HANDLINGSPROGRAM FOR DIAGNOSTIKK OG BEHANDLING AV AKUTT LYMFOBLASTISK LEUKEMI / LYMFOBLASTISK LYMFOM OG BURKITT LYMFOM / LEUKEMI HOS VOKSNE

Transkript

1 HANDLINGSPROGRAM FOR DIAGNOSTIKK OG BEHANDLING AV AKUTT LYMFOBLASTISK LEUKEMI / LYMFOBLASTISK LYMFOM OG BURKITT LYMFOM / LEUKEMI HOS VOKSNE Utarbeidet av Norsk Selskap for Hematologi og Norsk Lymfomgruppe Versjon Angivelsene vedrørende diagnostikk og utredning er veiledende. Opplegget vil være gjenstand for revisjoner etter behov. 1

2 Lymfekreftsykdom som utgår fra rasktvoksende, umodne lymfatiske celler, har store likhetstrekk enten sykdommen kalles akutt lymfoblastisk leukemi eller lymfoblastisk lymfom. Tidligere ble akutt lymfatisk leukemi klassifisert etter FAB-klassifikasjonen. Dette handlingsprogrammet bruker WHO-klassifikasjonen. Tilstander med mer enn 25% lymfoblaster i benmarg kalles akutt lymfoblastisk leukemi (ALL). Hvis benmargskriteriet er oppfylt, kalles tilstanden altså leukemi selv ved stor mediastinal tumor. Ved lymfoblastisk lymfom (LB) i biopsi fra tumor eller lymfeknute og mindre enn 25% blaster i benmarg kalles tilstanden lymfoblastisk lymfom. Burkitt lymfom/leukemi utgår fra mer modne B-lymfocytter og trenger spesiell behandling. Behandlingen avgjøres av typen tumorceller, og ikke om sykdommen manifesterer seg som leukemi eller lymfom. For behandlingsvalget er det helt avgjørende med en mest mulig fullstendig morfologisk, immunologisk og cytogenetisk karakterisering av tumorcellene. Disse sykdommene er ofte meget rasktvoksende, særlig Burkitt lymfom/leukemi. Rask utredning med behandlingsstart i løpet av 1-2 døgn kan være vesentlig for å redde pasienter med stor tumormasse. Ved mistanke om disse sykdommene bør regionsykehus kontaktes umiddelbart med tanke på overføring til øyeblikkelig-hjelp utredning og behandlingsstart! Spesielt ved Burkitt lymfom/leukemi foreligger det ofte en meget rask behandlingsrespons og dermed høy risiko for utvikling av tumor lyse-syndrom. Såsnart diagnosen er klar, bør pasienten hydreres (ca 3000 ml/m2/døgn) og få allopurinol. Ved stort tumorvolum eller økt kreatinin bør det i stedet for allopurinol gis rasburicase. Nedfrysing av sæd før behandlingsstart bør tilbys alle menn i relevant alder når dette praktisk lar seg gjennomføre og utsettelse av behandlingstart 2-3 dager kan forsvares medisinsk sett. På samme måte kan nedfrysing av laparoskopisk uthentet ovarialvev vurderes. Behandlingen er eksperimentell, og utføres bl.a. ved Kvinneklinikken, Rikshospitalet, med øvre aldersgrense 35 år. Norsk ALL behandling er basert på et gammelt regime (Hammersmith 82), som i oppdaterte (2005) tall fra Rikshospitalet-Radiumhospitalet gir svært gode resultater for total overlevelse ved ALL (63% etter 8 år) og lymfoblastisk lymfom (82%). For sjeldne varianter er dokumentasjonen av dette regimet usikker, og det er derfor angitt andre alternativer i tillegg i handlingsprogrammet. Det er i denne versjonen gjort endringer i antallet intratekale Mtx-injeksjoner (økt til 13), og prednisolon i vedlikeholdsfasen er byttet ut med dexametason. For Philadelphiakromosom-positiv ALL anbefales imatinibholdig regime og tidlig allotransplantasjon. Overvåking av minimal restsykdom (MRD) i marg anbefales hos pasienter under 60 år der allogen stamcelletransplantasjon kan bli aktuelt, men hvor indikasjonen ikke er klar ut fra tradisjonelle risikofaktorer. Svært unge pasienter bør behandles med pediatrisk protokoll i barneavdeling om mulig. Ved noen universitetssykehus er dette foreløpig praktisk vanskelig å realisere. Få randomiserte undersøkelser foreligger, og ingen av anbefalingene i dette handlingsprogrammet kan sies å være evidensbaserte grad A (basert på en eller flere gode randomiserte undersøkelser). De fleste anbefalinger er grad B (basert på enkeltundersøkelser med historiske eller selekterte kontrollgrupper) og grad C (basert på ukontrollerte undersøkelser og ekspertkonsensus) Diagnostisk utredning a. Benmargsundersøkelse Benmargsaspirat og benmargsbiopsi gjøres på alle pasienter. Ved mistanke om benmargsaffeksjon (leukemi, perifer cytopeni) sendes 1) 5 ml ufiksert benmargsaspirat antikoagulert med helst konserveringsfritt heparin (100ul av en løsning på 1000 u/ml) på McCoys medium til Laboratorium for cytogenetikk, Radiumhospitalet. 2) Hvis aktuelt: 5 ml ufiksert benmargsaspirat antikoagulert med konserveringsfritt heparin til Seksjon for Molekylær Patologi, Fagområde Patologi, Radiumhospitalet, for molekylærgenetisk undersøkelse og definisjon av parametre for MRD-monitorering. Ved leukemi sendes i tillegg perifert blod.. Hos alle pasienter med leukemi sendes benmargsaspirat og blod til PCR på bcr/abl. Undersøkelsen utføres ved alle universitetssykehus, og kan gjøres på materialet innsendt til cytogenetikk.

