Bovin spongiform encefalopati (BSE) i Storbritannia

Transkript

1

2 Bovin spongiform encefalopati (BSE) i Storbritannia Epidemiologiske forhold og ringvirkninger i Europa Martha J. Ulvund Norges veterinærhøgskole Institutt for småfeforskning Kyrkjevegen 332/ SANDNES Halvard Kvamsdal Statens næringsmiddeltilsyn Gunnar Hagen Statens dyrehelsetilsyn Key words: BSE, prion diseases, epidemies, Europe BSE- eller kugalskap-epidemien i Storbritannia, som nådde sitt høydepunkt i 1992, er i ferd med å klinge av, men ennå blir det diagnostisert rundt 30 tilfeller i uka (gjennomsnitt 1999). Epidemien skyldtes at storfe ble foret med infisert kjøttbeinmjøl. Opptreden aven ny variant Creutzfeldt-Jakob dis ease (vcjd) hos menneske i 1996 ble etter hvert satt i sammenheng med forekomsten av kugalskap, og smitteoverføringen ble antatt å skje gjennom inntak av BSE-infisert storfekjøtt. Rigide foranstaltninger er iverksatt for å hindre videre utbredelse av BSE hos storfe og andre dyr, og vcjd hos menneske. Eksport av infisert levende storfe, samt kjøttbeinmjøl fra Storbritannia til andre land, spesielt til EU, har imidlertid ført til epidemier av kugalskap hos storfe i flere land, med foreløpig flest tilfeller i Irland, Portugal og Frankrike. 386 Innledning Det var med vantro og undring vi som veterinærer ble kjent med BSE-epidemien i Storbritannia på åtti- og nittitallet. I året 1992, da epidemien var på sitt verste, ble det diagnostisert over 700 BSE-tilfeller i uka. Storbritannia sto overfor en helt ny sjukdom hos storfe, med svære konsekvenser for dyr, landbruk og økonomi (1). Og hva med risikoen for menneske? Tilknytning til en forbåren smitte ble etter hvert klarlagt, og kjøttbeinmjølet ble sirklet inn (2). Men hvor kom smitten i kjøttbeinmjølet fra, kom den fra skrapesjukeinfiserte sauer, fra ukjent infeksjon hos storfe, eller fra andre dyr eller menneske? Og dersom smittestoffet gjorde ett arts-sprang fra sau til ku, kunne det da gjøre ett til, fra ku til menneske? Da det første tilfellet aven ny variant Creutzfeldt-Jakob disease (vcjd) ble beskrevet hos menneske i Storbritannia i 1996, startet mediekjøret for fullt. Frykten for en større epidemi hos menneske førte til store avisoppslag og beslutninger på forskjellige nivå i hele Europa. Hva som karakteriserer BSE i forhold til andre prionsjukdommer Av de animale prionsjukdommene kjente en fram til 1987 bare til scrapie hos småfe, Chronic Wasting Disease (CWD) hos hjortedyr og Transmissible Mink Encephalopathy (TME) hos mink (1), og kuru, Creutzfeldt Jakob disease (CJD) og noen få andre sjeldnere sjukdommer hos menneske. Etter at BSE på storfe ble kjent, ble BSE-liknende sjukdom etter hvert også påvist hos en rekke andre dyrearter. Felles for disse var sammenheng med inntak av infisert kjøttbeinmjøl (3). Etter karakterisering av hjerneforandringer og smittestoff ved vcjd hos menneske, ble det klart at denne sjukdommen også var av BSE-typen med inntak av infisert storfekjøtt som sannsynlig smitteveg (4, 5). Scrapie hos småfe, som antas å være den eldste prionsjukdommen, har et mangfoldig symptom- og hjernemorfologibilde, noe som skyldes at det eksisterer over 20 varianter av smittestoffet, og at mottagelighet, inkubasjonstid, forløp og spredning av agens i kroppen varierer med smittevariant, sauens rase og prionprotein (PrP)-genotype (6). Poding på spesielle forsøksmus med hjernemateriale fra sauer med scrapie gir et mangfold av hjerneforandringer i musene, dvs. forskjellige hjerneprofiler (7,8,9). BSE opptrer mer ensartet, en rekner bare med en variant av smittestoffet, det gir forholdsvis like hjerneforandringer fra dyr til dyr, og poding med BSE-infisert hjernemateriale fra ku på mus gir en ensartet inkubasjonsperiode og stereotyp hjerneprofil i disse (10). Det er ingen variasjon i mottagelighet innen storfepopulasjonen (10), og undersøkelser av 370 storfe med tanke på PrP-genotyper viste ingen tilsvarende avhengighet som ved scrapie (11). Scrapie overføres både horisontalt (mellom småfe), gjennom for og vertikalt (fra mor til avkom) (6). Smitteoverføring ved BSE skjer gjennom foret, horisontal smitte Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112, 5

3 mellom dyr er usannsynlig, vertikal smitte er ikke helt utelukket, men antas å forekomme i svært liten grad (12, 13, 14). Ved scrapie er det, hos visse genotyper, påvist prionsmitte i en lang rekke vev, så som hjerne, ryggmarg, tarm, lymfeknuter, milt, tonsiller og perifere nerver (15, 16). Ved BSE er smittestoffet mindre utbredt i kroppen, det finnes mest i sentralnervesystemet, men nylig er det også påvist i perifere nerver, dorsale rotganglier og distale ileum (17), og spor er funnet i beinmarg (18). Collinge (19) fant at BSE-prionproteinet hadde spesielle fysiokjemiske egenskaper (glykosileringsmønstre) som kunne skille det fra scrapie-prionet. Det ble satt store forhåpninger til denne metoden. Materiale fra tre norske sauer med scrapie ble også sendt til Collinge fra Norge, og ble funnet å være klassisk scrapie (Collinge, brev av ). Nylig er det imidlertid vist at det er svært mye usikkerhet knyttet til denne metoden (20). Bare biologisk testing på spesielle musestammer kan i dag differensiere scrapie-stammer fra BSE med sikkerhet, men denne metoden tar flere år, er svært dyr og er ikke anvendelig til rutinetesting (5). Disse musene har også en svakhet ved at alle varianter av scrapie ikke lar seg overføre. En test som kan skille disse er sterkt prioritert (16). BSE-epidemien i Storbritannia BSE ble første