Skjema for mini-metodevurdering

Transkript

1 Skjema for mini-metodevurdering - vurdering av nye metoder i sykehus Versjon 2.0/ Tittel: Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte ved diffus systemisk sklerose. Dato: Helseforetak: Helse-Sør Øst HF / Oslo universitetssykehus

2 Innhold INTRODUKSJON DEL 1 (FOR FORSLAGSSTILLER): - Innledning - Kunnskapsgrunnlag - Effekt og sikkerhet - Etikk - Organisasjon - Økonomiske og organisatoriske aspekter - Oppsummering og konklusjon - Habilitet og signatur DEL 2 (FOR FAGFELLE): - Fagfellevurdering - Habilitet og signatur DEL 3 (INNSTILLING FOR BESLUTNING): - Innstilling til beslutningstager - Habilitet og signatur HJELPETEKST (til del 1) 2

3 INTRODUKSJON Før man begynner på en mini-metodevurdering er det viktig å kjenne innholdet i dokumentet Minimetodevurdering en kortfattet veileder. Denne veilederen gir en kort beskrivelse av hva en minimetodevurdering er, kriterier for når det er aktuelt å utføre en mini-metodevurdering, når det ikke er nødvendig å gjøre en mini-metodevurdering og hvordan resultatene fra en mini-metodevurdering kan benyttes som grunnlag for videre beslutninger. Ferdigstilte mini-metodevurderinger skal sendes inn for publisering i Den nasjonale databasen for mini-metodevurderinger. Skjemaet for mini-metodevurderingen består av tre deler: Del 1 synliggjør dokumentasjonen og fylles ut av fagpersoner med relevant klinisk kompetanse Del 2 er en fagfellevurdering av del 1 og fylles ut av fagfelle Del 3 er en vurdering av om metoden bør innføres eller ikke, og fylles ut av den som forbereder saken for beslutning i helseforetaket Skjemaet fylles ut elektronisk. Spørsmålene skal være selvforklarende, og de fleste skal kunne besvares raskt. Det er laget hjelpetekst med utfyllende informasjon til noen av spørsmålene. Dit kommer man ved å klikke på hyperlenken [Hjelpetekst]. For å komme tilbake til spørsmålet igjen, klikker man på hyperlenken [Tilbake til skjemaet]. Før man går i gang, bør man søke i Databasen for ferdigstilte mini-metodevurderinger for å se om det har vært utført en mini-metodevurdering for den aktuelle metoden tidligere. Formålet med dette er å kunne gjenbruke litteratur og relevant informasjon og dermed unngå dobbeltarbeid. Finnes det en tidligere utført mini-metodevurdering om den aktuelle metoden? Ja, oppgi tittel på mini-metodevurderingen, og hvilke deler som gjenbrukes: x Nei, det fantes ingen tidligere utførte mini-metodevurderinger om metoden 3

4 DEL 1 fylles ut av forslagsstiller Tittel: Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte ved diffus systemisk sklerose. Dato: Helseforetak: Helse Sør-Øst HF / Oslo universitetssykehus Del 1 forslaget 4

5 INNLEDNING 1. Kontaktinformasjon Helseforetak/sykehus: Helse Sør-Øst HF / Oslo universitetssykehus Avdeling/ seksjon: Avd. for revmatologi, hud- og infeksjonssykdommer / Revmatologisk seksj. Kontaktperson: Ragnar Gunnarsson, Overlege PhD, spesialist i indremedisin og revmatologi. E-post: rgunnars@ous-hf.no / ragunnar@gmail.com 2. Hva er tittelen på mini-metodevurderingen (én setning)? Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) ved diffus systemisk sklerose. 3. Hva er formålet med utredningen? Å innføre en ny medisinsk metode x Å endre bruken av en eksisterende metode (f. eks. ny indikasjon); spesifiser i kommentarfeltet Å erstatte en eksisterende metode; spesifiser i kommentarfeltet hvilken metode som erstattes Kommentarfelt: Anvende en etablert metode (HMAS) ved diffus systemisk sklerose (dcssc). 4. Hvilke spørsmål er særlig viktig å få belyst før en eventuell innføring av metoden? X Spørsmål om effekt X Spørsmål om kostnader X Spørsmål om sikkerhet X Etiske problemstillinger X Organisatoriske konsekvenser Kommentarfelt: Hovedhensikten for metodevurdering er prioritering. Aktuell sykdomstilstand er svært sjelden med dårlig prognose med økt dødelighet og betydelig sykdomsaffeksjon fra flere organsystemer og dårlig effekt av tilgjengelig behandling. Behandlingseffekten av HMAS for en undergruppe av pasienter med tidlig og rask utvikling av diffus systemisk sklerose er dokumentert i to randomisert kontrollerte studier sammenlignet med dagens behandling [1, 2] der den største studien hadde opp mot 10 års oppfølging. [1] 1. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311(24): Burt RK, Shah SJ, Dill K, et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell Del 1 forslaget 5