3 3 Ved benmargsaffeksjon/leukemi sendes EDTA- blod og antikoagulert benmargsaspirat til adekvat fungerende lokalt laboratorium for immunfenotyping ved væskestrømscytometri. Laboratoriet bør tilstrebe å benytte EGIL-klassifikasjonen i besvarelsene. Det bør om mulig ved leukemi lages cellesuspensjon som vitalfryses lokalt med DMSO for eventuelle senere kompletterende undersøkelser b.lymfeknutebiopsi Utgangspunkt: Lymfeknutesvulst med mistanke om B- eller T-lymfoblastisk lymfom eller Burkitts lymfom hos pasient under 60 år: En del formalinfikseres og sendes lokal avd. for patologi. En del av lymfeknuten sendes ufiksert til lokal avd. for patologi for vanlig diagnostikk, immunfenotyping og nedfrysing. En del av lymfeknuten sendes ufiksert til Fagområde Patologi, Radiumhospitalet, til utvidet lymfomundersøkelse (med tanke på cytogenetisk og molekylærgenetisk undersøkelse, se separat veiledning). Det bør om mulig lages cellesuspensjon som vitalfryses med DMSO for eventuelle senere kompletterende undersøkelser Nødvendige undersøkelser: -Vanlig lysmikroskopisk undersøkelse -Immunfenotypisk undersøkelse (se vedlegg). Sterkt ønskelige undersøkelser: -Cytogenetisk undersøkelse: Hvis karyotypering ikke lar seg gjennomføre bør det utføres spesifikke undersøkelser (FISH eller PCR) med tanke på t(9;22)(q34;q11)/(bcr/abl), Burkitt-assosierte translokasjoner (t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(q12;q24) eller t(8;22)(q24;q11) og rearrangementer som involverer 11q23 (ALL1- AF4/MLL). Slike undersøkelser utføres bl.a. ved Avd for patologi, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF, Avd for medisinsk genetikk, Haukeland sykehus og Avd for immunologi og tranfusjonsmedisin, Universitetssykehuset i Nord-Norge. -Minimal restsykdoms (MRD-) monitorering: Hvis dette planlegges, må Seksjon for Molekylær Patologi, Fagområde Patologi, Radiumhospitalet, få opplyst dette på remissen når diagnostisk materiale sendes inn til cytogenetisk undersøkelse, for å kunne definere pasient-og sykdomsspesifikke markører. c. Øvrig utredning Øvrig undersøkelse følger vanlige retningslinjer for lymfom/leukemiutredning. Spesielt viktig er: CT thorax /abdomen/bekken ved mistanke om lymfoblastisk lymfom eller Burkitt lymfom. Spinalvæskeundersøkelse med celletelling, morfologisk og evt. immunfenotypisk undersøkelse av cellene ved første intraspinale profylaksebehandling når perifert blod er fritt for blaster. LDH. Virusserologi: EBV, CMV, HIV, HBV, HCV. HLA-klasse I og klasse II typing Blodprøver ved behandlingsstart med tanke på utvikling av tumor lyse-syndrom (urat, Ca++, Mg++, K+, fosfat, karbamid, kreatinin). Husk sædbanking og vurder nedfrysing av ovarialvev. 2. Prognostisk viktige undergrupper a. Akutt B- lymfoblastisk leukemi / B- lymfoblastlymfom Utgår fra precursor-b-celler. Defineres ved lymfoblastmorfologi (FAB L1 eller L2) og immunfenotype som umodne B-celler (CD 19 +, CD22 + og/eller CD79α +, oftest også TdT +, CD10 +, CD34 + ). b. Akutt T-lymfoblastisk leukemi / T-lymfoblastlymfom Utgår fra precursor T-celler. Defineres ved lymfoblastmorfologi (FAB L1 og L2) og immunfenotype som umodne T-celler (cytoplasmatisk CD3 + og CD7 +, CD2 + og/eller CD5+,CD1a +, TdT + ). CD1a er negativ ved Pro- T og moden T-ALL, positiv ved cortical T-ALL.