gang påvist i Storbritannia i november 1986 (1) (Figur 1). Senere analyser av data har indikert at det første tilfellet oppstod i april 1985 (21). Pr. 31. desember 1999 var BSE påvist hos i alt storfe på forskjellige gårder i Storbritannia, tilsvarende 37,3 % av alle storfebesetninger. BSE er totalt påvist i 61,1 % av melkekubesetningene og 16,4 % avammekubesetningene. Epidemien nådde sitt høyeste nivå vinteren med bekreftede tilfeller (totalt tilfeller i UK som inkluderer Nord-Irland, Isle of Man, Jersey og Guernsey). Antall nye tilfeller er siden 1993 redusert med omkring 40 % per år (22, 23) (Figur 1). I 1999 ble det til og med oktober påvist tilfeller av BSE i Storbritannia. Mer enn 90 % av dyr som ble underlagt restriksjoner på grunn av mistanke om BSE i 1999, var født etter at forbudet mot foring med drøvtyggerprotein ble innført i juli Det yngste dyret med påvist BSE har vært 20 måneder og det eldste nærmere 19 år. Innen affiserte besetninger har årlig insidens vært maksimalt 2,7 %. I rundt 50 % av besetninger med påvist BSE er sjukdommen kun påvist hos dyr som er født i en enkelt kalvingssesong (23). Faktorer som førte til utbrudd og spredning av BSE Epidemiologiske undersøkelser ble igangsatt våren 1987, og det ble raskt klart at BSE-epidemien hadde en felles kilde. Resultatene identifiserte eksponering for agens gjennom for som inneholdt drøvtyggerprotein i form av kjøttbeinmjøl. En kasus-kontrollundersøkelse som ble gjennomført etter at forbudet mot foring med drøvtygger- Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112, 5 protein trådte i kraft, har i betydelig grad styrket dokumentasjonen av kjøttbeinmjølets etiologiske betydning (24,25). Computer-simuleringer indikerer at eksponering for smittestoff som kunne forårsake BSE begynte brått i Forklaringen på dette synes å være at det på det tidspunktet ble gjort en del endringer i prosesser knyttet til behandling av animalsk avfall i produksjonen av kjøttbeinmjøl. En undersøkelse i avfallsbehandlingsanlegg høsten 1988 viste at den antatte starten på eksponering for agens falt sammen i tid med en dramatisk reduksjon i bruken av løsemidler for å ekstrahere talg/fett, samt reduksjon i produksjonstemperaturen (24, 25). BSE i andre land BSE på importerte dyr Storbritannia var fram til rundt 1990, da eksporten ble begrenset til kalver som skulle slaktes, storeksportør av levende storfe til EU. I årene ble det eksportert over dyr til EU-land (26). Dersom disse dyra hadde forblitt i Storbritannia, er det reknet ut at totalt ville ha utviklet BSE (26). Bare en brøkdel (ca. 1/3) av dette antallet er blitt diagnostisert i EU (Figur 2). Land som kun har diagnostisert BSE på importert storfe, er Tyskland (ett tilfelle i 1992, tre i 1994, to i 1997) og Italia (to i 1994) innenfor EU, og dessuten Kanada (ett i 1993), Falklandsøyene (ett i 1989) og Oman (to i 1989) utenfor EU. Irland diagnostiserte fram til 1995 BSE på importerte dyr, men har i de siste årene diagnostisert et økende antall på stedegent storfe (Figur 2). Danmark importerte i perioden rundt 900 storfe fra UK (26). I 1992 ble BSE diagnostisert på ett av disse dyrene (27). Dersom alle de importerte dyra hadde forblitt i UK, er det reknet ut at 29 dyr kunne ha utviklet BSE (26). BSE på stedegent storfe Epidemien i Storbritannia (Figur 1) viste at majoriteten av tilfellene forekom som et resultat av resirkulering av infisert storfevev via kjøttbeinmjøl (22). Land som importerte britisk storfe, og som samtidig produserte kjøttbeinmjøl av importerte dyr og foret dette til storfe, var derfor utsatt for å resirkulere smittestoffet med en epidemi som resultat. Sjukdommen kunne også bli introdusert ved å importere britisk kjøttbeinmjøl direkte og fore dette til eget storfe. Epidemien i Nord-Irland har hatt mange fellestrekk med den i Storbritannia Antallet tilfeller var høyest (459) i Import av britisk kjøttbeinmjøl ble funnet å være viktigste årsak (28). Også i Irland har epidemien vært nokså lik den i Storbritannia, om enn mye mindre (29). Det første tilfellet ble funnet i 1989, antallet økte til maksimum i 1998 (83 tilfeller) og 1999 (91 tilfeller). Det er foreløpig usikkert om epidemien er stigende eller avtagende (Figur 2) (22). Sveits hadde økende forekomst av BSE fra 1990 og til 1995 (22). Svært mange tilfeller forekom imidlertid i 1999, da landet tok i bruk et nytt 387

4 I CONFIRMED CASES OF BSE PLOTTED BY MONTH AND YEAR OF CLINICAL ONSET I g 2000 U I Feed ban introduced I Data valid lo end of August Pnxiuced l February MonthlYear of clinical onset Figur l. Bekrefta tilfeller av BSE i Det Forente Kongerike (UK) etter tidspunktfor opptreden av kliniske symptomer. Kilde httd:!! ( ). «Crown copyright. Reproduced by permission of the Ministry of Agriculture, Fisheries and Food, United Kingdom». overvåkingssystem. Ved modellering er det reknet ut at den sveitsiske epidemien vil være over mellom år 2003 og 2005 (30). Portugal er det landet som har hatt flest tilfeller utenom Storbritannia, og landet ser ut til å være inne i en stigende epidemi. Det samme gjelder Frankrike, som også har diagnostisert et økende antall BSE-tilfeller de siste årene (Figur 2). Begge land har importert både livdyr og kjøttbeinmjøl fra Storbritannia. I februar 2000 ble det funnet ett tilfelle av BSE i Danmark, på danskfødt storfe (31). I tillegg har Belgia hatt 11 tilfeller på egne dyr (ett i 1997, seks i 1998, tre i 1999 og ett i 2000), Lichtenstein har hatt to tilfeller (1998), Luxembourg ett (1997) og Nederland seks