6 transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. The Lancet 2011;378(9790): METODE 5. Hva slags metode dreier det seg om? Diagnostisk metode Medisinsk utstyr x Medisinsk prosedyre Kirurgisk prosedyre Helsefaglig prosedyre Annet (spesifiser): 6. Gi en kort beskrivelse av metoden: Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) har i flere år vært etablert som veldokumentert rutinebehandling ved myelomatose, lymfomer, testiskanser og enkelte leukemi typer fra slutten av 1980 tallet (OUS gjennomfører årlig ca. 120 HMAS på indikasjonen malign blodsykdom/lymfom). 7. For hvilken indikasjon skal metoden anvendes? Systemisk sklerose/sklerodermi (SSc) er en sjelden autoimmun systemisk sykdom. Ut fra epidemiologiske studier bl.a. utført i regi av OUS estimeres insidens til SSc på 0,6-1,1 per /år.[1] Omtrent 1/3 pasientene med SSc har diffus systemisk sklerose (dcssc) som er en undergruppe av systemisk sklerose som bl.a. er assosiert med alvorlig reduserte organfunksjoner (hjerte, lunger, nyrer), betydelig morbiditet og redusert overlevelse. Indikasjon for HMAS behandling: Den aktuelle gruppen som bør tilbys HMAS, er pasienter med dcssc ved rask sykdomsutvikling, kort sykdomsvarighet ( 2 år) og/eller progressiv alvorlig organaffeksjon de siste 6 mnd ( 4 år sykdomsvarighet). Indikasjonsstillingen etter nasjonal konsensus, legges tett opp til to publiserte- [2,3] og en pågående- [4], prospektiv, kontrollerte og randomiserte studier med godt dokumentert effekt sammenlignet med konvensjonell tilgjengelig behandling i et definert behandlingsvindu. Siktemålet er å stoppe evt. reversere en alvorlig sykdomsutvikling. Omfang: Det er nydiagnostiserte SSc pasienter i året i Norge og av disse har 1/3 dcssc som utgjør pasienter i året. HMAS er aktuelt for anslagsvis 25-35% av dcssc (2-7 pasienter i året) basert på samme inklusjonskriterier som i de publiserte prospektive, kontrollerte og randomiserte studiene.[2,3] 1. Hoffmann-Vold A-M, et al. Prevalence of systemic sclerosis in south-east Norway. Rheumatology (Oxford). 2012;51(9): van Laar JM et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a Del 1 forslaget 6

7 randomized clinical trial (ASTIS trial). JAMA 2014;311(24): Burt RK et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST trial): an open-label, randomised phase 2 trial. The Lancet 2011;378(9790): ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Hvordan kan innføring av metoden forbedre dagens praksis? Beskriv også hva som er dagens praksis. Dagens praksis: Sykdomsmodifiserende behandling, som pasienter med rask utvikling av dcssc tilbys, er intravenøs/per oral cyklofosfamid (Sendoxan ). I tillegg anvendes per oral behandling med mykofenolat mofetil (CellCept ) og alternativt metotreksat (per oral eller sc.). Både metotreksat og mykofenolat er ansett som mindre potent behandling enn cyklofosfamid. Dagens tilbud med intravenøs cyklofosfamid i 1 år, pågår etter samme protokollen (15mg/kg hver 4. uke) som pasientene i kontrollarmen i de to publiserte prospektive, kontrollerte og randomiserte studiene fikk [2,3]. Effekt av dagens behandling: I kontrollarmen i ASTIS trial ga dagens konvensjonelle behandling en 74% overlevelse etter 4 år med signifikant redusert lungefunksjon og redusert livskvalitet, og 26% av pasientene døde av sykdomsrelaterte komplikasjoner. Forventet effekt av HMAS behandling: Behandling med høydose cyklofosfamidbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i ASTIS trial viste bedre overlevelse, ved 4 år 84%, til tross på relativ høy behandlingsrelatertmortalitet på 10% det første året (der 7 av 8 som døde var røykere). Overlevelseskurvene krysser hverandre ila 2. året. Det er en overlevelsesforskjell på ca 10% etter 4 år til fordel for HMAS armen. Sekundære endepunkter var bedre i HMAS armen: signifikant bedring i hudutvikling (fall i Rodnan skinn score), i lungefunksjon (FVC, TLC) og i livskvalitetsparametere (HAQ-DI, EQ-5D). 1. van Laar JM et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial (ASTIS trial). JAMA 2014;311(24): Burt RK et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST trial): an open-label, randomised phase 2 trial. The Lancet 2011;378(9790): Oppgi status for bruk av metoden (i Norge og eventuelt andre land). Dersom metoden omfatter medisinsk utstyr, foreligger det nødvendig CE-merking? [Hjelpetekst] Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er veldokumentert rutinebehandling som har vært i bruk i Norge fra slutten av 1980 tallet og utføres allerede på alle regionssykehus i Norge på indikasjonen; malign blodsykdom/lymfom. Metoden er foreløpig ikke innført i Norge ved indikasjonen diffus systemisk sklerose med dårlig prognose eller ved andre autoimmune sykdommer, men tilbys i flere vestlige land. Revmatologisk seksjon, OUS har regionsfunksjon for Helse-Sør Øst tilsvarende 56% av landets befolkning. Videre har seksjonen i praksis landsfunksjon innen komplisert revmatologi som landets eneste avdeling som er spesialisert i diagnostikk og behandling av systemiske bindevsssykdommer og vaskulittsykdommer hos voksne og seksjonen har dessuten status som Del 1 forslaget 7

8 Nasjonal behandlingstjeneste for revmatologiske sykdommer hos barn og ungdom. Det foreligger nasjonal faglig konsensus i Norge og samtlige avdelingsoverleger ved de øvrige regionavdelingene har sammen med Norsk revmatologisk forening (NRF) gitt sin tilslutning til at HMAS ved SSc er et behandlingstilbud som bør etableres og sentraliseres. 10. Anbefales metoden i anerkjente retningslinjer eller prosedyrer? Hvis ja, angi referanser: [Hjelpetekst] Det eksister per dags dato ingen nasjonale faglige retningslinjer innen behandling av revmatologiske sykdommer. Tidligere ble det laget en nasjonal metodebok i revmatologi med nasjonale retningslinjer, men den ble ikke oppdatert. Norsk revmatologisk forening (NRF er med i den europeiske revmatologi forening (EULAR; The European League Against Rheumatism som lager internasjonale retningslinjer for diagnostikk og behandling av revmatiske sykdommer. Siste EULAR retningslinjene for behandling av systemisk sklerose er sist utgitt i 2009 ( Foreløpig foreligger ikke anerkjente retningslinjer om HMAS ved dcssc. Her legges opp til at HMAS gjennomføres etter samme prosedyre som den veldokumenterte rutinebruken av HMAS og at seleksjonen av aktuelle dcssc pasienter for behandlingen legges tett opp til tidligere publiserte studier [1-3]. 1. van Laar JM et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial (ASTIS trial). JAMA 2014;311(24): Burt RK et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST trial): an open-label, randomised phase 2 trial. The Lancet 2011;378(9790): ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Del 1 forslaget 8

