfaringer Kristin M. Berntsen/Soffi Westin/Maung K. Sein 09.12.2011 2011 Aker Solutions Motivasjon for Aker Solutions Forutsetning Vilje fra bedrift og se nytteverdien av forskning.

Detaljer

WWW.CERT.DK. Introduction to DK- CERT Vulnerability Database

WWW.CERT.DK. Introduction to DK- CERT Vulnerability Database Introduction to DK- CERT Vulnerability Database By Peter Rickers and Mikael Stamm 1 Fundamental Idea Securing of networks, in-house and externally Savings for the costumers Making admission to the correct

Detaljer

Miljøpåvirkning og legemiddelgodkjenning Hva sier regelverket? Steinar Madsen Statens legemiddelverk

Miljøpåvirkning og legemiddelgodkjenning Hva sier regelverket? Steinar Madsen Statens legemiddelverk Miljøpåvirkning og legemiddelgodkjenning Hva sier regelverket? Steinar Madsen Statens legemiddelverk Klasser av medisiner Substitusjon og tilskudd Vitaminer, mineraler, hormoner Medisiner som påvirker

Detaljer

We are Knowit. We create the new solutions.

We are Knowit. We create the new solutions. We are Knowit. We create the new solutions. AGENDA 0900-0915 Velkommen 0915-1030 Selskapspresentasjoner 1030-1045 Kort Pause 1045-1145 Diskusjon (trender, utfordringer, muligheter, prosjekter, samarbeid++)

Detaljer

Utvikling av voksnes ferdigheter for optimal realisering av arbeidskraft (SkillsREAL)

Utvikling av voksnes ferdigheter for optimal realisering av arbeidskraft (SkillsREAL) Utvikling av voksnes ferdigheter for optimal realisering av arbeidskraft (SkillsREAL) Utvikling av voksnes ferdigheter for optimal realisering av arbeidskraft Tarja Tikkanen Hva betyr PIAAC-resultatene

Detaljer

Resistent lakselus - kvifor er det eit problem og korleis diagnostisere resistens?

Resistent lakselus - kvifor er det eit problem og korleis diagnostisere resistens? University of Bergen Resistent lakselus - kvifor er det eit problem og korleis diagnostisere resistens? Frank Nilsen Sea Lice Research Centre Institutt for Biologi, Universitetet i Bergen Norwegian School

Detaljer

Hva bør man tenke på ved valg av kromatografi som analysemetodikk. Ingeborg Amundsen 4. februar 2015

Hva bør man tenke på ved valg av kromatografi som analysemetodikk. Ingeborg Amundsen 4. februar 2015 Hva bør man tenke på ved valg av kromatografi som analysemetodikk Ingeborg Amundsen 4. februar 2015 Agenda Kromatografiske metoder Ny analysemetode- viktige spørsmål Screening/bekreftelse Ny analysemetode-hvor

Detaljer

Mastergrad Læring i Komplekse Systemer

Mastergrad Læring i Komplekse Systemer Mastergrad Læring i Komplekse Systemer Storefjell 26.04.08 Master of Science; Learning in Complex Systems Backgound AUC runs one of the most highly profiled research programs in applied behavior analysis

Detaljer

Påvisning av resistensmekanismer ved hjelp av MALDI-TOF massespektrometri

Påvisning av resistensmekanismer ved hjelp av MALDI-TOF massespektrometri Påvisning av resistensmekanismer ved hjelp av MALDI-TOF massespektrometri André Ingebretsen Avd. for smittevern og Avd. for mikrobiologi Oslo Universitetssykehus NordicAST workshop 2012, Gøteborg MALDI-TOF

Detaljer

Medisinsk statistikk, KLH3004 Dmf, NTNU 2009. Styrke- og utvalgsberegning

Medisinsk statistikk, KLH3004 Dmf, NTNU 2009. Styrke- og utvalgsberegning Styrke- og utvalgsberegning Geir Jacobsen, ISM Sample size and Power calculations The essential question in any trial/analysis: How many patients/persons/observations do I need? Sample size (an example)

Detaljer

Assessing second language skills - a challenge for teachers Case studies from three Norwegian primary schools

Assessing second language skills - a challenge for teachers Case studies from three Norwegian primary schools Assessing second language skills - a challenge for teachers Case studies from three Norwegian primary schools The Visions Conference 2011 UiO 18 20 May 2011 Kirsten Palm Oslo University College Else Ryen

Detaljer

GE Healthcare. A GE Growth Engine

GE Healthcare. A GE Growth Engine GE Healthcare GE Healthcare A GE Growth Engine $14B* global business unit of GE GE Healthcare Technologies GE Healthcare Bio-Sciences $1B in R&D 42,500 employees worldwide Headquartered in Chalfont St.