tilfeller (to hvert av årene ) (22). BSE hos andre dyrearter Overførbare spongiforme encefalopatier, som antas å være forårsaket av samme agens som BSE, er påvist hos katt og en rekke eksotiske dyrearter innen familiene Bovidae og Felidae. BSE-lignende sjukdom er påvist hos rundt 40 individer av ulike eksotiske dyrearter, så som kudu, gemsbo, nyala, oryx, eland, cheetah, puma, tiger, ocelot, bison, ankole ku og løve. BSE er sannsynlig årsak til vejd hos menneske. BSE er eksperimentelt overfør- 388 bar til storfe, svin, sau, geit, mus, mink, marmoset- og macaque-ape. De kliniske symptomene kan vise stor variasjon mellom dyreartene (32). Opptreden av kugalskap fra slutten av åttiårene i Storbritannia satte hurtig søkelyset på scrapie hos sau som årsak til epidemien (33). Scrapie har forekommet i Storbritannia i over 250 år (34), sjukdommen er utbredt, og materiale fra scrapie-infiserte sauer var havnet i kjøttbeinmjølet. Kunne en variant av scrapieagenset fra sau være smittekilden? Disse mulighetene førte til flere forsøk med eksperimentelle smitteoverføringer mellom sau og storfe. Eksperimentell overføring av scrapie til storfe Allerede før 1990 ble det i USA utført forsøk med overføring av scrapie til storfe (35). Forsøkene viste at sauescrapie kunne overføres ved intracerebral (i.e.) inokulering og forårsake en fatal neurologisk sjukdom, som ble kalt bovin scrapie. Dyra ble sjuke etter gjennomsnittlig 1129 dager og døde i gjennomsnitt 53 dager etterpå. Ny inokulering av hjerne fra disse kyrne til nye storfe ga en kortere inkubasjonstid, dvs. 638 dager og død 76 dager deretter. Ved disse forsøkene fant en ikke typiske BSEforandringer, dvs. de neurohistologiske forandringene var av scrapie-typen, men svært moderate (36). Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 11 2, 5

5 Det Forente Kongerike - United Kingdom Antall BSE tilfeller hos storfe frhlti til Irland Antall BSE tilfeller hos storfe ut året ~ o ~ ~~ El BSE O ' D Egne. 1r11>Ort Portugal Antall BSE tilfeller hos storfe fram til Januar 2000 Frankrike Antall BSE tilfeller hos storfe fram til Februar ~ O li ll ~ ~ o Egne rt t j 10 D Egne IrI1>Ort 20r O ~ ~~~~~~~ O~-- --il-~~~~~~-u~~ Sveits Antall BSE tilfeller hos storfe fram til Februar 2000 Alle land vejd tilfeller hos menneske fram til Januar ~ ' ~-- 10 ~- O ~~~~~~~~~~~ o ~ ~ O \cjd n.n I Figur 2. Antall bekrefta BSE-tilfeller hos storfe i Det Forente Kongerike (UK), Irland, Portugal, Frankrike og Sveits, samt bekrefta og sannsynlige veid tilfeller hos menneske i alle land. Kilder: Office International des Epizoties (23), Department of Health, UK (48), pro MED mail (49) og Birchard 1999 (50). Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112, 5 389

6 I 1994 ble liknende forsøk gjennomført (37). Inkubasjonstiden var i disse forsøkene gjennomsnittlig 485 dager, og dyra døde etter 77 dagers sjukdom. Letargi var karakteristisk symptom, og neurohistologisk var det uspesifikke hjerneforandringer (37). Det var derfor mange trekk som skilte BSE i Storbritannia fra bovin scrapie i disse forsøkene i USA. Forsøkene ble gjentatt fire år senere. Tre kalver ble inokulert i.c. med hjernemateriale fra storfe som hadde strøket med av saue-scrapie i det første forsøket (38). Kalvene utviklet nervøse symptomer gjennomsnittlig 499 dager etter inokuleringen, og døde 59 dager senere. De kliniske symptomene startet med appetittsvikt og vekttap, og etter hvert utviklet det seg letargi, stivhet og ataksi, som førte til at dyra ble liggende. Også på disse dyra ble det funnet hjerneforandringer som liknet mer på scrapie enn på BSE. Clark og medarbeidere (39) doserte også kalver, både i.m., S.C., i.c. og oralt. Etter mellom 810 og l 440 dager fikk dyra stiv gange og vansker med å reise seg, ble desorienterte og etter hvert liggende, og døde dager etterpå. De histologiske forandringene var av scrapie-typen, men moderate. Konklusjonen på alle disse forsøkene var at scrapie lot seg overføre til storfe, men at både kliniske symptomer og mikroskopiske hjerneforandringer var noe ulike de en så ved BSE, men likevel av scrapie-typen. Eksperimentell overføring av BSE til sau I Skottland overførte Foster og medarbeidere (40) BSE til sauer både i.e. og oralt. Både såkalte «serapie-mottagelige» og mer «resistente» dyr ble sjuke. Inkubasjonstiden varierte fra 440 til 994 dager. Det er interessant å merke seg at de tre sauene som ble podet orait, verken viste symptomer på inkoordinering eller kløe, men en progressiv letargi som endte med at de ble liggende innen en til to uker etter at symptomene først viste seg. Dosen var så liten som 0,5 g infisert hjernevev fra storfe. Hjerneforandringene skilte seg ikke fra naturlig scrapie. Smittestoffet som ble reisolert fra noen av disse sauene, var umulig å skille fra BSE (8). I en senere artikkel viste de samme forfatterne at sau inokulert med BSE-agenset oralt hadde infektivitet i milten, noe som indikerte at patogenesen ved BSE hos sau likner patogenesen ved både naturlig og eksperimentell scrapie hos sau, og altså avviker fra BSE hos storfe (41). Oral poding av seks såkalte «serapie-resistente» sjeviotsauer med BSE-infisert storfehjerne ga klinisk sjukdom etter gjennomsnittlig 734 dager. Hjerneprofilen hos mus etter poding med hjernemateriale fra disse sauene ga lesjonsprofiler som tilsvarte BSE. Senere ble det vist (42) at inkubasjonstiden var avhengig av polymorfi på kodon 171 på prionproteingenet, slik at homozygote glutaminbærere (QQI71) utviklet sjukdom hurtigere enn glutaminjarginin