9 KUNNSKAPSGRUNNLAG Mini-metodevurdering skal bidra til en kunnskapsbasert beslutning. Metodene i dette kapittelet og forklaringene i hjelpeteksten skal bidra til at litteratursøket og vurderingen av litteraturen gjennomføres i samsvar med kriterier for god kunnskapshåndtering. 11. Definer inklusjonskriteriene for mini-metodevurderingen: Pasientgruppe Intervensjon/tiltak Sammenligning Utfall Diffus systemisk sklerose (dcssc) med rask sykdomsutvikling Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) Konvensjonell sykdomsmodifiserende behandling med (intravenøs/per oral cyklofosfamid (Sendoxan ), per oral mykofenolat mofetil (CellCept ) og per oral eller sc. metotreksat Overlevelse, utvikling av alvorlig organskade, utvikling av hudforandringer. 12. Litteratursøk etter systematiske oversikter Litteratursøk bør utføres i samarbeid med en bibliotekar. Om ønskelig kan søkestrategiene sendes til Sari Ormstad i den nasjonale ressursgruppen for mini-metodevurdering for fagfellevurdering. Systematiske oversikter skal være hovedkilde for dokumentert effekt og sikkerhet. Primærstudier kan benyttes dersom det ikke foreligger et oppsummert kunnskapsgrunnlag. A) Databaser for søk etter systematiske oversikter i prioritert rekkefølge: (sett kryss) [ Hjelpetekst] x MedNytt OBLIGATORISK x Clinical Evidence x Cochrane Library (Cochrane Reviews, Other Reviews, Technology Assessments) x Andre kilder for oppsummert forskning (spesifiser): UpToDate, BMJ Best Practice, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Oppgi søkeord og vis hvordan disse blir kombinert (AND/OR): MedNytt: Systemisk sklerose, sklerodermi, systemic sclerosis, scleroderma systemic, scleroderma diffuse, scleroses diffuse Clinical Evidence: Show conditions > Skin disorders > Gjennomgang av listen Søk: scleroderma UpToDate: systemic sclerosis, scleroderma systemic, scleroderma diffuse, scleroses diffuse BMJ Best Practice: Show conditions > Rheumatology > Gjennomgang av listen Søk: systemic sclerosis, systemic scleroderma National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Inngang: Guidance > conditions and Del 1 forslaget 9

10 diseases > skin conditions > skin conditions general and other, gjennomgang av titler Søk: systemic sclerosis, "scleroderma systemic", scleroderma diffuse, scleroses diffuse The Cochrane Library: #1 MeSH descriptor: [Scleroderma, Systemic] explode all trees 304 #2 (sclerosis or scleroses or scleroderma) near (systemic or diffuse or progressive):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 930 #3 #1 or #2 930 #4 MeSH descriptor: [Hematopoietic Stem Cell Transplantation] explode all trees 991 #5 (hematopoietic or haematopoietic or autologous) near stem cell near (transplantation or therap*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 2450 #6 #4 or # #7 #3 and #6 13 Oppgi dato for søket: Oppgi antall treff i de ulike kildene: MedNytt: 0 Clinical Evidence: 0 UpToDate: BMJ Best Practice: 1 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): 0 The Cochrane Library: Cochrane Reviews: 0 Other Reviews: 1 Technology Assessments:0 B) Fantes det relevante systematiske oversikter om metoden? X Ja list opp referansene i tabellen under og gå til spørsmål 14 Nei ingen relevante systematiske oversikter gå til spørsmål 13 Nr. Referanse 1. Young A, Khanna D. Systemic sclerosis: a systematic review on therapeutic management from 2011 to Curr. Opin. Rheumatol. 2015;27(3): Del 1 forslaget 10

11 13. Litteratursøk etter primærstudier Dersom det ikke fantes relevante oppsummeringer i spørsmål 12, bør det utføres et litteratursøk for å finne relevante primærstudier. A) Databaser for søk etter primærstudier: (sett kryss) [Hjelpetekst ] x PubMed x Embase Classic+Embase 1947 to 2015 April 14 x Andre kilder for primærstudier (spesifiser): Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present>, NHS EED (NHS Economic Evaluation Database, ClinicalTrials.gov Oppgi søkeord og vis hvordan disse blir kombinert (AND/OR): Ovid MEDLINE: 1. exp Scleroderma, Systemic/ ((sclerosis or scleroses or scleroderma) adj3 (systemic or diffuse or progressive)).tw or Hematopoietic Stem Cell Transplantation/ ((hematopoietic or haematopoietic or autologous) adj4 stem cell adj4 (transplantation or therap*)).tw or and EMBASE: 1. exp *systemic sclerosis/ ((sclerosis or scleroses or scleroderma) adj3 (systemic or diffuse or progressive)).ti or exp hematopoietic stem cell transplantation/ ((hematopoietic or haematopoietic or autologous) adj4 stem cell adj4 (transplantation or therap*)).tw or and PubMed: ((("Scleroderma, Systemic"[Mesh] OR "Scleroderma, Diffuse"[Mesh]) OR ((diffuse scleroderma[title/abstract] OR diffuse sclerosis[title/abstract] OR diffuse scleroses[title/abstract] OR diffuse ssc[title/abstract])))) AND (((hematopoietic stem cell therap*[title/abstract]) OR hematopoietic stem cell transplantation*[title/abstract]) OR "Hematopoietic Stem Cell Transplantation"[Mesh]) not medline[sb] NHS EED: Del 1 forslaget 11