Detaljer

KONGSBERG MARITIME AS Simulation & Training Tone-Merete Hansen Area Sales Manger

KONGSBERG MARITIME AS Simulation & Training Tone-Merete Hansen Area Sales Manger KONGSBERG MARITIME AS Simulation & Training Tone-Merete Hansen Area Sales Manger KONGSBERG Simulation & Training Simulator Business Unit A brief introduction: Who KONGSBERG s Simulation & Training business

Detaljer

Gamle prøver nye muligheter

Gamle prøver nye muligheter Gamle prøver nye muligheter Kromatografi i hverdagen Spesialkurs NITO Oslo, 4.2.2015 Peter Hemmersbach Oslo universitetssykehus og Farmasøytisk institutt Universitetet i Oslo 1 3 Dilemmaet for antidopingarbeidet

Detaljer

Fakultet for informasjonsteknologi, Institutt for datateknikk og informasjonsvitenskap AVSLUTTENDE EKSAMEN I. TDT42378 Programvaresikkerhet

Fakultet for informasjonsteknologi, Institutt for datateknikk og informasjonsvitenskap AVSLUTTENDE EKSAMEN I. TDT42378 Programvaresikkerhet Side 1 av 5 NTNU Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet BOKMÅL Fakultet for informasjonsteknologi, matematikk og elektroteknikk Institutt for datateknikk og informasjonsvitenskap AVSLUTTENDE EKSAMEN

Detaljer

Sitronelement. Materiell: Sitroner Galvaniserte spiker Blank kobbertråd. Press inn i sitronen en galvanisert spiker og en kobbertråd.

Sitronelement. Materiell: Sitroner Galvaniserte spiker Blank kobbertråd. Press inn i sitronen en galvanisert spiker og en kobbertråd. Materiell: Sitronelement Sitroner Galvaniserte spiker Blank kobbertråd Press inn i sitronen en galvanisert spiker og en kobbertråd. Nå har du laget et av elementene i et elektrisk batteri! Teori om elektriske

Detaljer

Dialogkveld 03. mars 2016. Mobbing i barnehagen

Dialogkveld 03. mars 2016. Mobbing i barnehagen Dialogkveld 03. mars 2016 Mobbing i barnehagen Discussion evening March 3rd 2016 Bullying at kindergarten Mobbing i barnehagen Kan vi si at det eksisterer mobbing i barnehagen? Er barnehagebarn i stand

Detaljer

Kjønnsperspektiv I MNT utdanning og forskning

Kjønnsperspektiv I MNT utdanning og forskning Kjønnsperspektiv I MNT utdanning og forskning Lise Christensen, Nasjonalt råd for teknologisk utdanning og Det nasjonale fakultetsmøtet for realfag, Tromsø 13.11.2015 Det som er velkjent, er at IKT-fagevalueringa

Detaljer

Innovasjonsvennlig anskaffelse

Innovasjonsvennlig anskaffelse UNIVERSITETET I BERGEN Universitetet i Bergen Innovasjonsvennlig anskaffelse Fredrikstad, 20 april 2016 Kjetil Skog 1 Universitetet i Bergen 2 Universitetet i Bergen Driftsinntekter på 4 milliarder kr

Detaljer

Morten Walløe Tvedt, Senior Research Fellow, Lawyer. Seminar 6.juni 2008

Morten Walløe Tvedt, Senior Research Fellow, Lawyer. Seminar 6.juni 2008 Morten Walløe Tvedt, Senior Research Fellow, Lawyer Seminar 6.juni 2008 My Background: Marine and Fish Genetic Resource: Access to and Property Rights of Aquaculture Genetic Resources Norwegian Perspectives

Detaljer

Frafall og EU-programmene. Henrik Arvidsson Rådgiver Trondheim/29.01.2016

Frafall og EU-programmene. Henrik Arvidsson Rådgiver Trondheim/29.01.2016 Frafall og EU-programmene Henrik Arvidsson Rådgiver Trondheim/29.01.2016 Fører deltakelse i EU-programmer til lavere frafall/høyere gjennomføring? Vi vet ikke. Men vi kan gjette. Årsaker til frafall Effekter