4 4 c. Burkitts leukemi / lymfom Utgår fra modne B-celler. Defineres ved spesiell lymfoblastmorfologi (dypt basofilt cytoplasma, vakuoler, FAB L3), immunfenotype som modne B-celler (CD19 +, CD22 +,CD79α +, CD20 +, TdT -, CD34 -, SmIg + ) og karakteristisk karyotype: t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(q12;q24) eller t(8;22)(q24;q11). d. Risikogrupper Høyrisiko: - leukocytter i blod > 30 x 10 9 /l ved B-ALL - pro-b og/eller t (4;11) som involverer ALL1-AF4/MLL - pro-t eller moden T (EGIL-klassifikasjonen) - persisterende leukemi i margutstryk 4 uker etter behandlingsstart Svært høy risiko: - t(9;22)(q34;q11)/ Ph-kromosom / bcr-abl+ Alle andre betraktes som standard risiko Alder er en potent klinisk risikofaktor. e. Minimal residual disease (MRD, minimal restsykdom) Hos yngre pasienter (<60) foreslås det at man forsøker å definere leukemispesifikke markører med immunfenotypisk eller molekylærgenetisk metode ved diagnosetidspunkt, og følger MRD-nivået under behandlingen der klonespesifikke markører kan defineres. Hvis det ved høyrisikoleukemi allerede er fattet beslutning om å bruke allogen stamcelletransplantasjon som primær konsoliderende behandling (se under), eller dette er klart uaktuelt (alder>60), har MRD-bestemmelse ingen praktiske konsekvenser og kan utelates. Vi foreslår at man bestemmer MRD i benmargsaspirat ved avsluttet konsolidering (før oppstart av vedlikeholdsbehandling) og 12 mndr etter diagnosetidspunkt hvis klonespesifikke markører er vellykket definert ved diagnose. Prøvetaking se pkt 1a. Prøvetaking bør unngås i aplasifase, da sjansen for mislykket prøve er størst. For at MRD analysen skal tillegges vekt må sensitiviteten av analysen være minst Ideelt bør det være utført analyse på to klonespesifikke markører. Ved vanskelig tolkbare resultater bør analysen gjentas. Forslag til vurdering av resultatet (se Bruggemann, Blood 2006;107, ): Positiv MRD status (>10-4 ) etter avsluttet induksjon ca uke 16: Vurder allotransplantasjon. Alternativt følges MRD-nivået med ny prøve etter 1 mnd. Økende MRD (1 log eller mer) tyder på svært høy relapsrisiko. Positiv MRD status (>10-4 ) etter12 mnd: Vurder allotransplantasjon. Ved overgang fra tidligere negativ til positiv status som ikke skyldes variasjon i testsensitivitet overveies evt supplerende reinduksjonsbehandling. Kontakt Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF for planlegging av videre behandling. Det foreslås foreløpig at alle pasienter gjennomgår full vedlikeholdsbehandling selv om MRD er negativ ved uke 16 og 12 mnd. Svært rask tilbakegang av MRD (negativ ved uke 2 og uke 16) indikerer god prognose. Kunnskapen om bruk av MRD er i rask utvikling, og disse retningslinjene må ansees som foreløpige.