12 #1 MeSH descriptor: [Scleroderma, Systemic] explode all trees 23 #2 (sclerosis or scleroses or scleroderma) near (systemic or diffuse or progressive):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 53 #3 #1 or #2 53 #4 MeSH descriptor: [Hematopoietic Stem Cell Transplantation] explode all trees 195 #5 (hematopoietic or haematopoietic or autologous) near stem cell near (transplantation or therap*):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 288 #6 #4 or #5 #7 #3 and #6 3 NHS EED: 1 ClinicalTrials.gov: (scleroderma systemic OR sclerosis systemic OR diffuse scleroderma OR diffuse sclerosis OR diffuse scleroses OR diffuse ssc) AND (stem cell transplantation OR stem cell transplantations OR stem cell therapy OR stem cell therapies) Oppgi dato for søket: Oppgi antall treff i de ulike kildene: Ovid MEDLINE: 277 EMBASE: 256 PubMed: 1 NHS EED: 1 ClinicalTrials.gov: 24 B) Fantes det relevante primærstudier om metoden? X Ja list opp referansene i tabellen under Nei Nr. Referanse 1. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311(24): Burt RK, Shah SJ, Dill K, et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. The Lancet 2011;378(9790): Burt RK, Oliveira MC, Shah SJ, et al. Cardiac involvement and treatment-related mortality after non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation with unselected Del 1 forslaget 12

13 autologous peripheral blood for patients with systemic sclerosis: a retrospective analysis. The Lancet 2013;381(9872): Henes JC, Schmalzing M, Vogel W, et al. Optimization of autologous stem cell transplantation for systemic sclerosis -- a single-center longterm experience in 26 patients with severe organ manifestations. J. Rheumatol. 2012;39(2): Binks M, Passweg JR, Furst D, et al. Phase I/II trial of autologous stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure related mortality and impact on skin disease. Ann. Rheum. Dis. 2001;60(6): EFFEKT OG SIKKERHET 14. Hva er dokumentert effekt og sikkerhet for pasientene? [Hjelpetekst] A) Overfør referansene som ble oppført i tabellene under spørsmål 12 og 13 til tabellene under a) og b). Tilføy også andre relevante referanser du kjenner til. a) Systematiske oversikter (overfør referansene fra tabellen under spørsmål 12 B): Referanse 1: Young A, Khanna D. Systemic sclerosis: a systematic review on therapeutic management from 2011 to Curr. Opin. Rheumatol. 2015;27(3): Intervensjon: Systematisk oversikt over all publisert litteratur fra 2011 til 2014 på all medisinsk og ikke medisinsk behandling ved systemisk sklerose (SSc) Sammenligning: Systematisk søk på PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) av alle artikler fra januar 2011 tom desember Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: 2407 referanser ble funnet, 1933 var ekskluderte. Etter systematisk filtrering forelå 44 forsknings artikler. Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Det refereres til Referanser 1, 2 og 4 i neste ledd Ingen statistisk analyse utført. Referanse 2: Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Del 1 forslaget 13

14 Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Referanse 3: Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): (Kopier inn flere tabeller i dokumentet ved behov) b) Primærstudier (overfør referansene fra tabellen under spørsmål 13 B): Referanse 1: Intervensjon: Sammenligning: van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311(24): [ASTIS trial] HMAS sammenlignet med standard behandling med intravenøs cyklofosfamid (CYC) i 12 måneder. 1:1 randomisering, HMAS (HSCT) behandling og iv. CYC. Antall pasienter: 156 pasienter med diffus systemisk sklerose (dcssc). HMAS (n=79) og CYC (n=77) Studiedesign: Prospektiv, kontrollert randomisert europeisk fase 3 multisenter studie. Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Primært endepunkt var dødelighet og major organsvikt. Etter median oppfølging på 5.8 år, var det 22 hendelser i HMAS behandlingsgruppen (19 dødsfall og 3 irreversible organsvikt tilfeller) og 31 i CYC kontroll gruppen (23 dødsfall og 8 irreversible organsvikt tilfeller). Første året var det flere hendelser i HMAS gruppen (13 hendelser [16,5%], inkludert 8 behandlings-relaterte dødsfall, der 7 av 8 var røykere) og en i CYC kontroll gruppen (8 hendelser [10,4%], uten behandlingsrelaterte dødsfall). Etter 2 år var det samlet 14 hendelser (17,7%) i HMAS og 14 (18,2%) i CYC gruppene. Etter 4 år var det 15 hendelser (19%) i HMAS og 20 hendelser (26%) i CYC Del 1 forslaget 14

15 gruppen. «Time-varying hazard ratio» for hendelses-fri overlevelse var 0,35 (95% CI, 0,16-0,74) etter 2 år og 0,34 (95% CI, 0,16-0,74) etter 4 år. Sekundære endepunkter viste signifikant bedring i hudutvikling (fall i Rodnan skinn score) i lungefunksjon (FVC, TLC) samt livskvalitetsparametrer (HAQ-DI og EQ-5D) KONKLUSION: Hos pasienter med tidlig dcssc, var HMAS assosiert med økt behandlingsrelatert mortalitet første året, men signifikant bedret langtids- og hendelsesfrioverlevelse Referanse 2: Intervensjon: Sammenligning: Antall pasienter: Studiedesign: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Burt RK, Shah SJ, Dill K, et al. Autologous nonmyeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. The Lancet 2011;378(9790): [ASSIST trial] HMAS sammenlignet med standard behandling med intravenøs cyclofosfamid (CYC) i 6 måneder. 1:1 randomisering, HMAS behandling sammenlignet med iv. CYC i kontrollgruppen. 19 pasienter med diffus systemisk sklerose (dcssc). HMAS (n=10) og CYC (n=9) Prospektiv, kontrollert randomisert fase 2 studie. Primært endepunkt etter 12 mnd. var bedring i hudaffeksjon definert som mrss (>25%) og/eller økt lungekapasitet (FVC>10% økning). Pasienter i CYC kontrollgruppen med forverret hud eller lungefunksjon (mrss økt >25% eller fall i FVC >10%) fikk anledning til å få HMAS behandling etter 12 mnd. 10/10 i HMAS-gruppen ble bedre og 0/9 i CYC kontrollgruppe. (Odds ratio 110, p=0,00001). I kontrollgruppen hadde 1/9 stabil tilstand mens 8/9 ble forverret. Av disse fikk 7/8 HMAS behandling etter 12 mnd. Oppfølging av behandlingen over 2 år viste vedvarende bedring av både mrss hudskor (p<0,001) og lungefunksjon (FVC) (p<0,03). Ingen dødsfall relatert til HMAS behandlingen. Alle 17/17 pasientene som fikk HMAS uansett om de først fikk CYC hadde vedvarende bedring i livskvalitetsparametre (etter gjennomsnittlig 2,6 år) med forbedring av SF-36 skor fra 39 to 56 (p=0 009). Referanse 3: Burt RK, Oliveira MC, Shah SJ, et al. Cardiac involvement and treatment-related mortality after nonmyeloablative haemopoietic stem-cell transplantation with unselected autologous peripheral blood for Del 1 forslaget 15