Detaljer

From a table based Feature Catalogue to GML Application schemas

From a table based Feature Catalogue to GML Application schemas From a table based Feature Catalogue to GML Application schemas 05/ 09/ 2015 EuroSDR Data modelling workshop, Copenhagen 28.-30.1.2015 Knut Jetlund Norwegian Public Roads Administration knut.jetlund@vegvesen.no

Detaljer

The internet of Health

The internet of Health The internet of Health! Biler, helse og fremtiden!! Velkon 2014, 22. October 2014 Nard Schreurs, IKT-Norge Få ut begrepet «pasient» av tanker om helse. Aldring 1980-2010 Menn 72 år til 79 år Kvinner 79

Detaljer

Bruk av genteknologiske analyser ved diagnostikk av luftveisinfeksjoner. Gardermoen 27.02.08. Svein Arne Nordbø

Bruk av genteknologiske analyser ved diagnostikk av luftveisinfeksjoner. Gardermoen 27.02.08. Svein Arne Nordbø Bruk av genteknologiske analyser ved diagnostikk av luftveisinfeksjoner Gardermoen 27.2.8 Svein Arne Nordbø Aktuelle genteknologiske metoder Hybridiseringsmetoder Ampifikasjonsmetoder PCR Konvensjonell

Detaljer

The building blocks of a biogas strategy

The building blocks of a biogas strategy The building blocks of a biogas strategy Presentation of the report «Background report for a biogas strategy» («Underlagsmateriale til tverrsektoriell biogass-strategi») Christine Maass, Norwegian Environment

Detaljer

HVORDAN SKAPE TRIVSEL, STOLTHET OG EIERSKAP OG SAMTIDIG VÆRE GODE PÅ INNOVASJON? NINA MOI EDVARDSEN SVP Organizational Development Schibsted Norge

HVORDAN SKAPE TRIVSEL, STOLTHET OG EIERSKAP OG SAMTIDIG VÆRE GODE PÅ INNOVASJON? NINA MOI EDVARDSEN SVP Organizational Development Schibsted Norge HVORDAN SKAPE TRIVSEL, STOLTHET OG EIERSKAP OG SAMTIDIG VÆRE GODE PÅ INNOVASJON? NINA MOI EDVARDSEN SVP Organizational Development Schibsted Norge SCHIBSTED FUTURE REPORT 2015 2 SCHIBSTED FUTURE REPORT

Detaljer

Kan man stole på skolesensorer på Byåsen VGS?

Kan man stole på skolesensorer på Byåsen VGS? Kan man stole på skolesensorer på Byåsen VGS? Introduksjon: Radioaktivitet er et fenomen som ofte kan skape mutasjoner i cellene i menneskekroppen. Det fører igjen videre til diverse sykdommer som forskjellige

Detaljer

PIM ProsjektInformasjonsManual Tittel: REDUKSJON AV FLUORIDEKSPONERING I ALUMINIUMINDUSTRIEN INKLUDERT GRUNNLAG FOR KORTTIDSNORM FOR FLUORIDER

PIM ProsjektInformasjonsManual Tittel: REDUKSJON AV FLUORIDEKSPONERING I ALUMINIUMINDUSTRIEN INKLUDERT GRUNNLAG FOR KORTTIDSNORM FOR FLUORIDER SLUTTRAPPORT Innhold 1. Innledning 1.1 Deltakere 1.2 Bakgrunn 1.3 Mål 1.4 Organisasjon 2. Oppsummering 3. Summary in English 4. Referanser/References 1. INNLEDNING 1.1 Deltakere Alcan á Ísland Alcoa Fjarðaál

Detaljer

AVSLUTTENDE EKSAMEN I/FINAL EXAM. TDT4237 Programvaresikkerhet/Software Security. Mandag/Monday 15.12.2008. Kl. 09.00 13.00

AVSLUTTENDE EKSAMEN I/FINAL EXAM. TDT4237 Programvaresikkerhet/Software Security. Mandag/Monday 15.12.2008. Kl. 09.00 13.00 Side 1 av 7 NTNU Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet BOKMÅL//NYNORSK/ENGLISH Fakultet for informasjonsteknologi, matematikk og elektroteknikk Institutt for datateknikk og informasjonsvitenskap

Detaljer

Implementeringen av ROP retningslinjen; er GAP analyser et

Implementeringen av ROP retningslinjen; er GAP analyser et Implementeringen av ROP retningslinjen; er GAP analyser et effek/vt redskap? Lars Lien, leder Nasjonal kompetansetjeneste for sam

Detaljer

Masterlinje mineralressurser / økonomisk geologi. Hva lærer du?