5 3. Anbefalte førstelinjeregimer. 5 a. Akutt B-lymfoblastisk leukemi Under 18år: NOPHO (pediatrisk) protokoll, pasienten bør behandles i barneavdeling. Anbefaling grad B år: Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith 82, se kurskjema) Anbefaling grad C b. Akutt T-lymfoblastisk leukemi Under 18år: NOPHO (pediatrisk) protokoll, pasienten bør behandles i barneavdeling. Anbefaling grad B år: Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith 82, se kurskjema) Hyper CVAD Dokumentasjonen for effekt av Hammersmith-82 er her svakere, og alternativene likestilles. Anbefaling grad C. c. Akutt T- lymfoblastlymfom / B-lymfoblastlymfom Under 18år: NOPHO (pediatrisk) protokoll, pasienten bør behandles i barneavdeling. Anbefaling grad B år: Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith 82, se kurskjema) som induksjon, med høydosebehandling (BEAM) med autolog stamcellestøtte (HMAS) i stedet for vedlikeholdsbehandling under 65 år. Hos kvinner som vil bevare fertiliteten, bør vedlikeholdsbehandling i stedet for HMAS vurderes. Anbefaling: grad C. d. Burkitt s lymfom / B-ALL L3 GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab. Anbefaling: grad B e. Ph+( bcr/abl+) ALL / LBL Hyper CVAD kombinert med imatinib (Blood 2004;103: ), med allogen stamcelletransplantasjon tidlig i KR1 om mulig. Anbefaling: grad B. Hos skrøpelige gamle pasienter kan man bruke Imatinib alene som induksjon på palliativ indikasjon, dersom man velger å behandle. f. ALL hos eldre (over 65 år) Behandlingsmålet er palliativt hos de aller fleste. Vurder om det er mulig å gjennomføre intensiv cytostatikabehandling; Vanlig ALL-protokoll (Hammersmith) kan brukes som utgangspunkt. Overvei dosereduksjoner og forkorting, se forslag vedlagt. Stopp vinkristin ved nevropati. Asparaginase sløyfes av noen. Høydose metotrexat tåles dårlig, max 500 mg/m 2 hos eldre. Ved oppnådd remisjon etter induksjon overveies direkte overgang til forenklet vedlikehold (6-merkaptopurin + evt metotrexat), uten konsolidering. OPAL (se kurskjema) eller VAD-regimet brukes av noen som et palliativt induksjonsregime ved ALL hos gamle pasienter med nedsatt funksjonsstatus.ved lymfoblastlymfom hos eldre bruker noen CHOP + MTX i.t. Anbefaling: grad C.