heterozygoter (QRl7l). De kliniske symptomene var nokså like, ataksi var mest vanlig, og etter hvert ble dyra ble liggende til de døde. Kløe 390 ble svært sjelden observert. Sauer som ble infisert orait, hadde størst forandringer i den forlengede marg, spesielt i kjernen til vagusnerven. Materialet fra disse forsøkene er uensartet og vanskelig tilgjengelig, mange dyr er genotypet i ettertid, og det foreligger interessante upubliserte resultater (16). Eksperimentell oral smitte på de seks såkalte «scrapie-resistente» sjeviotsauene (AAI36HRI54QQl7l) ga klinisk sjukdom hos en, og fra denne kunne en reisolere BSE-typen av smittestoff fra milt og hjerne. Oral podning av de seks «serapie-mottagelige» sjeviotsauene (VV 136RR154 QQ 171' AVI36RRI54QQl7l) resulterte i klinisk sjukdom hos to, men det smittestoffet som ble reisolert ved poding på mus, var ikke av BSE-typen, men liknet scrapie. Hjernemateriale fra sauer med forskjellige genotyper som var podet i.e. ga ved reisolering på mus BSE-typen av smittestoff fra de sauene som hadde genotypen AA136HH154QQ171' mens reisolering fra mottagelige dyr med genotypene VV136RRI54QQl7l var negativ, dvs. podingen slo ikke an på forsøksmusene. Reisolering fra BSE-podet geit ga et serapieliknende ukjent agens (16). Hope og medarbeuidere (43) påviste smittestoff hos to av fem sauer, begge med «resistent» genotype AA136RRI54QRl7l' som var infisert eksperimentelt med BSE, men heller ikke fra disse lot sjukdommen seg eksperimentelt overføre til mus. Konklusjonen fra disse interessante forsøkene er at både sau og geit er mottagelige for BSE. Forskjellige PrPgenotyper hos sau gir forskjellige inkubasjonsperioder. Tilstedeværelse av smittestoff i milten hos en sau tyder på at patogenesen ved BSE hos sau er som ved serapie. Reisolering av smitte fra BSE-podet småfe har gitt varierende resultater, der en ikke kan utelukke at smitte med BSE for eksempel kan re aktivere latent infeksjon med annen priontype, eller at BSE-prionet kan forandres ved passasje gjennom småfe og gå over i en annen type TSE (16, 44). Forsøk for å avklare dette er i full gang i forskjellige land. Risiko for at småfe er infisert med BSE Foreløpig foreligger det ikke noe bevis for at BSE er overført til sau (16). Men på grunnlag av foringspraksis i land som har produsert eller importert smittet kjøttbeinmjøl, kan småfe ha blitt utsatt for smitte. Dermed eksisterer det en risiko for at sauer kan være infisert med BSEagenset. BSE-infeksjonen vil i sauebestanden kunne opptre som ordinær scrapie, vil ikke kunne skilles verken klinisk eller histopatologisk, og vil sannsynligvis kunne opprettholdes og spres både vertikalt og horisontalt (44). Eventuell påvisning av BSE hos sau vil antakelig få en dramatisk konsekvens for saueholdet i vedkommende område eller land. Det finnes i dag som nevnt ingen praktisk test for å diskriminere mellom BSE-serapie og saue-serapie. Selv om tidlige undersøkelser kunne tyde på at glykosileringsmønstre kunne skille de to, tyder senere undersøkelser på Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112, 5

7 at testen ikke er god nok. I 1999 viste molekylæranalyse av ovint Prpse, som stammet fra sau med scrapie tilbake til 1970, fellestrekk med BSE, noe som kunne tyde på at denne varianten av scrapie kunne være årsaken til BSE (43). Etter inokulering av denne scrapie-stammen på sauer med mer «resistent genotype» (AA136HH154QQ171 eller AAI36HRI54QQI71)' ble sauene sjuke, og samme BSE-glycoformtype ble reisolert. Fra to mottagelige sjeviotsauer, som også ble podet med BSE, reisolerte man imidlertid en atypisk TSE-stamme, et ytterligere tegn på at BSEstammen muligens ikke er stabil ved seriepassasje hos sau (16). Helt ferske studier av slike glykoform-mønstre hos 42 isolater av fransk, naturlig forekommende scrapie hos sau, isolert fra 21 forskjellige flokker fra forskjellige regioner i Frankrike, viste BSE-typer av glykoform-mønster tilsvarende mønstre hos kyr og cheetah med BSE og BSE-inokulerte mus (20). Resultatene viser at scrapie-tilfeller med BSE-typen av glykoformmønster kan finnes oftere hos sau enn forventet. Dette kan bety at scrapie ikke bare kan ha forårsaket BSE, men at BSE allerede forekommer hos sau, infisert gjennom foring med kjøttog beinmjøl. De fleste forskerne ser imidlertid ut til å være av den oppfatning at selve metoden er uegnet til å skille mellom BSE og scrapie-varianter (Brussel 2000, ekspertgruppe, rapport under trykning). Det er et høyt prioritert forskningsmål i Europa å finne metoder som kan skille scrapie fra BSE (16). EU sin vitenskapelige komite (SSC) anbefaler nå fokus på scrapie og BSE i alle land, undersøkelse av alle mistenkelige tilfeller, geografiske risikoanalyser, overvåking, kontroll og bekjempelse (44). Eksport av britisk kjøttbeinmjøl til EU og tredjeland I juni 1988 forbød britiske myndigheter bruk av drøvtyggerprotein i drøvtyggerf6r (RMBM ban). Fram til da hadde eksporten ligget på mellom tonn i året. I 1989 gikk eksporten opp til rundt tonn, rundt halvparten av dette gikk til Frankrike (45). Mye ble også eksportert til Portugal (Figur 3). Det har vært spekulert i om britene dumpet kjøttbeinmjøl på utenlandsmarkedet etter at restriksjoner ble pålagt i hjemlandet (45). Samme året (1989) forbød franskmennene import av dyrebasert for med mindre det gikk til andre dyr enn drøvtyggere, og i 1990 forbød Frankrike bruk av kjøttbeinmjøl i foret til storfe. Men da var allerede tusenvis av storfe foret med importert kjøttbeinmjøl. På grunn av de åpne