STRATEGIE Immunity

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1 eiinisches Forschnsentr

2 STRATEGIE Allgemeine strategische Positionen aus dem Leitbild des Kantonsspitals St.Gallen Das Kantonsspital St.Gallen positioniert sich als führender Anbieter der spezialisierten und überregionalen Zentrumsversorgung in der Ostschweiz und stellt die Grundversorgung in der Region St.Gallen, Rorschach und Flawil sicher. Die medizinische Versorgung auf universitärem Niveau wird durch anwendungsorientierte innovative Forschung ergänzt und unterstützt. Damit stärkt das Kantonsspital St.Gallen sein nationales und internationales Renommee als innovatives und zukunftsorientiertes Zentrumsspital. Illustration Titelseite Dr. Lucas Onder und Dr. Jovana Cupovic, Wissenschaftler am Institut für Immunbiologie greifen auf der Titelseite das Thema «Neue Wege» in Form - Immunity Der Richtungswechsel von Immunzellen auf dem Weg durch das entzündete Gehirn ermöglicht schützende Immunreaktionen im Gewebe und führt damit zur schnelleren Heilung nach viraler Infektion.

3 3 Inhalt Editorial 4 Vorwort der Departementsleitung 5 Management Summary 6 Organigramm 1 Forschungsfrderung und koordination Forschungskommission CTU-Kommission Forschungskoordination 2 Clinical rials Unit Allgemeine Situation Mitarbeitende Dienstleistungsangebot der CTU Aktivitäten im CTU-Netzwerk Ausblick Institut fr Immunbiologie Allgemeine Situation Mitarbeitende Forschungsprojekte Veröffentlichungen und Präsentationen 4 Eperimentelle Allgemeine Situation Mitarbeitende Forschungsprojekte und klinische Studien Veröffentlichungen und Präsentationen 5 Eperimentelle Infektiologie Allgemeine Situation Mitarbeitende Forschungsprojekte mit Laborverbindung Veröffentlichungen und Präsentationen Allgemeine Situation Mitarbeitende Forschungsprojekte Veröffentlichungen und Präsentationen 7 eiterbildung und Weiterbildungen der CTU Universitäre Kurse und Seminare MFZ-Seminar Experimentelle Medizin Klinisches Forschungsseminar

4 4 Vorwort der Departementsleitung Dr. usanne Diener Leiterin Departement Interdisziplinäre Medizinische Dienste brauchen Forschung und Innovation Das Kantonsspital St.Gallen ist das einzige nicht universitäre Spital der Schweiz mit einem hochstehenden Leistungsausweis in der Forschung. Die Ergebnisse der Forschenden am Kantonsspital St.Gallen werden national und international wahrgenommen und tragen damit zur Positionierung des Unternehmens im kompetitiven Markt der medizinischen Versorgung bei. Die hohe Produktivität und die stetig verbesserte Qualität der Forschungsarbeiten haben das Kantonsspital St.Gallen im Jahr 2016 auf dem 8. Rang der schweizerischen Forschungsinstitutionen im Gesundheitsbereich positioniert. Die zentrumsmedizinische Versorgung der St.Galler Bevölkerung und umliegender Regionen auf universitärem Niveau wird durch das Kantonsspital St.Gallen gewährleistet. Höchste medizinische Leistungen können nur durch bestmögliche Aus-, Weiter- und Fortbildung der Mitarbeitenden des Kantonsspitals St.Gallen erreicht werden. Mit dem Medizinischen Forschungszentrum unterhält das Kantonsspital St.Gallen ein interdisziplinäres Zentrum, das die organisatorischen Voraussetzungen schafft und die notwendige Infrastruktur vorhält, um angewandte Grundlagenforschung, translationale und klinische Forschung auf universitärem Niveau betreiben zu können. In den Jahren 2014 bis 2016 wurde das Leistungsportfolio des Medizinischen Forschungszentrums weiter ausgebaut. Mit dem Abschluss der Modernisierung der Forschungslabore im Haus 09 stehen den Forschenden des Kantonsspitals St.Gallen mehr Möglichkeiten für die Umsetzung ihrer Forschungsideen zur Verfügung. Durch die Kooperation der Forschungsgruppenleiter am Medizinischen Forschungszentrum wurden u. a. Fördermittel des Schweizerischen Nationalfonds gesichert, um moderne Analysegeräte anzuschaffen. Die exzellente Forschungsumgebung am Medizinischen Forschungszentrum wurde von den Gremien des Schweizerischen Nationalfonds als wesentlich für die Zusprache einer Förderprofessur für Prof. Dr. Lukas Flatz angesehen. Durch die Umsetzung ihrer Forschungsideen tragen die forschenden Ärzte und Ärztinnen zur Etablierung von innovativen Behandlungsmethoden am Kantonsspital St.Gallen bei. Zur Beantwortung von komplexen klinischen Forschungsfragen gewinnt die koordinierte Zusammenarbeit zwischen den grossen Kliniken an Be - deutung. Mit der Clinical Trials Unit (CTU) wird den Forschenden am Kantonsspital St.Gallen eine bestens vernetzte Zentraleinheit geboten, um mul- die Mitgliedschaft des Kantonsspitals St.Gallen in der Swiss Clinical Trial Organization (SCTO) ist die CTU eines der nationalen Kompetenzzentren im Bereich der klinischen Forschung. Die SCTO mit ihrem CTU-Netzwerk wird ab 2017 als nationale Forschungsinfrastruktur mit jährlich ca. 4,5 Millionen CHF vom Staatssekretariat für Forschung, Bildung und Innovation gefördert. Die Geschäftsleitung wertet die strukturierte Unterstützung der Forschenden durch das Medizi nische Forschungszentrum als wesentlichen Beitrag zur Weiterentwicklung von hochstehenden medi zi nischen Leistungen am Kantonsspital St.Gallen. Die Möglichkeiten der wissenschaftlichen Ausbildung am Medizinischen Forschungszentrum werden auch den Studierenden im Joint Medical Master Programm der Universitäten Zürich und St.Gallen zur Verfügung stehen.