6 6 g. CNS-leukemi Ved leukemiske blaster i spinalvæske gis intratekal metotrexat 15 mg 2 ggr/uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig 4 ganger, og deretter gjenopptas CNS-profylakse etter protokoll. Systemisk behandling fortsettes etter protokoll. Det bør gis minst 8 intratekale injeksjoner med ikke mer enn 1 mnds mellomrom etter at spinalvæsken er blastfri. Ved vanskelig punksjon kan innleggelse av ommayareservoir med kateter til 3. ventrikkel overveies (da 6 mg metotrexate/injeksjon). Ved hjernenerveaffeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy når remisjon er oppnådd. I palliativ situasjon kan Depocyte overveies for å redusere antall injeksjoner. Anbefaling grad C. 4. Indikasjon for strålebehandling Manglende CR i avgrensede lokalisasjoner etter avsluttet induksjonsbehandling, eventuelt etter HMAS, og der det samtidig foreligger CR i benmarg (Grad C) Residiv med CNS-affeksjon (CNS-bestråling)(Grad C) Ved initial mediastinalaffeksjon ved T-lymfoblastlymfom/leukemi bør strålebehandling gis (mot resttumor, eller mot mediastinum ved komplett remisjon) etter HMAS ved lymfom og etter avsluttet induksjonsbehandling ved leukemi (Grad C). 5. Høydosebehandling med stamcellestøtte a. med autolog stamcellestøtte (HMAS) i første remisjon Ved lymfoblastlymfom (T og B) gis vanligvis HMAS i stedet for vedlikeholdsbehandling. Ved T-ALL med standard risiko kan HMAS vurderes som alternativ til vedlikeholdsbehandling (Grad C). b. med allogen stamcellestøtte i første remisjon vurderes ved akutt B-lymfoblastleukemi/lymfom hos pasienter under år med en eller flere av følgende høyrisiko faktorer (Grad B): t(9;22)(q34;q11)/ Ph-kromosom / bcr-abl t(4;11)(q21;q23) og andre 11q23 anomalier Massivt hypodiploid karyotype Kompleks karyotype dvs. 5 eller flere avvik Leukocyttall>30x10 9/l Persisterende leukemi i marg 4 uker etter behandlingsstart Høyrisiko MRD-status 12 mnd etter diagnosetidspunkt (se 2e) vurderes ved T-cellesykdom med en eller flere følgende høyrisiko faktorer (Grad B): Persisterende leukemi i marg 4 uker etter behandlingsstart Pro-T-ALL (EGIL-klassifikasjonen, ccd3 +,scd3 -, CD7 +, forøvrig negativ) Moden T-ALL (EGIL-klassifikasjonen, CD1a negativ) Høyrisiko MRD-status 12 mnd etter diagnosetidspunkt (se 2e) c. med allogen stamcellestøtte i annen remisjon Alle omtalte pasientgrupper under år er aktuelle ved oppnådd annen remisjon etter tilbakefall (Grad B). d. med autolog stamcellestøtte i annen remisjon Ved oppnådd remisjon etter tilbakefall og der høvelig stamcellegiver ikke finnes (Grad C). 6. Kriterier for remisjon og residiv Ved ALL defineres komplett remisjon som Hgb>10 g/dl, granulocytter>1,5 og trombocytter>100 x 10 9 /l, og ingen blaster i perifert blod, spinalvæske eller tidligere affiserte ekstramedullære lokalisasjoner. Benmargen skal ha normal trilineær hematopoiese og blastceller<5%. Residiv fra tidligere komplett remisjon diagnostiseres når blastceller med typisk utseende og immunfenotype utgjør over 5% i benmarg, eller påvises i spinalvæske eller andre ekstramedullære lokalisasjoner.

7 Ved lymfoblastisk lymfom følges vanlige lymfomdefinisjoner (se Norsk handlingsprogram for lymfomer, Registrering/evaluering Pasientene registreres i Norsk Register for akutte leukemier og lymfoblastiske lymfomer ved Regionsykehusene. Dette ansees som en viktig del av handlingsprogrammet, og er helt nødvendig for å få kunnskap om hvorvidt en har gjennomført programmet, og om behandlingsresultatene. 8. Revisjon Norsk Lymfomgruppe og Norsk Selskap for Hematologi tillegges ansvar for revisjon. 9. Vedlegg Materiale til utvidet lymfomundersøkelse. Veiledning for innsendende lege/sykehus Kontaktpersoner ved de ulike regionsykehus pr ALL (Hammersmith) induksjonsregime ALL (Hammersmith) vedlikeholdsbehandling ALL hos eldre>65 år (Modifisert Hammersmith) HyperCVAD induksjon HyperCVAD vedlikehold (POMP) OPAL kur Flytskjema GMALL B-ALL 2002 m.rituximab. NB ikke fullstendig protokoll!

8 8 BEINMARG/BLOD TIL MRD- OG MOLEKYLÆRGENETISK UNDERSØKELSE Beinmargsaspirat (5 ml) med heparin uten tilsetningsmiddel og blod, 5 ml EDTA-blod ved leukemi, sendes med rekvisisjon med kliniske opplysninger og klar presisjon av hva man ønsker til: Seksjon for molekylærpatologi, Fagområde for patologi, Montebello, Radiumhospitalet, 0310 Oslo. Separat prøve til cytogenetikk (karyotypering) på McCoys medium (se under) kan sendes sammen med denne, og laboratoriet vil da fordele prøven til Laboratorium for cytogenetikk samme sted. Prøver fra beinmarg og blod sendes ved romtemperatur, i isoporboks, som ilpost over natten. Prøven bør ideelt ankomme laboratoriet man-torsdag. Konferer med laboratoriet hvis dette er umulig. BEINMARG/BLOD TIL CYTOGENETISK UNDERSØKELSE Hvis det kun ønskes cytogenetikk (allotransplantasjon uaktuelt) sendes beinmargsaspirat (5 ml) med heparin uten tilsetningsmiddel på McCoy medium, og blod, 5 ml heparinblod med rekvisisjon med kliniske opplysninger direkte til Laboratorium for cytogenetikk, Montebello, Radiumhospitalet HF, 0310 Oslo. BIOPSIMATERIALE TIL UTVIDET LYMFOMUNDERSØKELSE INDIKASJON: Mistanke om malignt lymfom i biopsimateriale PRØVER MOTTAS: Man - fre i arbeidstiden PRØVETAKING/MEDIUM a. Uten fiksasjon, dvs avkjølt Ringer s væske dersom -vevsbiten < 1cm - > 1 cm og er garantert å ankomme sykehuset i arbeidstiden samme dag. b. Dels fiksert, dels ufiksert materiale dersom -vevsbiten > 1 cm og ikke kan nå Avd for Patologi før dagen etter biopsitakingen. Fremgangsmåte: En halvdel fikseres i formalin En halvdel legges i avkjølt Ringer s væske som over. FORSENDELSE: Ufiksert materiale legges i mindre beholder som tettes godt og plasseres i en større termobeholder (f.eks. termos). Formalinfiksert materiale sendes i egen beholder. PASIENTOPPLYSNINGER: Standard rekvisisjonsskjema for histologisk undersøkelse benyttes. Angi relevante opplysninger, dato og klokkeslett for biopsitaking. Ufullstendig utfylling kan vanskeliggjøre undersøkelsen og gi et dårligere svar tilbake. Alle prøverør må være utvetydig merket.