Masterlinje mineralressurser / økonomisk geologi. Hva lærer du? Masterlinje mineralressurser / økonomisk geologi Hva lærer du? Du vil lære hvilke geologiske prosesser som fører til at mineralforekomster dannes i naturen, og hvilke mineraler og bergarter som er viktige

Detaljer

Examination paper for SØK2009 International Macroeconomics

Examination paper for SØK2009 International Macroeconomics Department of Economics Examination paper for SØK2009 International Macroeconomics Academic contact during examination: Joakim Prestmo Phone: 73 59 83 37 Examination date: 04.12.2015 Examination time (from-to):

Detaljer

PPP - Test av online tjenester. Precise point positioning - online processing. Halvor Vadder

PPP - Test av online tjenester. Precise point positioning - online processing. Halvor Vadder PPP - Test av online tjenester Precise point positioning - online processing Halvor Vadder services Institutt for Matematiske realfag og teknologi Masteroppgave 30 stp 2012 Forord Med denne oppgaven avslutter

Detaljer

Samhandling i prosjekter et forskerblikk på Nødnettprosjektet. Therese Dille, PhD

Samhandling i prosjekter et forskerblikk på Nødnettprosjektet. Therese Dille, PhD Samhandling i prosjekter et forskerblikk på Nødnettprosjektet Therese Dille, PhD Bakgrunn Forskningsprosjekt (2008-2012) ved Handelshøyskolen BI, Institutt for ledelse og organisasjon Tilknyttet FoU-prosjektet

Detaljer

FM kompetanseutvikling i Statoil

FM kompetanseutvikling i Statoil FM kompetanseutvikling i Statoil Erick Beltran Business developer Statoil FM FM konferansen Oslo, 13 Oktober 2011 Classification: Internal (Restricted Distribution) 2010-06-06 Erick Beltran Ingenierio

Detaljer

Nano for liten nano for stor

Nano for liten nano for stor Nano for liten nano for stor -Om fordeler og ulemper med nanoteknologi Seminar om Miljømerking Rica Helsfyr Hotel,Oslo 22 september 2011 Hva er nano? Nanometer: Om du deler en millimeter i en million like

Detaljer

Background: Contact: Targovax Gunnar Gårdemyr

Background: Contact: Targovax Gunnar Gårdemyr announces presentation of data from the ongoing phase I/II clinical study of the RAS-specific therapeutic cancer vaccine TG01 in resected pancreatic cancer at ASCO 2015 in Chicago announces today that

Detaljer

GOE-IP AS- GlobalOrganicEnergy-Intelligent Property AS

GOE-IP AS- GlobalOrganicEnergy-Intelligent Property AS GOE-IP AS- GlobalOrganicEnergy-Intelligent Property AS Projects: 1. Microbial Selective Plugging MSP (Sandstone - reservoirs) 2. Particle Fracture Blocking PFB (Karbonat - reservoirs) 3. Upscaling/Meso

Detaljer

Juridiske aspekter ved publisering i åpne institusjonelle arkiv

Juridiske aspekter ved publisering i åpne institusjonelle arkiv Juridiske aspekter ved publisering i åpne institusjonelle arkiv Professor dr juris Olav Torvund Publisering i åpne institusjonelle arkiv Førstegangspublisering Masteroppgaver Doktoravhandlinger (?) Grålitteratur

Detaljer

UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT

UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT Bokmål Eksamen i: ECON1210 Forbruker, bedrift og marked Exam: ECON1210 Consumer Behaviour, Firm behaviour and Markets Eksamensdag: 12.12.2014 Sensur kunngjøres:

Detaljer

UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT

UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT Utsatt eksamen i: ECON1410 - Internasjonal økonomi Exam: ECON1410 - International economics Eksamensdag: 18.06.2013 Date of exam: 18.06.2013 Tid for eksamen: kl.

Detaljer

En bedrift med klare mål og visjoner. A company with clear goals and visions. Tjenester. Services

En bedrift med klare mål og visjoner. A company with clear goals and visions. Tjenester. Services En bedrift med klare mål og visjoner A company with clear goals and visions TaMek AS er en avansert mekanisk bedrift som ble opp rettet i 1984, da Tandberg Mekaniske Verksted ble skilt ut fra Tandberg

Detaljer

Biotek for medisin og helse Hva er viktig for å kunne lykkes?