5 5 Management Summary Leiter Medizinisches Forschungszentrum Das Medizinische Forschungszentrum (MFZ) unterstützt die Forschenden am Kantonsspital St.Gallen mit einer breiten Palette von Angeboten und Dienstleistungen, um die vielfältigen Forschungsideen in produktive Forschungsprojekte umzusetzen. Der Forschungsförderungsauftrag des MFZ wurde im Auftrag der Geschäftsleitung im Jahr 2015 erweitert und beinhaltet die folgenden Infrastrukturen und Leistungen: (a) Etablierung und Unterhalt einer technisch hochstehenden Laborinfrastruktur für angewandte Grundlagenforschung, (b) Unterstützung der translationalen medizinischen Forschung inklusive Etablierung und Betrieb von Biobanken, (c) Unterstützung der klinischen Forschung durch die Aktivitäten der Clinical Trials Unit (CTU), (d) Unterstützung der Forschungskommission in der Koordination der Forschungsaktivitäten am Kantonsspital St.Gallen inklusive Administration der spitalinternen Beiträge zur Forschungsförderung, (e) Ausbildung von Lernenden der Höheren Fachschulen und Studierenden an Hochschulen in Bachelor, Master, PhD und MD den Bereichen klinische Forschung und biomedizinische Grundlagenforschung. Die neue Ausrichtung und das breite Aufgabenportfolio werden durch die Mitarbeitenden des Instituts für Immunbiologie und der Clinical Trials Unit umgesetzt. Von den insgesamt ca. 40 Mitarbeitenden des MFZ sind 12.5 Vollzeitstellen über den Stellenplan Wissenschaftler und technischen Mitarbeitenden die u. a. von bedeutenden Förderagenturen wie dem Schweizerischen Nationalfonds, dem 7. Rahmenprogramm der Europäischen Kommission oder dem Human Frontiers Science Program eingeworben werden konnten. Hervorzuheben sind ebenfalls namhafte Forschungsbeiträge von nationalen und internationalen Firmen, die klinische und präklinische Untersuchungen in Zusammenarbeit mit den Forschungsgruppen am MFZ durchführen. Die Forschenden am MFZ haben in den vergangenen Jahren hervorragende Ergebnisse auf dem Gebiet der immunologischen und onkologischen Forschung erzielt, die in hochrangigen Journalen wie Nature Immunology und Immunity veröffentlicht wurden. Eine Reihe von translationalen und reverstranslationalen Studien wurde in spezialisierten Journalen wie Haematologica und Vaccine veröffentlicht. Die Forschungsaktivitäten und -ergebnisse werden in der Forschungs- und Studiendatenbank abgebildet und damit der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Die Mitarbeitenden des MFZ engagieren sich in der Öffentlichkeitsarbeit u. a. beim Forschungstag und im Rahmen der akademischen Zukunftstage am Kantonsspital St.Gallen. Zudem werden die wissenschaftlichen Arbeiten am MFZ bei Besichtigungen durch Lernende der höheren Fachschulen, Kantonsschulen und der pädagogischen Hochschule St.Gallen demonstriert. Im Rahmen der Neuorganisation der Forschungskommission und der Erweiterung des Aufgabengabenportfolios des MFZ, sind die Anforderungen in der direkten Forschungsförderung mit der Vergabe Die Etablierung von zusätzlichen Förderungsgefässen ermöglicht die regionale Vernetzung mit anderen Forschungsinstitutionen wie der Empa und die gezielte Förderung von Nachwuchswissenschaftlern. Das MFZ unterstützt die Forschungskommission als interne Förderagentur für die rasche Um-