handelsgrensene innenfor EU, er det vanskelig å etterspore importer av kjøttbeinmjøl. Bortsett fra Østerrike, som i den aktuelle perioden nærmest hadde «lukkede grenser», kan infisert kjøttbeinmjøl ha havnet i de fleste EU-land. Bekjempelse, kontrolltiltak og overvåking av BSE Lovgivningen i Storbritannia I 1988 vedtok britiske myndigheter lover som blant annet Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112, 5 krevde at det skulle det tas prøver av storfe som var mistenkt for å ha BSE før de ble destruert. Alt storfe til slakt skulle undersøkes for symptomer på BSE ved ante-mortem-kontroll. I 1989 ble det også påbudt at visse deler av slaktet, som har særlig risiko for å være BSE-infektivt (SRM = Specified Risk Material), ikke skulle gå inn i næringsmiddelkjeden, men fjernes fra slaktene. Hvilke vev og organer som skal anses som SRM, har vært utvidet i lys av økende kunnskap. Senere er tilsvarende påbud fastsatt for dyrefor, samt kosmetiske og farmasøytiske produkter. Siden 1988 er det utviklet stadig mer avanserte systemer for merking og sporbarhet av storfe. Dette har vært nødvendig for å kunne oppspore dyr med risiko for å utvikle BSE, og derved føre smitten videre, for å kunne fjerne disse fra populasjonen. Etter 1996 har reglene om merking og sporbarhet vært viktige for å kunne skille ut de dyrene som kan slaktes til konsum - ikke minst i forhold til mulig eksport av storfekjøtt. I 1997 ble det fastsatt regler om at storfekjøtt bare skal frambys beinfritt (beef-off-the-bone). Dette forbudet er senere oppmyket. Det er også innført forbud mot å framby til folkemat kjøtt fra storfe som er eldre enn 30 måneder. EUs lovgivning iforhold til Storbritannia I juli 1989 fastsatte EU for første gang tiltak i forhold til Storbritannia. Da ble det forbudt å importere storfe født før eller avkom fra syke eller mistenkte dyr. Etter hvert ble det fastsatt flere vedtak som innskjerpet eksportforbudet for levende dyr og utvidet det til å gjelde for visse typer slakteavfall fra storfe og senere også storfe-embryo. De første tiltakene vedrørende eksport av kjøtt ble innført i 1990, og da ble det krevd at kjøtt med bein skulle komme fra besetninger der det ikke var påvist BSE de to foregående årene. Nye tiltak ble fastsatt i 1994, og kravet til tidsrom uten påvisning av BSE ble utvidet til seks år. I 1996 fastsatte EU eksportforbud for levende storfe, sæd, embryo og kjøtt fra storfe, og kjøttprodukter, beinmjøl og andre produkter der bestanddeler fra storfe inngikk. For gelatin, talg og sæd ble eksportforbudet opphevet i juni Senere samme år godkjente EU planen for utryddelse av BSE i Storbritannia. Det generelle eksportforbudet ble erstattet av et nytt vedtak som åpnet for eksport av kjøtt- og Iqøttprodukter fra utvalgte dyr fra visse besetninger i Nord-Irland på visse vilkår. Etter flere inspeksjoner for å fastslå at vilkårene ble etterlevd, vedtok EU at eksport fra Nord-Irland kunne gjenopptas I desember 1998 utvidet EU vedtaket til også å gjelde for Storbritannia, på tilsvarende vilkår. Etter langvarig strid bestemte EU at eksport fra Storbritannia kunne gjenopptas fra Fortsatt har Frankrike og Tyskland ikke åpnet for import, og saken vil etter all sannsynlighet ende i EU -domstolen. 391

8 Britisk eksport av kjøubeinmjøl (tonn) f i I ! l * t ** t *** E:i Totalt Frankrike Figur 3. Britisk eksport av kjøttbeinmjøl mellom 1985 og Kilde: Butler 1996 (45). * Innføring av RMBM-ban (forbud motf6ring av drøvtyggerprotein til drøvtyggere i UK) ** Frankrike forbød import av britiskf6r med mindre det ble gitt til ikke drøvtyggere *** Frankrike forbød bruk av kjøttbeinmjøl til storfe EUs lovgivning iforhold til Portugal Portugal er det eneste landet i EU, ved siden av Storbritannia og Nord-Irland, som er omfattet av særskilte regler. EU fastsatte vernetiltak i 1998, og disse vernetiltakene tilsvarer de som ble fastsatt i forhold til Storbritannia i Portugal vil forsøke å bekjempe sykdommen etter samme mønster som Storbritannia, og tar sikte på å etablere et tilsvarende system for eksport av kjøtt. EUs lovgivning iforhold til medlemslandene generelt På bakgrunn av situasjonen i Storbritannia oppsto det behov for harmoniserte regler som omfattet alle medlemslandene i EU. Et viktig forhold som forsterket behovet, var at BSE etter hvert ble påvist i flere medlemsland. Et felles forbud mot å fore drøvtyggere med proteiner fra pattedyr, ble fastsatt I juli 1996 begynte kampen om et felles vedtak om fjerning av SRM fra alle slakt i hele EU. EU-kommisjonen foreslo høsten 1996 et slikt vedtak, men oppnådde ikke kvalifisert flertall. Vedtaket er senere fastsatt, men har ennå ikke trådt i kraft. EUkommisjonen har opplyst at den i stedet tar sikte på å utarbeide et direktiv om bekjempelse av BSE i medlemslandene. I april 1998 fastsatte Kommisjonen et vedtak om epidemiologisk overvåking av overførbare spongiforme encefalopatier. Vedtaket fastsetter felles regler for hvilke tiltak et medlemsland skal treffe når det foreligger mistanke om TSE hos et dyr, minstekrav for overvåking av BSE og scrapie, samt regler for prøveuttak og laboratorieanalyser for forekomst av TSE. 392 Forholdene i Danmark Danmark forbød bruk av drøvtyggerprotein i drøvtyggerfor i 1990, og bruk av protein fra pattedyr til drøvtyggere i Fra og med 1997 ble behandlingsprosessen for animalsk avfall forbedret. Da BSE ble diagnostisert på dansk storfe i februar 2000, ble kjøttindustrien umiddelbart pålagt å inndra storfekjøtt som kan inneholde risikomateriale (SRM) (31 ). Nye