Biotek for medisin og helse Hva er viktig for å kunne lykkes? Consulting in Biomedicine, Partnering and Training Biotek for medisin og helse Hva er viktig for å kunne lykkes? Norsk Biotekforum 2. desember 2014 Olav Flaten, MD, PhD 1 Thanks for the opportunity to,

Detaljer

GoOpen 2008 Oslo 8. april. Jernbaneverket Fri programvare i driftskritiske systemer. Ole Morten Killi ole.morten.killi@bouvet.

GoOpen 2008 Oslo 8. april. Jernbaneverket Fri programvare i driftskritiske systemer. Ole Morten Killi ole.morten.killi@bouvet. GoOpen 2008 Oslo 8. april Jernbaneverket Fri programvare i driftskritiske systemer Ole Morten Killi ole.morten.killi@bouvet.no Bouvet ASA Bouvet ASA Ca. 400 ansatte 8 kontorer Bouvets ambisjon er å være

Detaljer

20.01.2012. Brukerkrav og use case diagrammer og -tekst 19. januar 2012. Agenda. Brukerkrav og use case. Diagrammer Tekst.

20.01.2012. Brukerkrav og use case diagrammer og -tekst 19. januar 2012. Agenda. Brukerkrav og use case. Diagrammer Tekst. Brukerkrav og use case diagrammer og -tekst 19. januar 2012 Agenda Brukerkrav og use case Diagrammer Tekst Praktisk eksempel 1 OOAD i livsløpsperspektiv Krav Design Konstruksjon Her er vi i nå Testing

Detaljer

Livstilsendringer og kreft; viktig å tenke på det? Ida Bukholm

Livstilsendringer og kreft; viktig å tenke på det? Ida Bukholm Livstilsendringer og kreft; viktig å tenke på det? Ida Bukholm JA Hvofor? Hoved mål; Best mulig behandling for pasientene EKSEMPEL KREFT I TYKKTARM OG BRYSTKREFT 2 Nødvendig med helsefremmende/forebyggende

Detaljer

Salting of dry-cured ham

Salting of dry-cured ham Salting of dry-cured ham Controlled by CT scanning Torunn Thauland Håseth Skjervold-symposium 2005 Hamar, June 3rd. - en del av Matalliansen NLH - Matforsk - Akvaforsk To give you a different aspect of

Detaljer

Forbruk & Finansiering

Forbruk & Finansiering Sida 1 Forbruk & Finansiering Analyser og kommentarer fra Forbrukerøkonom Randi Marjamaa basert på en undersøkelse gjennomført av TEMO/MMI for Nordea RESULTATER FRA NORGE OG NORDEN Nordea 2006-02-28 Sida

Detaljer

Aktivt B 12 (holotranskobalamin) - en bedre markør for vitamin B 12- status enn total-vitamin B 12?

Aktivt B 12 (holotranskobalamin) - en bedre markør for vitamin B 12- status enn total-vitamin B 12? Aktivt B 12 (holotranskobalamin) - en bedre markør for vitamin B 12- status enn total-vitamin B 12? Mette Brokner Lege i spesialisering Sentrallaboratoriet Sykehuset i Vestfold Vårmøtet 05.06.13 Vitamin

Detaljer

Profile handbook. for

Profile handbook. for Profile handbook for March 2007 Logo For the logo, we have chosen a shape in conformity with the general visual direction. The logo is inspired by the shape of the product, and the circle also creates

Detaljer

Petroleumsundersøkelsen om skiftarbeid, søvn og helse (PUSSH)

Petroleumsundersøkelsen om skiftarbeid, søvn og helse (PUSSH) Petroleumsundersøkelsen om skiftarbeid, søvn og helse (PUSSH) Pål Molander Direktør, Prof. Dr. www.pussh.org Agenda Litt om bakgrunnen og bakteppet for prosjektet Hvem er det som har besluttet at det foreligger

Detaljer

Arctic Securities. 5. desember 2007

Arctic Securities. 5. desember 2007 Arctic Securities 5. desember 2007 Behandling av kraftkontrakter er regulert av regnskapsstandarden IAS 39 Hovedregel er at denne typen ikke-finansielle kontrakter skal inkluderes i regnskapet til virkelig

Detaljer

Frekvensbånd for mobilkommunikasjon i Norge dagens bruk, tillatelser, FDD/TDD, sameksistens, GSM-R og naboer

Frekvensbånd for mobilkommunikasjon i Norge dagens bruk, tillatelser, FDD/TDD, sameksistens, GSM-R og naboer Frekvensbånd for mobilkommunikasjon i Norge dagens bruk, tillatelser, FDD/TDD, sameksistens, GSM-R og naboer Tekna, seminar om mobilt bredbånd, 29. mars 2011 av John-Eivind Velure seksjonssjef i Post-

Detaljer

Uønsket opptak av store molekyler i lever et problem som kan overkommes?