6 6 Organigramm rganisation des Das Medizinische Forschungszentrum (MFZ) ist als Zentrum mit vielfältigen Querschnittsfunktionen dem Departement für Interdisziplinäre Medizinische Dienste (IMD) unterstellt. Zu den permanenten Forschungseinrichtungen des MFZ gehören das Institut für Immunbiologie (vormals Laborforschungsabteilung) und die Clinical Trials Unit (CTU). Diese beiden Einheiten wurden im Juni 2009 im MFZ zusammengeführt, um die medizinische Forschung am Kantonsspital St.Gallen über das gesamte Spektrum von angewandter Grundlagenforschung bis zur klinischen Forschung zu unterstützen. Die CTU bietet eine breite Palette von Dienstleistungen an, um translationale und klinische Forschungsprojekte zu unterstützen. Das Institut für Immunbiologie unterhält die Infrastruktur der Forschungslabore im Haus 09 und führt eigene Forschungsprojekte durch. Translationale Forschungslabore im Haus - und Urologie betrieben. Im Rahmen der Überarbeitung der Forschungsförderungskonzepte am Kantonsspital St.Gallen in den Jahren 2014 und 2015 wurden die Reglemente für das MFZ, die Forschungskommission und den Forschungsförderungsfonds überarbeitet. Die wissenschaftlich-fachliche Aufsicht über das MFZ liegt weiterhin bei der Forschungskommission, die seit 2016 auch die Aufgaben der ehemaligen CTU-Kommission übernommen hat. Die Forschungskommission ist damit das einzige Entscheidungsgremium über die tel. Die mit Vertretern aus allen Departementen besetzte Forschungskommission berät und unterstützt die Geschäftsleitung des Kantonsspitals St.Gallen in Forschungsangelegenheiten, koordiniert und evaluiert die Forschungsaktivitäten am Kantonsspital St.Gallen und sichert die Qualität der Forschung u. a. durch Regelungen zur guten wissenschaftlichen Praxis und bei wissenschaftlichem Fehlverhalten. Die Forschungskommission wurde zudem beauftragt, die interne und externe Sichtbarkeit der Forschungsaktivitäten am Kantonsspital St.Gallen sicherzustellen.