diagnostiske tester Som en følge av kravet til epidemiologisk overvåking i medlemslandene, er det et stort behov for billige, raske og sikre diagnostiske metoder som kan brukes rutinemessig, i tillegg til histopatologi. Siden klinisk overvåking av levende dyr ikke alene kan sies å gi tilstrekkelig grunnlag for å fastslå om BSE finnes i et område/land, kan det være nødvendig med løpende overvåking av populasjonen basert på laboratorieundersøkelser. For å øke muligheten for å påvise sykdommen, bør undersøkelsene særlig rettes mot selvdøde dyr og dyr som nødslaktes. Erfaringer fra Sveits har vist at sannsynligheten for å påvise BSE hos disse dyrene er vesentlig større enn hos andre dyr i storfepopulasjonen (46). EU-kommisjonen publiserte en foreløpig rapport fra en evaluering av ti kommersielt tilgjengelige tester for TSE (47). Tre tester ble funnet å ha god sensitivitet og spesifisitet for å påvise TSE hos dyr i en klinisk fase av sykdomsforløpet. Disse testene var henholdsvis basert på western blot prinsippet (Prionics AG, Sveits), ELISA (Enfer, Irland) og immunoassay (CEA, Frankrike). Det gjennomføres for tiden videre undersøkelse av testenes evne til å påvise TSE-smitte hos dyr før kliniske symptomer inntrer. Disse testene er ikke evaluert for deteksjon av forskjellige varianter av scrapie. Det vises for øvrig til egen artikkel i dette temanheftet om diagnostiske tester. Risiko for BSE hos norsk storfe I OlEs International Animal Health Code 1999 (Edition, part 3, chapter ) legges følgende kriterier til grunn for å kunne fastslå BSE.-status for et land eller en region: risikovurdering av mulig introduksjon av BSE-smitte gjennom for/ forråvarer og levende dyr/embryo, landets epidemiologiske situasjon for alle typer TSE og risikoen for at eventuell BSE-smitte har passert gjennom avfallsbehandling og metoder for forproduksjon opplæring av veterinærer, bønder mv obligatorisk meldeplikt og undersøkelse av alt storfe som viser tegn forenlig med BSE et fungerende overvåkingsprogram for BSE undersøkelser i godkjente laboratorier av materiale som innhentes innenfor overvåkingsprogrammet I forhold til disse kriteriene kommer Norge i hovedsak godt ut. Risikoen for introduksjon av BSE-agens gjennom levende storfe eller sæd/embryo er antakelig ubetydelig. Det ble i alt importert ti storfe av rasene Aberdeen Angus og Hereford fra Storbritannia i perioden Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112,5

9 1986 og 14 storfe av rasen Limousin fra Frankrike i Fra Danmark er det importert 570 storfe siden Alle disse vil bli oppsporet og fulgt opp slik at de ikke kommer inn i næringskjeden. Det har ikke vært noen tradisjon i Norge for bruk av kjøttbeinmjøl i drøvtyggerfor. Produksjon av forblandinger til drøvtyggere med innhold av drøvtyggerprotein ble forbudt i Siden 1994 har det vært et forskriftskrav om å behandle råvarer til kjøttbeinmjøl-produksjon på en måte som i betydelig grad reduserer risikoen for overføring av TSE-agens. Risikoen for resirkulering av eventuell BSE-smitte må vurderes som lav. Norge har ingen påbud om avskjæring av risikomateriale ved slakting av storfe. Selv om vi har hatt en del tilfeller av skrapesjuke, vurderes det som lite sannsynlig at noen av disse tilfellene representerer smitterisiko med BSE-agens. Det norske overvåkings- og kontrollprogrammet for skrapesjuke, som ble etablert i 1997, er på verdenstoppen når det gjelder omfang og ressursinnsats. Siden l. august 1998 er det gjennomført aktiv overvåking av BSE. Det er gjennomført informasjons- og motivasjonstiltak relatert til begge overvåkingsprogrammene, mest omfattende for skrapesjuke. Et godt utbygd laboratoriesystem som har opparbeidet betydelig kompetanse på TSE-diagnostikk, har i en årrekke sikret en passiv overvåking av dyresjukdommer. Risikofaktorer knyttet til innførsel av kjøtt og animalske produkter til Norge Smittestoffgruppen i SNTs vitenskapelige komite avga en uttalelse om mulig risiko ved import av kjøtt og kjøttprodukter fra utvalgte besetninger i Storbritannia. Forutsatt at sikkerhetstiltakene som Storbritannia har iverksatt blir fulgt opp i de utvalgte BSE-frie besetningene, synes kjøtt- og kjøttprodukter fra Storbritannia å ha en helsemessig trygghet tilsvarende storfekjøtt fra andre land i EU der BSE påvises. Gruppen uttrykte bekymring over det faktum at det stadig opptrer så mange nye tilfeller av BSE i England, og at antall diagnostiserte tilfeller av BSE hos storfe i Portugal, Sveits og Frankrike øker. Dette må, etter gruppens vurdering bero på: 1) at vedtatte regler for bekjempelse av ESE, herunder bestemmelser om ikke å benytte kjøtt og beinmjøl fra drøvtyggere til storfe, ikke blir overholdt, eller 2) at smitte fra mor til avkom forekommer hyppigere enn tidligere antatt, eller 3) at det foreligger inntil nå ukjente smitteveier. Import av kjøtt fra Danmark har bare funnet sted i liten grad. Avslutning Situasjonen i Europa med pågående epidemier av kugalskap i flere EU land utenom Storbritannia, sammen med usikkerheten rundt opptreden og utvikling av vejd hos Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112, 5 menneske, har ført til omfattende forvaltningsmessige tiltak for å stoppe opptreden og spredning av disse prionsjukdommene. Mulighetene for at sau kan angripes av BSE, og at BSE hos denne dyrearten vil forløpe som scrapie og kunne spres både vertikalt og horisontalt innen sauepopulasjonen, har ført til omfattende overvåkings- og bekjempelsesstrategier også for denne sjukdommen. Strategiene er i tråd