Uønsket opptak av store molekyler i lever et problem som kan overkommes? Uønsket opptak av store molekyler i lever et problem som kan overkommes? Bård Smedsrød Founder and CSO Blood clearance function of the liver: Fate of i.v. administered macromolecule ( 125 I-FSA) Blood

Detaljer

Prosjekt 29 Ny organisering i oppfølging av pasienter med Bekhterevs sykdom ved revmatologisk avdeling SSK

Prosjekt 29 Ny organisering i oppfølging av pasienter med Bekhterevs sykdom ved revmatologisk avdeling SSK Prosjekt 29 Ny organisering i oppfølging av pasienter med Bekhterevs sykdom ved revmatologisk avdeling SSK Prosjektleder: Prosjektgruppen: Glenn Haugeberg Glenn Haugeberg, Hanne Vestaby, Eli Jensen I dette

Detaljer

Nettnøytralitet - regulering på jakt etter markedssvikt. Bjørn Hansen, Telenor Research Nettnøytralitetsforum 27. november 2014

Nettnøytralitet - regulering på jakt etter markedssvikt. Bjørn Hansen, Telenor Research Nettnøytralitetsforum 27. november 2014 Nettnøytralitet - regulering på jakt etter markedssvikt Bjørn Hansen, Telenor Research Nettnøytralitetsforum 27. november 2014 1 Nettnøytralitet i ulike varianter Et marked underlagt Konkurranselov, Markedsførings

Detaljer

The Proactima way PREPARED. Hvordan bruke oljedriftsimuleringer til å forbedre planlegging av brønner og optimalisere oljevernberedskap

The Proactima way PREPARED. Hvordan bruke oljedriftsimuleringer til å forbedre planlegging av brønner og optimalisere oljevernberedskap The Proactima way Hvordan bruke oljedriftsimuleringer til å forbedre planlegging av brønner og optimalisere oljevernberedskap Tekna Beredskapsdagene 2014 Espen Hoell og Jared Eckroth PREPARED. Proactima

Detaljer

åpenbim av eksisterende bygg? Produktbiblioteker (i Open BIM) som støtte for FDV dokumentasjon.

åpenbim av eksisterende bygg? Produktbiblioteker (i Open BIM) som støtte for FDV dokumentasjon. åpenbim av eksisterende bygg? Produktbiblioteker (i Open BIM) som støtte for FDV dokumentasjon. Bjørn K Stangeland - Data Design System Product Bibilioteker i Open BIM buildingsmart implementers agreement

Detaljer

Ulike typer screening

Ulike typer screening Ulike typer screening Hvordan virker dette på overdiagnostikk? Moderne bildediagnostikk og medisinske tester, for mye av det gode? Mette Kalager Lege, PhD Min bakgrunn Kirurg Sykehuset Telemark, OUS Radiumhospitalet

Detaljer

Blod-hjerne-barrieren

Blod-hjerne-barrieren Forskningsnyheter om Huntingtons sykdom. I et lettfattelig språk. Skrevet av forskere. Til det globale HS-fellesskapet. Kan en egen transporttjeneste i hjernen få legemidler mot Huntingtons sykdom dit

Detaljer

Statoils erfaringer fra CO 2 -lagring

Statoils erfaringer fra CO 2 -lagring Statoils erfaringer fra CO 2 -lagring Presentert av Ola Eiken Tekna kursdager 7. januar 2011 Offshore Sleipner Onshore In Salah Sub-sea Snøhvit 1 - Classification: External 2011-01-07 Snøhvit Sleipner

Detaljer

FM kompetanseutvikling i Statoil

FM kompetanseutvikling i Statoil FM kompetanseutvikling i Statoil Erick Beltran Business developer Statoil FM Kompetanse for bedre eiendomsforvaltning Trondheim, 6 Januar 2010 Classification: Internal (Restricted Distribution) 2010-06-06

Detaljer

Lovlig bruk av Cloud Computing. Helge Veum, avdelingsdirektør Difi, Oslo 17.03.2014

Lovlig bruk av Cloud Computing. Helge Veum, avdelingsdirektør Difi, Oslo 17.03.2014 Lovlig bruk av Cloud Computing Helge Veum, avdelingsdirektør Difi, Oslo 17.03.2014 Vårt utgangspunkt Det er Datatilsynets utgangspunkt at det er mulig å oppnå godt personvern også i nettskyen Dette er