16 Intervensjon: Sammenligning: patients with systemic sclerosis: a retrospective analysis. The Lancet 2013;381(9872): Alle fikk HMAS behandling. Ingen Antall pasienter: 90 Studiedesign: Oppfølging etter HMAS hos pasienter med systemisk sklerose, både diffus (dcssc) og begrenset (lcssc), men med interstitial lungesykdom fra to store sentra. (59/90 fra Northwest University, Chicago, Il, USA og 31/90 fra University of São Paulo, Brazil) Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): 5/90 (5,6%) behandlingsrelaterte dødsfall, og 4/5 døde av hjerterelaterte årsaker og 1/5 av sepsis. Kaplan-Meier analyse viste 78% overlevelse og 70% «relapse»-fri overlevelse etter 5 år. Sammenlignet med baseline data var det vedvarende bedring i hudfunn med fall i mrss (modified Rodnan skin scores) etter 1, 2 og 3 år (hos 58, 42 og 27 pasienter; p<0,0001) og vedvarende bedring i FVC (forced vital capacity) etter 1, 2 og 3 år (hos 58, 40 og 28 pasienter; p=0 009; p=0 02 og p=0 004), men total lunge kapasitet og kolmonoxid diffusjon test (DLCO) bedret seg ikke signifikant etter HMAS. Referanse 4: Intervensjon: Henes JC, Schmalzing M, Vogel W, et al. Optimization of autologous stem cell transplantation for systemic sclerosis -- a single-center long term experience in 26 patients with severe organ manifestations. Journal of Rheumatology 2012;39(2): Alle fikk HMAS behandling. Sammenligning: Ingen, materialet er oppfølging av pasientkohort ved ett senter. Effekt av HMAS og hovedutfallet var bedring i hudaffeksjonen med fall i «modified Rodnan skin score» (mrss) på 25% innen 6 måneder. Sekundære endepunkter var HMAS relatert dødelighet og progresjon-fri overlevelse. Antall pasienter: 26 Studiedesign: Oppfølging etter HMAS av pasienter med systemisk sklerose, både diffus (dcssc, n=24) og begrenset (lcssc, n=2) som ble behandlet fra 1997 til 2009 på University Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Del 1 forslaget 16 Hospital Tübingen, Tübingen, Tyskland. 3 pasienter døde (3/26, 11,5%) derav 2 (2/3, 66%) pga. komplikasjoner av avansert og progredierende SSc sykdom og 1/3 som følge av HMAS behandlingen (1/26, 3,8%). Det var påvist signifikant bedring i hud og lungefunksjon med fall i modified Rodnan skin score (mrss) respons kriteria ( 25% fall i mrss på 6. måned) hos 78.3%

17 (primære endepunkt), men til sammen nådde 91% målet, men etter litt lengre tid. 7 pasienter fikk tilbakefall etter gjennomsnittlig 4,4 år, og 4 pasienter døde i oppfølgingen pga. lunge og hjerte komplikasjoner relatert til SSc. Progresjon-fri overlevelse var 74% etter HMAS. Referanse 5: Intervensjon: Sammenligning: Binks M, Passweg JR, Furst D, et al. Phase I/II trial of autologous stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure related mortality and impact on skin disease. Annals of the Rheumatic Diseases 2001;60(6): Multisenter studie kohort fra 8 sentre i 8 land inkludert fra 1996 til 1999 HMAS etter i alt 7 forskjellige protokoller bl.a. med stråling (8Gy) i del av pasientene. Antall pasienter: 41 Studiedesign: Oppfølging etter HMAS hos pasienter med systemisk sklerose pasienter, både diffus (dcssc, n=37) og begrenset (lcssc, n=4). 7/37 hadde pulmonal hypertensjon ved inklusjon og 5/37 (14%) nyresykdom, og det var relativ lang sykdomsutvikling på median 29 mnd. (range mnd). Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): 20/29 (69%) hadde signifikant fall i mrss (>25%) etter HMAS, mens 2/29 (7%) hadde progresjon i hud. Det var ingen signifikante forandringer av lungefunksjonsparametere. En av de 5 med påviste nyreforandringer ble forverret, men ingen nye pasienter utviklet nyresykdom, og det samme gjaldt pulmonal hypertensjon. Ingen progresjon ble observert hos de som allerede hadde utviklet pulmonal hypertensjon. Sykdomsprogresjon ble påvist hos 7/37 (19%). 11/41 (27%) av pasientene døde; 7/41 (17%) i tilslutning til HMAS (toksisk effekt 4/7, blødninger 2/7 og infeksjoner 1/7). Samlet 1 års overlevelse var 73% (95% CI 58 to 88) med Kaplan-Meier analyse. (Kopier inn flere tabeller i dokumentet ved behov) B) Er studiene egnet til å besvare spørsmål om effekt? Vurder studiedesign (for eksempel er dette randomiserte kontrollerte studier?) og styrker og svakheter ved studien (se hjelpetekst). Del 1 forslaget 17