9 9 Diagnostikk og behandling av akutt lymfoblastisk leukemi og lymfoblastisk lymfom hos voksne. Kontaktpersoner ved de ulike regionsykehus. Helseregion Sykehus Avdeling Kontaktperson Tlf sentralbord/direktetelefax I Ullevål Onkologi Bjørn Østenstad Hematologi Jon-Magn. Tangen Patologi Inger M Bowitz Lothe Immunfen Per Ivar Gaarder II RH Hematologi Geir Tjønnfjord Patologi Klaus Beiske Immunfen Geir Tjønnfjord II DNR Onkologi Grete F. Lauritzsen Patologi Jan Delabie Genetikk Sverre Heim lab Immunfen Anne Tierens III Haukeland Onkologi Roald Ekanger Hematologi Peter Ernst Patologi Andreas Myking Immunfen. Elling Ulvestad Genetikk Gunnar Houge IV St Olavs Onkologi Ragnar Telhaug Hospital Hematologi Jens Hammerstrøm Patologi Harald Aarseth Immunfen Toralf Moen V Universitets- Onkologi Martin Maisenhølder sykehuset Hematologi Inger Marie Dahl Nord-Norge Patologi Lars Uhlin Hansen Immunfen Anne Husebekk

10 10 Navnelapp ALL: Induksjonsbehandling Høyde: cm (Hammersmith 82) Vekt: kg Overflate: m 2 Metotrexat i.t.,15mg dag 1 i uke 3, 5, 7, 10, 12, 14 og 16 Cyklofosfamid 750 mg/m 2 i.v. dag 1 i uke 3-5 Metotrexat 1500 mg/m 2 i.v. m/folinat Doxorubicin 30mg/m 2 i.v dag 1 i uke 2, 3 og 4 Asparaginase Medac U/m 2 i.v. annen hver dag uke 2-3 Daunorubicin 50 mg/m 2 i.v. dag 1,3,5 Cytosar 200 mg / m 2 / 24t dag 1-5 Vinkristin 2 mg i.v. dag 1 i uke 1-5 Prednisolon 40 mg/m 2 p.o. daglig i 4 uker, nedtrapping til seponering uke 5 Beinmargsus uke 4-5 Thioguanin 150 mg / m 2 p.o. dag 1-5 Merkaptopurin 35 mg/m 2 p.o.daglig Uker