Detaljer

Pasienter og pårørendes ressurser kan telemedisin og andre tekniske løsninger understøtte egenomsorgen? - Line Linstad, NST

Pasienter og pårørendes ressurser kan telemedisin og andre tekniske løsninger understøtte egenomsorgen? - Line Linstad, NST Pasienter og pårørendes ressurser kan telemedisin og andre tekniske løsninger understøtte egenomsorgen? - Line Linstad, NST Formål Framskaffe nye løsninger og ny kunnskap innen telemedisin og ehelse Gjennom

Detaljer

Jørn Kristiansen MET Norway. jornk@met.no

Jørn Kristiansen MET Norway. jornk@met.no Dissemination of weather and climate information to various users of Yr : Experiences and strategy for data access, commercial use, attribution and data policy. Jørn Kristiansen MET Norway jornk@met.no

Detaljer

6350 Månedstabell / Month table Klasse / Class 1 Tax deduction table (tax to be withheld) 2012

6350 Månedstabell / Month table Klasse / Class 1 Tax deduction table (tax to be withheld) 2012 6350 Månedstabell / Month table Klasse / Class 1 Tax deduction table (tax to be withheld) 2012 100 200 3000 0 0 0 13 38 63 88 113 138 163 4000 188 213 238 263 288 313 338 363 378 386 5000 394 402 410 417

Detaljer

NORWEGIAN UNIVERSITY OF LIFE SCIENCES. EXFLOOD EXFLOOD (Bioforsk, UMB, NVE, Minnesota, KTH, Insurance companies, 3 municipalities)

NORWEGIAN UNIVERSITY OF LIFE SCIENCES. EXFLOOD EXFLOOD (Bioforsk, UMB, NVE, Minnesota, KTH, Insurance companies, 3 municipalities) 1 EXFLOOD EXFLOOD (Bioforsk, UMB, NVE, Minnesota, KTH, Insurance companies, 3 municipalities) The major objective of the ExFlood project is to define and analyze measures to combat negative impact of extreme

Detaljer

Monitoring water sources.

Monitoring water sources. Monitoring water sources. Generell Informasjon Versjon 2 Url http://com.mercell.com/permalink/38336681.aspx Ekstern anbuds ID 223314-2013 Konkurranse type: Tildeling Dokument type Kontraktstildeling Prosedyre

Detaljer

Forberedelse til skolebesøk

Forberedelse til skolebesøk Engineering Challenge et læringsspill om ingeniøryrket Engineerium, Fornebu Slide 1 Innhold Verden trenger energi Hva er olje og gass Olje og gass i Norge Om olje- og gassbransjen Spennende muligheter

Detaljer

Fra tegnebrett til 2D/3D verktøy for plattform prosjektering.

Fra tegnebrett til 2D/3D verktøy for plattform prosjektering. Fra tegnebrett til 2D/3D verktøy for plattform prosjektering. Roger Kopperstad 22.05.2007 Tegningsorientert metode for design 3D-orientert metode for design 3D regelbasert metode for design og ekstraksjon

Detaljer

GYRO MED SYKKELHJUL. Forsøk å tippe og vri på hjulet. Hva kjenner du? Hvorfor oppfører hjulet seg slik, og hva er egentlig en gyro?

GYRO MED SYKKELHJUL. Forsøk å tippe og vri på hjulet. Hva kjenner du? Hvorfor oppfører hjulet seg slik, og hva er egentlig en gyro? GYRO MED SYKKELHJUL Hold i håndtaket på hjulet. Sett fart på hjulet og hold det opp. Det er lettest om du sjølv holder i håndtakene og får en venn til å snurre hjulet rundt. Forsøk å tippe og vri på hjulet.

Detaljer

kvantitativ analyse ved bruk av istopfortynning eksempler på bruk av massespektrometri i rutinelaboratoriet

kvantitativ analyse ved bruk av istopfortynning eksempler på bruk av massespektrometri i rutinelaboratoriet Massespektrometri; et kraftfullt verktøy i medisinsk biokjemi i fremtiden Katja B Prestø Elgstøen Forsker II Seksjon for medfødte metabolske sykdommer Avd. medisinsk biokjemi OUS-Rikshospitalet kelgstoe@ous-hf.no