med det som hele tiden har vært praksis i Norge. log med at mottagelige genotyper av sau ser ut til å utvikle scrapie fortere, ha mer smitte i kroppen og utøve et større smittepress enn mer resistente dyr, har dette ført til anmodning om forskning på blant annet effekten av avl for resistens, både når det gjelder scrapie-forekomst, latente smittebærere, og effekt på fenotypiske egenskaper som produksjon og sjukdom (51). Slike forsøk er allerede er godt i gang i Norge. For tiden foregår en evaluering i regi av EU (SSe, DGXXIV) av forskjellige lands geografiske risiko for BSE og andre prionsjukdommer. Faktorer som blir analysert er blant annet struktur og dynamikk i husdyrpopulasjonen, handel med levende dyr, produksjon og anvendelse av forskjellig dyrefor (spesielt kjøttbeinmjøl), forvaltningsmessige tiltak når det gjelder bruk av kjøttbeinmjøl, avskjæring av risikomateriale ved slakterier, overvåkings- og utslaktingsprosedyrer og prosedyrer ved blant annet forbrenningsanlegg. Resultatene vil være viktige for å hjelpe de enkelte land til å kunne styre forvaltningsmessige tiltak slik at de blir mest mulig effektive. Konklusjon Epidemien av kugalskap i Storbritannia på åtti- og nittitallet har ført til store ringvirkninger i mange land. Sjukdommen er spredt gjennom eksport av levende dyr, kjøttbeinmjøl og andre animalske produkter som slakteavfall og har forårsaket mindre BSE-epidemier hos storfe i blant annet Nord-Irland, Irland, Portugal, Frankrike, Belgia og Sveits. I Portugal og Frankrike er BSE-forekomsten økende. Det er iverksatt omfattende tiltak for å begrense opptreden og spredning i mange land. Forekomsten av vejd hos menneske er foreløpig begrenset til 51 mennesker fra Storbritannia, ett fra Irland og to fra Frankrike. U sikkerhet vedrørende inkubasjonstiden hos menneske gjør at en ikke med sikkerhet kan si om denne sjukdommen er på frammarsj eller i tilbakegang. Summary BOVINE SPONGIFORM ENCEPHALOPATHY; EPIDEMI OLGY AND EFFECTS THROUGHOUT EUROPE The magnitude and causal factors of the BSE epidemic in GB are shortly reviewed, and the spread of the disease to other countries through exports of live infected cattle as well as meat and bone meal, resulting in BSE epidemics in other countries, is dealt with. The current BSE situation in Europe is reviewed, and focus is particularly made on the increasing occurrence in Portugal and France, as 393

10 well as the late occurrence of BSE in an indigenous Danish cow. The occurrence of BSE in other animal speeies, and particularly experimental transmissions of BSE and scrapie between sheep and cattle, are summarized. The possibility that sheep are infected with BSE cannot be ruled out as yet. Legislation in GB, EU and Norway is summarized, and short mentioning is made of recent diagnostic techniques. The risk of BSE infection in cattle or sheep in Norway is regarded to be very small to negligible. Referanser 1. Wells GAH, Scott AC, Johnson CT, Gunning RF, Hancock RD, Jeffrey M et al. A novel progressive spongiform encephalopathy in cattle. Vet Rec 1987; 121: Wilesmith JW, Wells GAH, Cranwell MP, Ryan JBM. Bovine spongiform encephalopathy: epidemiological studies. Vet Rec 1988; 123: Wi1esmith JW. Bovine spongiform encephalopathy and related diseases: an epidemiological overview. N Z Vet J 1994; 42: Hill AF, Debruslais M, Joiner S, Sidle KCL, Gowland I, Collinge J et al. The same prion strain causes vcjd and BSE. Nature 1997; 389: Bruce ME, Will RG, Ironside JW, McConnell I, Drummond D, Suttie A et al. Transmissions to mice indicate that "new variant" CJD is caused by the BSE agent. Nature 1997; 389: Detwiler L. Scrapie: a review. Sheep Goat Res J 1996; 12: Fraser H, Bruce ME, Chree A, McConnell I, Wells GAH. Transmission of bovine spongiform encephalopathy and scrapie to mice. J Gen Viro11992; 73: Bruce ME, Chree A, McConnell I, Foster J, Pearson G, Fraser H. Transmission of BSE and scrapie to mice: strain variation and the species barrier. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1994; 343: l. 9. Goldmann W, Hunter N, Smith G, Foster J, Hope J. PrP genotype and agent effects in scrapie: change in allelic interaction with different isolates of agent in sheep, a naturai host of scrapie. J Gen Viro11994; 75: Wells GAH, Wilesmith JW. The neuropathology and epidemiology of bovine spongiform encephalopathy. Brain Patho11995; 5: Hunter N, Goldmann W, Smith G, Hope J. Frequencies of PrP gene variants in healthy cattle and cattle with BSE in Scotland. Vet Rec 1994; 135: Wilesmith JW, Wells GAH, Ryan JBM, Gavier-Widen D, Simmons MM. A cohort study to examine maternally-associated risk factors for bovine spongiform encephalopathy. Vet Rec 1997;141: Curnow RN, Hau CM. The incidence of bovine spongiform encephalopathy in the progeny of affected sires and dams. Vet Rec 1996; 138: Donnelly CA. Maternal transmission of BSE: interpretation of the data on the offspring of BSE-affected pedigree suck1er cows. Vet Rec 1998; 142: Van Keulen LJM, Schreuder BEC, Vromans MEW, Langeveid JPM, Smits MA. Scrapie-associated prion protein in the gastrointestinal tract of sheep with naturai scrapie. J Comp Patho11999; 121: Vanoptenbosch E, Backwell C, Badio1a J, Brad1ey R, Hunter N, Detwiler L et al. European Commission, Directorate-general XXIV, Consurner Policy and Consurner Health Protection. Opinion on the risk of infection of sheep and goats with bovine spongiform encephalopathy agent. EU Scientific Health Opinions. Scientific Steering Committee (SSC) Wells GAH, Hawkins SAC, Green