11 Navnelapp: ALL: Vedlikeholdsbehandling x13 (Hammersmith 82) Cyklusnr.: Høyde: cm Vekt: kg Overflate: m 2 11 Cyklofosfamid 600 mg/m 2 i.v. dag 1 uke 3 Merkaptopurin 70 mg/m 2 p.o. daglig Merkaptopurin 80 mg/m 2 p.o. daglig Doxorubicin 30 mg/m 2 i.v. dag 1 uke 2 Metotrexat 15 mg/m 2 p.o. daglig 3-5 dager Metotrexat 15 mg/m 2 p.o. daglig 3-5 dager Metotrexat 15 mg/m 2 p.o. daglig 3-5 dager Vinkristin 2 mg i.v. dag 1 uke 1-3 3) Dexametason 6 mg/m 2 p.o.daglig uke Uker Under de to første vedlikeholdscyklusene gis månedlig intraspinal metotrexat 15 mg, slik at totalt antall intraspinale injeksjoner blir 13. Under vedlikeholdsbehandlingen tilstrebes en moderat benmargshemming (neutrofile granulocytter holdes mellom 0,5-1,5 x 10 9 /l f.o.m. uke 4 t.o.m uke 12). Dersom det oppstår behandlingstrengende infeksjoner som følge av benmargshemmingen bør behandlingsintensiteten dempes noe. 1) Metotrexat gis daglig p.o. i 3-5 dager; dvs. dose og behandlingsvarighet må avpasses etter slimhinnetoksistet (munnsårhet) 2) Adriamycin gis i de 9 første cyklusene, til maksimaldose er oppnådd. Deretter erstattes adriamycin av Cytosar gitt s.c. 50 mg/m 2 daglig i 7 dager fra starten av uke 2 i de 4 siste cyklene. Dosen justeres avhengig av benmargshemning. 3) Vinkristin seponeres ved utvikling av polynevropati grad ) Transaminaseøkning tolereres vanligvis uten dosereduksjon. Spesielt ved pre-b-all hos yngre bør merkaptopurindoseintensiteten ikke reduseres unødig. Cave allopurinol (interaksjon med merkaptopurin). 5) Dexametason erstattes av prednisolon 40 mg/m2 hvis pasienten gjennomgår alvorlig bakteriell infeksjon

12 12 ALL: Behandling eldre>65 år Høyde: cm Bcr-abl negativ ALL (modifisert Hammersmith) Vekt: kg Overflate: m 2 Metotrexat i.t.,15mg dag 1 i uke 3, 5, 7, 10, 12, 14 og 16 Cyklofosfamid 750 mg/m 2 i.v. dag 1 i uke 3-5 Asparaginase Medac U/m 2 i.v. annen hver dag uke 2-3 Doxorubicin 30mg/m 2 i.v dag 1 i uke 2, 3 og 4 Metotrexat 500 mg/m 2 i.v. m/folinatrescue 36 t etter start Vinkristin 2 mg i.v. dag 1 i uke 1-3 Prednisolon 40 mg/m 2 p.o. daglig i 4 uker, nedtrapping til seponering uke 5 Uke Benmargsus uke Tredje dose med cyklofosfamid og doxorubicin overveies sløyfet/utsatt ved høy alder/lav funksjonsstatus. Vedlikeholdsbehandling: Fra uke 8: Puri-Nethol mg/dag po om kvelden, med hyppig (ukentlig) dosejustering etter blodverdier i starten. Når tolerabel Puri-Netholdose er funnet, evt tillegg av Metotrexat po 7,5-20 mg en dag /uke. Under vedlikeholdsbehandlingen tilstrebes en moderat benmargshemming (neutrofile granulocytter holdes mellom 0,5-1,5 x 10 9 /l ). Dersom det oppstår behandlingstrengende infeksjoner som følge av benmargshemmingen bør behandlingsintensiteten dempes noe.