18 C) Peker resultatene i de ulike systematiske oversiktene/primærstudiene i samme retning? Effekt: X Ja Nei Det fantes kun én studie Sikkerhet: X Ja Nei Det fantes kun én studie Kommentarfelt: X Ja D) Er pasientene i studiene representative for pasientene du ønsker å bruke metoden på? Nei Ja, når det gjelder pasienter i den nyeste og største studien, ASTIS trial, fra 2014 [Referanse 1] der inklusjonen er tidlig og aggressiv utvikling av diffus systemisk sklerose. E) Finnes det andre bivirkninger/komplikasjoner som du kjenner til ved bruk av metoden? Hvis ja, spesifiser: Nei, ingen andre enn de som fremkommer i presenterte studier, og som tidligere påpekt er HMAS veldokumentert rutinebehandling som har vært i bruk i Norge fra slutten av 1980-tallet på andre pasientpopulasjoner. F) Hva er hovedkonklusjonen når det gjelder effekt av tiltaket? Tidlig behandling høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) av selekterte pasienter med diffus cutaneous systemisk sklerose (dcssc) viser positiv effekt på langtids total- og hendelsesfri overlevelse. HMAS medfører redusert alvorlig organaffeksjon (hjerte, lunge og nyrer), bedring i hudaffeksjon og livskvalitetsparametere (HAQ-DI, EQ-5D) sammenlignet med en kontrollgruppe som fikk standard konvensjonell behandling. G) Hva er hovedkonklusjonen når det gjelder sikkerhet av tiltaket? Høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) var assosiert med økt behandlingsrelatert mortalitet 10,1%-5,6% [Referanse 1, 3]. I ASTIS studien var 88% (7/8) av de som døde under HMAS behandlingen røykere, og det anbefales kun å utføre HMAS hos SSc pasienter som ikke røyker eller har sluttet å røyke. 15. Hvordan forventer man at pasientens livskvalitet og funksjon påvirkes ved bruk av metoden? Aktuelle pasienter med diffus cutaneous systemisk sklerose (dcssc) viser signifikant bedring i livskvalitetsparametrer (HAQ-DI og EQ-5D) etter HMAS behandling sammenlignet med konvensjonell behandling. Del 1 forslaget 18

19 ETIKK 16. Utfordrer metoden etablerte normer, verdier eller prinsipper? Hvis ja, angi hvilke: Nei. [Hjelpetekst] ORGANISASJON 17. Vil det ved innføring av metoden være behov for kompetanseheving av personalet og/eller tiltak relatert til arbeidsmiljøet (for eksempel vaktfunksjoner, arbeidstid, bemanning og annet)? Ja spesifiser under X Nei Ingen, åpenbare nevneverdige forandringer. 18. Finnes det lokaler som er egnet til bruk for gjennomføring av metoden, eller er det behov for bygningsmessige endringer? Spesifiser: Ja, antall aktuelle pasienter vil bli relativ lavt (2-7 i året) 19. Vil andre avdelinger eller servicefunksjoner på sykehuset bli påvirket ved innføring av metoden? Hvis ja, spesifiser: Ja, avdeling for blodsykdommer og avdeling for celleterapi får en økt belastning. Imidlertid er nødvendige metoder for å kunne utføre behandlingen etablerte i de respektive avdelingene. 20. Vil innføring av metoden føre til endring av pasientstrømmer mellom andre sykehus og helseregioner? Hvis ja, spesifiser: Nei. Revmatologisk seksjon, OUS har regionsfunksjon i Helse-Sør Øst og de aller fleste pasienter med rask utvikling av systemisk sklerose fra andre helseregioner vurderes allerede på Revmatologisk seksjon, OUS. Det er nasjonal konsensus om at HMAS ved SSc bør sentraliseres til OUS. 21. Vil innføring av metoden påvirke samarbeidet med primærhelsetjenesten? Hvis ja, spesifiser: Nei. Del 1 forslaget 19

20 ØKONOMISKE OG ORGANISATORISKE ASPEKTER Kostnadsvurderinger bør utføres i samarbeid med controller ved enheten eller annen person med økonomisk kompetanse. 22. Er en helseøkonomisk analyse med beregning av kostnadseffektivitet blitt utført for metoden tidligere? Sjekk databsen NHS Economic Evaluation Database Det er viktig å være klar over at resultater fra helseøkonomiske evalueringer fra andre land ikke er direkte overførbare til norske forhold. Dette skyldes for eksempel forskjeller i forekomst av kliniske hendelser, behandlingspraksis og ikke minst kostnader knyttet til dette mellom ulike land. Ja list opp referansene i tabellen under X Nei Hva heter studien? Hvor og når er den publisert? Hvilket land er studien gjort i? For å svare på spørsmålene 23, 24 og 27 under kan man bruke hjelpeskjemaet i Excel: Hjelpeskjema 23. Krever metoden oppstartsinvesteringer? [Hjelpetekst] Enhet Kostnad (NOK per enhet) Forventet levetid (år) Årlige kostnader (NOK) a. Utstyr b. Opplæring c. Annet Del 1 forslaget 20