Detaljer

Kundetilfredshetsundersøkelse FHI/SMAP

Kundetilfredshetsundersøkelse FHI/SMAP Kundetilfredshetsundersøkelse FHI/SMAP Sluttrapport pr. 20. April 2010 Alle 9 kunder av FHI s produksjonsavdeling for biofarmasøytiske produkter (SMAP) i perioden 2008-2009 mottok i januar 2010 vårt spørreskjema

Detaljer

Norwegian FAOS, version LK1.0

Norwegian FAOS, version LK1.0 Norwegian FAOS, version LK1.0 The KOOS form was translated from Swedish into Norwegian by the Norwegian Arthroplasty Register (NAR). The Norwegian National Knee Ligament Registry (NKLR) translated the

Detaljer

Søkers navn Søknadstype Institusjon Prosjekttittel Sum

Søkers navn Søknadstype Institusjon Prosjekttittel Sum Anita Ryningen Post-transplant adoptive t-cell immunotherapy Anne Margrete Øyan Identifying new therapeutic compounds against cancer using in vitro and in vivo screening models - basic mechanisms and developments

Detaljer

Prosess til folket! AICIT work in progress. Copyright 2012 Accenture All Rights Reserved

Prosess til folket! AICIT work in progress. Copyright 2012 Accenture All Rights Reserved Prosess til folket! AICIT work in progress AICIT Oslo er et innovasjonssenter innen Business Process Management (BPM) og Mobil Accenture Innovation Center for IBM Technologies Samarbeid mellom Accenture,

Detaljer

Newtons fargeskive. Regnbuens farger blir til hvitt. Sett skiva i rask rotasjon ved hjelp av sveiva.

Newtons fargeskive. Regnbuens farger blir til hvitt. Sett skiva i rask rotasjon ved hjelp av sveiva. Newtons fargeskive Regnbuens farger blir til hvitt. Sett skiva i rask rotasjon ved hjelp av sveiva. Se hva som skjer med fargene. Hvitt lys består av en blanding av alle farger. Når fargeskiva roterer

Detaljer

Oksygenkonsentratoren som definerer en ny utstyrskategori

Oksygenkonsentratoren som definerer en ny utstyrskategori Oksygenkonsentratoren som definerer en ny utstyrskategori System for hjemmebasert oksygenbehandling (LTOT) «A single-source oxygen system» «Medicare coded» for bruk 24 timer i døgnet, 7 dager i uken. Refunderes

Detaljer

Commercial Marine. Yrjar Garshol Vice President Marketing. Trusted to deliver excellence

Commercial Marine. Yrjar Garshol Vice President Marketing. Trusted to deliver excellence Commercial Marine Yrjar Garshol Vice President Marketing 2014 Rolls-Royce plc The information in this document is the property of Rolls-Royce plc and may not be copied or communicated to a third party,

Detaljer

Norsk marin forskning sett utenifra. Stein Kaartvedt Universitetet i Oslo

Norsk marin forskning sett utenifra. Stein Kaartvedt Universitetet i Oslo Norsk marin forskning sett utenifra Stein Kaartvedt Universitetet i Oslo Norsk marin forskning sett innenfra Vinkling? Selvbilde (Kvalitet) (Synlighet) Organisering Ledelse Rekruttering Rammebetingelser

Detaljer

En praktisk anvendelse av ITIL rammeverket

En praktisk anvendelse av ITIL rammeverket NIRF 17. april 2012 En praktisk anvendelse av ITIL rammeverket Haakon Faanes, CIA,CISA, CISM Internrevisjonen NAV NAVs ITIL-tilnærming - SMILI NAV, 18.04.2012 Side 2 Styring av tjenestenivå Prosessen omfatter

Detaljer

Turbidimetri og nefelometri. Olav Klingenberg Overlege, dr.med Avdeling for medisinsk biokjemi OUS-Rikshospitalet

Turbidimetri og nefelometri. Olav Klingenberg Overlege, dr.med Avdeling for medisinsk biokjemi OUS-Rikshospitalet Turbidimetri og nefelometri Olav Klingenberg Overlege, dr.med Avdeling for medisinsk biokjemi OUS-Rikshospitalet Nefelometri Turbidimetri Partikler Hva slags partikler sprer lys? Molekyler Gassmolekyler

Detaljer

Hvorfor er nordområdene interessante for Aker Solutions?

Hvorfor er nordområdene interessante for Aker Solutions? part of Aker Hvorfor er nordområdene interessante for Aker Solutions? Simen Lieungh Konsernsjef Kirkeneskonferansen, 28. januar 2009 2009 Aker Solutions Aker Solutions Subsea 100% NOK 58.1 mrd. P&C NOK

Detaljer