13 13 Akutt lymfatisk leukemi: HYPER-CVAD induksjon 1 og 2 gis alternerende i alt 8 ganger (4 av hver type kur), etterfulgt av vedlikeholdsbehandling. Neste kur startes ved hvite >3 og trc>60 x 10 9/l. Dosereduksjoner ved hyperbilirubinemi, kreatininstigning, alder >60 eller alvorlig toksisitet i tidligere kur. Originalprotokoll bruker G-CSF fra dag 5 til granulocyttrecovery, og oral profylakse med ciprofloxacin, fluconazol og acyclovir. Ved Philadelphia-kromosom-positiv/bcr-abl+ ALL gis Imatinib 400 mg /dag 1-14 av både 1 og 2, og seponeres fra dag 15 for å tillate margregenerasjon. 1: Hyper CVAD: Dag1 Dag2 Dag3 Dag4 Dag8 Dag11 Dag Cyklofosfamid 300 mg/m 2 iv over 3 timer x 2 (hver 12. time) Cyklofosfamid 300 mg/ m 2 iv over 3 timer x 2 (hver 12. time) Cyklofosfamid 300 mg/ m 2 iv over 3 timer x 2 (hver 12. time) Vinkristin 2 mg iv Vinkristin 2 mg iv Mesna 300 mg iv/ m 2 x 2 kontinuerlig inf Start 1t før cyklofosfamid, til 6 timer etter siste dose Dexamethason 40mg x1 po Mesna 300 mg iv/ m 2 x 2 kontinuerlig inf. Start 1t før cyklofosfamid,til 6 timer etter siste dose Dexamethason 40mg x1 po Metotrexat 12 mg it 2: Metotrexat-Ara-C: Mesna 300 mg iv/ m 2 x 2 kontinuerlig inf. Start 1 t før cyklofosfamid, til 6 timer etter siste dose Dexamethason 40mg x1 po Doxorubicin 50 mg/ m 2 iv/2t Dexamethason 40mg x1 po Ara-C 100 mg it Dag1 Dag2 Dag3 Dag8 Metotrexat 200 mg/ m 2 iv over 2 timer fulgt av 800 mg/m2 iv over 22 timer 1 Folininsyre 15 mg iv hver 6. time, 8 doser. Start 36 timer etter start av MTXinfusjon Ara-C 3g/m 2 over 2 timer Ara-C 3g/m 2 over 2 timer Metylprednisolon 50 mg iv x2 x2 (hver 12. time) 3 Metylprednisolon 50 mg iv x2 Metotrexat 12 mg it x2 (hver 12. time) 3 Metylprednisolon 50 mg iv x2 Dexamethason 40mg x1 po Ara-C 100 mg it Dexamethason 40mg x1 po Dosereduksjoner: 1: Metotrexate reduseres med 25% hvis kreatinin er mellom 130 og 170 umol/l, med 50% for høyere nivåer. 2: Doseøkning av folinsyre ved forsinket eliminering: se egen Mtx instruks. 3: Ara-C reduseres til 1 g/m 2 ved alder>60 år, kreatinin >170 umol/l, eller forsinket Mtx-utskillelse i tidligere kur. 4: Hyperbilirubinemi : Vinkristin 1 mg ved bilirubin>34 umol/l, doxorubicin red.med 25% ved bilirubin umol/l, 50% ved umol/l, og med 75% ved høyere verdier. 5: Alvorlig toksisitet i tidligere kur: Vurder 25-50% reduksjon særlig av Mtx og Ara-C. Kantarjian H, Cancer 2004; 101,

14 14 Akutt lymfatisk leukemi: HYPER-CVAD vedlikehold POMP 1. Kontinuerlig peroral behandling med 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) tbl 50 mg x 3 po/ dag Metotrexat tbl 20 mg/m 2 po én dag hver uke Det anbefales å starte med 6-MP og finne tolerabel dose over 2-3 uker før metotrexat legges til en dag/uke. Det tilstrebes moderat benmargshemning (neutrofile 0,5-1,5x 10 9 /l). Ved problemer anbefales å redusere metotrexat først. Ved større neutropeniproblemer bør pasientens TPMT aktivitet bestemmes (hereditær polymorfisme). Forslag til dosereduksjon: Neutrofile Trombocytter Dose /3 MP 2/3 MTX ½ MP ½ MTX <0,5 <50 Seponer til verdiene går over 1.0 og 100. Ved behandlingstrengende infeksjoner bør behandlingsintensiteten dempes noe. Metotrexatdosen reduseres ved plagsom munnsårhet. Cave allopurinol (interaksjon med merkaptopurin). 2. En gang /mnd: Vinkristin 2mg iv, Prednisolon 200 mg po/dag i 5 dager Vinkristin seponeres ved perifer polynevropati utover parestesier. Vedlikeholdsbehandlingen avsluttes etter to år.

15 15 Palliativ ALL-behandling: OPAL Vinkristin 2 mg iv dag 1 Prednisolon tbl 50 mg x 4 dag 1-6 Adriamycin (doxorubicin) 40 mg iv dag 1 L-Asparaginase Medac 5000 U/m2 iv dag 1, 3 og 5 Kurene gis med ca 3 ukers mellomrom. Ved oppnådd maksimaldose antrasyklin eller ved redusert ejeksjonsfraksjon kan Adriamycin erstattes med Cytosar 100 mg sc dag 1-6

16 GM-ALL B-ALL/NHL 2002: Burkitt Lymfom/leukemi Kortversjon. Se for full versjon, eller kontakt JH 16

17 17

18 18