21 Sum oppstartsinvesteringer 24. Estimer ressursbruken per behandlet pasient per år knyttet til ny metode, og eventuelt ressursbruken ved metoden som blir fortrengt. [Hjelpetekst] Enhet Ny metode (Q ny) Dagens metode (Q gm) Endring i enheter ( Q = Q ny Q gm) Enhetskostnad (Pq) Merkostnader (Pq x Q) Oppstartsinvesteringer Oppstartsinvesteringer Oppstartsinvesteringer Personelltimer Legemidler Poliklinikk Liggedøgn Radiologitjenester Laboratorietjenester Bruk av annet avansert utstyr Bruk av forbruksartikler Annet spesifiser: Utstyr Opplæring Annet Timer Dosering Antall konsultasjoner Antall døgn Antall skanninger e.l. Antall prøver Timer Antall Sum per pasient 25. Hva er pasientgrunnlaget for denne metoden? [Hjelpetekst] Som tidligere referert estimeres insidens av systemisk sklerose (SSc) 0,6-1,1 per per år i Norge. Antall nydiagnostiserte SSc pasienter estimeres til per år. Av disse har ca. 1/3 diffus form av systemisk sklerose (dcssc) som utgjør pasienter i året. Basert på inklusjonskriteriene i ASTIS studien [Referanse 1] vil 25-35% av dcssc pasientene være aktuelle for HMAS. Dette vil utgjøre 2-7 pasienter årlig i Norge. Det foretas ca 120 HMAS i året ved OUS. Hvis man forutsetter at det blir ingen økning i HMAS behandling ved hematologisk malignitet over tid, vil HMAS ved dcssc utgjøre mellom 1,6% (2/127) og 5,5% (7/127) av HMAS som gjennomføres på OUS. Del 1 forslaget 21

22 26. Hva blir den totale merkostnaden for sykehuset (inklusive investeringer)? [Hjelpetekst] En HMAS ved myelomatose eller lymfom har i 2015 en DRGvekt =6,064 og en enhetspris pr DRG poeng = NKr ,- dvs at 100% DRG tilsvarer NKr ,- pr HMAS sykehusopphold, Trimpunktet er satt til 37 dager. Dette sier imidlertid ikke alt om de reelle kostnadene siden DRG gruppen også influeres av prioriteringshensyn. Videre anvendes ved HMAS i Systemisk sklerose sammenheng, antithymocyttglobulin som utgjør en betydelig merkostnad pr. behandling og stamcellegraptet må CD34 selekteres hvilket også representerer en tilleggskostnad. Av de estimerte 2-7 pasienter, som vil være aktuelle for behandling i Norge, er grovt estimat basert på overstående, engangskostnad på ca Nkr ,- per HMAS behandling. Nøyaktig kostnadsberegning representerer et betydelig arbeid. Imidlertid er alternativkostnaden (kostbare medikamenter gitt over lang tid) betydelig og samlet sett tror vi at behandlingen over tid gir betydelig besparelse ved å forhindre og eventuelt reversere organaffeksjon. Organskadene ved SSc utvikles over tid og blir kumulative og irreversible, og erfaring viser at hvis man kommer tidlig til med effektiv behandling kan man stoppe sykdomsutviklingen og dels reversere den med betydelig bedret livskvalitet og overlevelse som gevinst. Det antas derfor at behandlingen er samfunnsøkonomisk lønnsom. Per dags dato representerer individuelle SSc pasienter store kostnader og er en betydelig utfordring for helsevesenet og samfunnet. (Se ledd 29 herunder) 27. Hva er de budsjettmessige konsekvensene for sykehuset ved innføring av ny metode? Budsjetteffekt Etter 1 år Etter 5 år Inntekter Driftskostnader Avskrivninger Salg av utstyr som skal erstattes eller blir overflødig Bokført restverdi av utstyr som skal erstattes eller bli overflødig Resultat 28. Forventes det at pasienten som følge av behandlingen vil kunne tilbringe mer tid i lønnet arbeid, komme raskere tilbake til lønnet arbeid, eller ha mindre sannsynlighet for å bli uføretrygdet? [Hjelpetekst] 5 Ut fra publisert effekt av HMAS behandling vil man anta dette, men det er foreløpig ikke noen publisert studier som dokumenterer en slik behandlingsgevinst. 29. Forventes det tilleggskostnader eller besparelser for andre enn sykehuset som følge av innføring av ny metode? Hvis ja, for hvem? [Hjelpetekst] Til tross for relativt høy engangskostnad ved HMAS (se ledd 26 ovenfor) forventes det en økonomisk besparelse over tid. Regnestykket er komplisert pga. heterogenitet av pasientgruppen med relativ omfattende sykdomsmanifestasjon, og det finnes ikke noe Del 1 forslaget 22