RB, Austin AR, Dexter I, Spencer Yl et al. Preliminary observations on the pathogenesis of experimental bovine spongiform encephalopathy (BSE): an update. VetRec 1998; 142: Wells GAH, Hawkins SAC, Green RB, Spencer Yl, Dexter I, Dawson M. Limited detection of sternal bone marrow infectivity in the clinical phase of experimental bovine spongiform encephalopathy (BSE). Vet Rec 1999; 144: Collinge J, Sidle KCL, Meads J, Ironside J, Hill AF. Molecular ana1ysis of prion strain variation and the aetiology of "new variant" CJD. Nature 1996; 383: Baron TGM, Madec JY, Calavas D. Similar signature of the prion protein in naturai sheep scrapie and bovine spongiform encephalopathy-linked diseases. J Clin Microbiol 1999; 37: l. Wilesmith JW, Ryan JBM, Atkinson MJ. Bovine spongiform encephalopathy: epidemiological studies on the origin. Vet Rec 1991; 128: Office International des Epizoties, internet. status/a BSE.htm ( ) 23. Ministry of Agriculture, Fisheries and Food. Maff BSE Information. gov. ukjanimalh/bse/bse-statistics/level-3- incidence.html ( ) 24. Anderson RM, Donnelly CA, Ferguson NM, Woolhouse MEJ, Watt CJ, Udy HJ et al. Transmission dynamics and epidemiology of BSE in British cattle. Nature 1996; 382: Wilesmith JW, Ryan JBM, Hueston WD, Hoinville LJ. Bovine spongiform encepha10pathy: epidemiological features 1985 to Vet Rec 1992; 130: Schreuder BEC, Wilesmith JW, Ryan JBM, Straub Oc. Risk of BSE from the import of cattle from the United Kingdom into countries of the European Union. Vet Rec 1997; 141: Agerholm JS, Krogh HV, Nielsen TK. A case of bovine spongiform encephalopathy in Denmark. Acta Vet Scand.1993; 34: Denny GO, Hueston WD. Epidemiology of bovine spongiform encepha10pathy in Northern Ireland 1988 to Vet Rec 1997; 140: Denny GO, Wilesmith JW, Clements RA, Hueston WD. Bovine spongiform encephalopathy in Northern Ireland: epidemiological observations Vet Rec 1992; 130: Doherr MG, Heim D, Vandevelde M, Fatzer R. Modelling the expected numbers of preclinical and clinical cases of bovine spongiform encephalopathy in Switzerland. Vet Rec 1999;145: Christensen OK. Danish Veterinary and Food Administration. Information sheet Ministry of Agriculture, Fisheries and Food. Maff BSE Information. ( ) 33. Morgan KL. Bovine spongiform encephalopathy: time to take scrapie seriously. Vet Rec 1988; 122: Brown P, Bradley R and all that: a historical primer of transmissible spongiform encephalopathy. BMJ 1988; 317: Hourrigan JL. Experimentally induced bovine spongiform encephalopathy in cattle in Mission, Tex, and the control of scrapie. J Am Vet Med Assoc 1990; 196: Robinson MM, Hadlow WJ, Knowles DP, Huff TP, Lacy PA, Marsh RF et al. Experimental infection of cattle with the agents of transmissible mink encephalopathy and scrapie. J Comp Patho11995; 113: Cutlip RC, Miller JM, Race RE, Jenny AL, Katz JB, Lehmkuhl HD et al. Intracerebral transmission of scrapie to cattle. J Infect Dis 1994; 169: Cutlip RC, Miller JM, Lehmkuhl HD. Second passage of a US scrapie agent in cattle. J Comp Patho11997; 117: Clark WW, Hourrigan JL, Hadlow WJ. Encephalopathy in cattle experimentally infected with the scrapie agent. Am J Vet Res 1995; 56: Norsk Veterinærtidsskrift ,5

11 40. Foster JD, Hope J, Fraser H. Transmission of bovine spongiform encephalopathy to sheep and goats. Vet Rec 1993; 133: Foster JD, Bruce M, McConnell l, Chree A, Fraser H. Detection of BSE infectivity in brain and spleen of experimentally infected sheep. Vet Rec 1996; 138: Foster J, Bruce M, Hunter N, Goldmann W, Fraser H. Experimental transmission of BSE to sheep. l: Symposium on Characterization and Diagnosis of Prion Diseases in Animals and Man. Proceedings. Tiibingen 1999: Hope JSC, Wood ER, Birkett CR, Chong A, Bruce MA, Cairns, D et al. Molecular analysis of ovine prion protein identifies similarities between BSE and an experimental isolate of natura scrapie CH1631. J Gen Virol1999; 81: Vanoptenbosch E (chair, rapporteur), Hunter N, Schreuder B, Detwiler L, Woolhouse M, Elsen JM, Ulvund MJ, Bradley R. Surveillance of TSEs in sheep and goat in relation to the risk of infection with bovine spongiform encephalopathy agent and related actions to be taken at EU level. Opinion on: Actions to be taken on the basis of (l) The September 1998 SSC opinion on the risk of infection of sheep and goats with the BSE agent and (2) the April 1999 SEAC subgroup report on research and surveillance for TSEs in sheep. EU Scientific Steering Committee. Brussels 1999, Report. 45. Butler D. Did UK «dump» contaminated feed after ban? Nature 1996; 381: Heim D, Doherr M, Oesch B, Moser M, Vandevelde M. Targeted surveillance of BSE in Switzerland. l: Symposium on Characterization and Diagnosis of Prion Diseases in Animals and Man. Proceedings. Tiibingen 1999: Moynagh J, Schimmel H, Kramer GN. Preliminary Report. The evaluation of tests for the diagnosis of transmissible spongiform encephalopathy in bovines. EU, Brussels, europa.eu.int/comm/dg24/health/bse/bse 12_en.pdf 48. Department of Health, UK, feboo.htm ( ) 49. ProMED-mail Dec ( ). 50. Birchard K. Variant Creutzfeldt Jakob disease found in lreland. Lancet 1999; 353: Vanopdenbosch E (chair), Hunter N (rapporteur), Woolhouse M, Detwiler L, Schreuder B, Ulvund MJ et al. Scientific opinion on the policy of breeding and genotyping of sheep, i.e. the issue of whether sheep should be bred to be resistant to scrapie. Scientific Health Opinions. EU Scientific Steering Committee (SSC) l 999. Report. Norsk Veterinærtidsskrift 2000, 112,5 395