23 oppdatert analyse på kostnad relatert til dagens behandling av SSc pasienter. Legemiddelkostnadene alene for en enkelt pasient ved konvensjonell behandling beløper seg til ca Nkr 2 000,- /dag ( /år), og kostnadene hos enkelte pasienter kan være betydelig høyre. Dette inkluderer ikke andre direkte og indirekte helse-/samfunnskostnader som kostnader i til surstoffapparater, pacemakerinnleggelser, sykehusopphold, gjentatte sårstell, operasjoner, næringsmidler, kontroller, hjemmesykepleie, diverse hjelpemidler, tapt arbeidsfortjeneste for pasienten, pårørende og tidlig død. OPPSUMMERING OG KONKLUSJON 30. Er det sannsynliggjort at klinisk effekt av ny metode er like god eller bedre enn eksisterende behandlingstilbud? X Ja Nei Spesifiser: Det har hittil vært publiserte 2 randomiserte kontrollerte prospektive studier ASTIS (n=156) og ASSIST (n=19) trial [Referanse 1, 2] på diffus systemisk sklerose med lik inklusjon og behandling med HMAS sammenlignet med kontrollgruppe som fikk intravenøs månedlig cyklofosfamid i 1 år, som er dagens eksisterende behandlingstilbud til denne pasientgruppen. Konklusjonen er at til tross høy behandlingsrelatert dødelighet i HMAS gruppen (10,1%) var det klar positiv effekt på totaloverlevelse, livstruende organ skade, hudaffeksjon og livskvalitet sammenlignet med eksisterende behandlingstilbud allerede i andre post HMAS år. 31. Vurderer du at sikkerheten i form av komplikasjoner og bivirkninger er tilstrekkelig avklart og at metoden ikke medfører større risiko for pasienten enn eksisterende behandling? X Ja Nei Spesifiser: Høydose cellegiftbehandling med stamcellestøtte (HMAS) har i flere år vært etablert som veldokumentert rutinebehandling ved myelomatose, lymfom og enkelte leukemi typer fra slutten av 1980 og allerede behandles rundt 120 pasienter årlig på OUS. Komplikasjoner til HMAS er godt kjent på OUS og er i hovedsak infeksjoner og blødninger. Det ser ut til at mortaliteten assosiert til HMAS behandling var relativt høy i den prospektive, randomiserte og kontrollerte studiene. I ASTIS studien [Referanse 1] var behandlingsrelatert mortalitet på 10,1%, men av 7 av de 8 som døde var røykere. Basert på dette vil absolutt røykestopp være logisk. Det er nylig publisert data fra to store sentra med betydelig lavere behandlingsrelatert dødelighet enn ASTIS studien, dvs. 5,6% (5/90). [Referanse 3] Pasientseleksjonen til HMAS vil etter nasjonal faglig konsensus legges tett opp mot inklusjonskriteriene i de prospektive, kontrollerte og randomiserte studiene [Referanse 1, 2]. Tidlig behandling med HMAS før omfattende vital organaffeksjon har inntruffet ser ut til å gi best effekt og minst risiko for pasientene. Del 1 forslaget 23

24 HMAS hos pasienter med rask utvikling av diffus systemisk sklerose er baserte på bl.a. høydose cyklofosfamid 200 mg/kg. Dagens konvensjonell behandling baseres på månedlig intravenøs pulsbehandling med cyklofosfamid, og de vil få lik dosering eller total kumulativ dosering på 180 mg/kg over 1 år. Total kumulativ dosering av cyklofosfamid er assosiert til kreftrisiko. 32. Klassifiseres den aktuelle metoden som en etablert metode som kan innføres i den kliniske rutinen, eller en ikke-etablert metode som må tilbys gjennom forskningsstudier? [Hjelpetekst] Ikke-etablert metode X Etablert metode Spesifiser: Høydose cellegiftbehandling med stamcellestøtte (HMAS) har i flere år vært etablert som veldokumentert rutinebehandling ved myelomatose, lymfom, testiskanser og enkelte leukemi typer. 33. Bør metoden innføres i helseforetaket? Utdyp i kommentarfeltet under. X Ja Nei, problemstillingen bør løftes til regionalt nivå iht. kriterier i veileder Nei, metoden betraktes som ikke-etablert, og bør kun tilbys innenfor rammen av en studie (iht. til forskningslovgivningen) Nei, andre årsaker Tidlig behandling med høydose cellegiftbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) av selekterte pasienter med diffus systemisk sklerose (dcssc) viser positiv effekt på langtids- og hendelsesfri-overlevelse sammenlignet med dagens behandling. Det antas at 2-7 pasienter vil bli aktuelle for HMAS behandling i året. Mortalitet hos denne gruppen på konvensjonell behandling er på 26% etter 4 år [Referanse 1] til tross for behandling med cyklofosfamid i 1 år med nesten lik kumulativ cyklofosfamiddose (180 mg/kg vs 200 mg/kg). Ved manglende HMAS tilbud til den aktuelle pasientgruppen kan man i Norge forvente opp mot 2 tilleggsdødsfall i året i et 4 års perspektiv. I tillegg kommer utvikling av irreversible organskade (bl.a. fall i lungefunksjon) og ytterligere progresjon av annen organaffeksjon der pasienter vil oversitte «behandlingsvinduet» tidlig i sykdommen. Det er bred nasjonal faglig enighet i Norge om at HMAS ved SSc bør sentraliseres til OUS for å optimalisere seleksjon av pasienter til den aktuelle behandlingen og bl.a. innføre tiltak som obligatorisk røykestopp med siktemål å senke mortalitetsrisikoen ved HMAS. HMAS har i flere år vært etablert som rutinebehandling ved OUS. Det foretas omtrent 120 HMAS behandlinger allerede i året ved OUS og pasienter med dcssc vil evt. utgjøre mellom 1,6% (2/122) og 5,5% (7/127) av pasientene som får HMAS ved OUS. Kostnaden ved HMAS behandling er engangskostnad, men vi vurderer at behandlingen på sikt vil være kostnadsbesvarende ved å forhindre eller reversere utvikling av en alvorlig multiorgan sykdom, der legemiddelkostnadene aleine kan løpe i og over Nkr 2000,- per dag og i visse Del 1 forslaget 24

25 tilfeller betydelig høyre (se ledd 29). 34. Hvordan skal metoden følges opp etter innføring? Protokoll med inklusjon og eksklusjonskriteria for HMAS behandlingen vil ligge tett opp mot prospektive randomiserte kontrollerte studier. HMAS behandlingsrelaterte komplikasjoner og mortalitet vil bli overvåket. Pasienter med systemisk sklerose får allerede tett systematisk oppfølgning med henhold til organutvikling. Et særskilt oppfølgingsløp vil bli for pasienter som har gjennomgått HMAS for å dokumentere effekt eller manglende effekt, komplikasjoner og evt. tilbakefall. Del 1 forslaget 25

26 HABILITET OG SIGNATUR FRA FORSLAGSSTILLER 1. Har du personlige økonomiske interesser som kan påvirke vurderingen? Ja spesifiser under x Nei 2. Har din avdeling økonomiske interesser som kan påvirke vurderingen? Ja spesifiser under x Nei 3. Har du tilknytning til industrien som kan påvirke vurderingen? Ja spesifiser under x Nei Gaustad, Sted, dato Signatur (elektronisk) Del 1 forslaget 26