7 7 Forschungsförderung- und koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU 1 Forschungsförderung 1.1 Forschungskommission Das integrierte Forschungsförderungskonzept des Kantonsspitals St.Gallen umfasst neben der Bereitstellung von Forschungsinfrastrukturen und -dienstleistungen auch die Administration der direkten direkte Forschungsbeiträge über die Forschungs- CTU-Kommission als mehrjährige Projektunterstützung vergeben. Mit der Ausarbeitung eines neuen Reglements für die Forschungskommission wurden die Verfahren vereinfacht, die CTU-Kommission aufgelöst und alle Entscheidungen zur direkten kommission zugewiesen. Seit Januar 2016 werden Forschungsanträge dreimal pro Jahr durch die Forschungskommission begutachtet. Die Förderungsdauer und die Höhe der Förderungsmittel ist nicht beschränkt, wobei weiterhin Projekten mit einem klaren Fokus auf die Einwerbung von kompetitiven Drittmitteln (u. a. SNF, Horizon 2020, Krebsliga) eine höhere Priorität zugesprochen wird. Als neues Förderungsinstrument werden seit 2015 Kooperationsprojekte zwischen Forschenden des Kantonsspitals St.Gallen und der Empa Bereich «Material meets Life» ausgeschrieben. Diese Kooperationsprojekte sollen den Forschenden Vorarbeiten zur Projektetablierung und -weiterentwicklung erlauben. In der Pilotphase sind die Mittel auf maximal CHF begrenzt. Die Forschungskommission unterstützt die Geschäftsleitung des Kantonsspitals St.Gallen in Forschungsangelegenheiten, organisiert die Forschungsförderung und ist als wissenschaftlich-fachliches Aufsichtsgremium des MFZ tätig. In den Jahren 2014 und 2015 war die Forschungskommission mit je zwei Vertretern der Chefärzte und der Leitenden Ärzte des Kantonsspitals St.Gallen sowie mit zwei externen Mitgliedern besetzt (siehe nachfolgende Tabelle). Forschungskommission Hämatologie, Präsident Chefarzt Kardiologie Vertreter Chefärzte Chefarzt Urologie Vertreter Chefärzte Vertreter Leitende Ärzte (ab 2014) Leitende Ärztin Onkologie Vertreterin Leitende Ärzte (ab 2014) Leitender Arzt Rheumatologie von Kempis Vertreter Leitende Ärzte (bis 2014) Direktor IMSB, ETH Zürich, externes Mitglied Prorektor Forschung Universität St.Gallen, externes Mitglied Dr. usanne Diener Leitung Departement IMD Die Forschungskommission hat in dieser Zusammensetzung einmal jährlich über die Vergabe von Mitteln der Projekte erfolgte bis 31. August des Vorjahres und der Evaluationsprozess wurde innerhalb von 2 Monaten im Verfahren der verblindeten Begutachtungsverfahren abgeschlossen, wobei die Gutachten innerhalb des ärztlichen Kaders des Kantonsspitals St.Gallen eingeholt wurden. Im Jahr 2014 wurden 6 Projekte mit einem Gesamtbetrag von CHF und im Jahr 2015 wurden fünf Projekte mit einem Gesamtbetrag von CHF unterstützt. Die in diesem Zeitraum geförderten Projekte sind in der Tabelle auf Seiten aufgeführt.

8 8 Forschungsförderung und -koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU Um die Breite der Forschungsaktivitäten über alle Departemente des Kantonsspitals St.Gallen auch in der Forschungskommission zu repräsentieren, wurde das Reglement der Forschungskommission überarbeitet. Zudem sollten die Abläufe der Forschungsförderung in einer Kommission zusammengeführt werden, um Doppelspurigkeiten zu vermeiden. Dementsprechend ist die Forschungskommission ab 1. Januar 2016 mit 17 Mitgliedern besetzt (siehe nebenstehende Tabelle). Die neue Forschungskommission hat sich im Dezember 2015 konstituiert und hat im Jahr 2016 viermal getagt. Forschungsförderungsentscheide wurden an drei Sitzungen in den Monaten Februar, Juni und Oktober gefällt. Die Sitzung im Dezember war vollumfänglich strategischen Beratungen und der Evaluation des MFZ gewidmet. Die Empa und das Kantonsspital St.Gallen haben im Jahr 2014 eine Absichtserklärung unterzeichnet, um die Forschungskooperation zwischen beiden Institutionen zu stärken und zu fördern. Es wird angestrebt, die lokale Vernetzung zu verbessern, Synergien zu nutzen und damit Beiträge zur regionalen Wertschöpfung zu leisten. Das Departement Materials meet Life der Empa und das Kantonsspital St.Gallen stellen daher zur Förderung gemeinsamer anwendungsorientierter Forschungs- und Entwicklungsprojekte je CHF pro Jahr zur Ver fügung. Gefördert werden Projekte, die von Teams durchgeführt werden, in denen Forscher beider Institutionen zusammenarbeiten, um kritische Vorarbeiten für die Ausarbeitung von grösseren Forschungsprojekten durchführen zu können. Die gemeinsamen Förderaktivitäten wurden nach einer zunächst auf zwei Jahre begrenzten Pilotphase von der Forschungskommission auch für das Jahr 2017 verlängert. Für die Jahre wurden insgesamt CHF für die Empa-KSSG Kooperationsprojekte gesprochen (siehe Tabelle Seite 11). Der Fokus der gemeinsamen Projekte, die in den kommenden Jahren noch ausgebaut werden, liegt in erster Linie auf der Verwendbarkeit von neuartigen Materialien in der medizinischen Forschung und Praxis. Forschungskommission 201 Chefarzt Infektiologie, Präsident, Vertreter Departement I Prof. Dr. Christoph Driessen Leitender Arzt Onkologie Vizepräsident, ärztlicher Leiter CTU Leitender Arzt Gastroenterologie Vertreter Departement I PD Dr. icha aeder Leitender Arzt Kardiologie Vertreter Departement I Chefarzt Orthopädie Vertreter Departement II PD Dr. Daniel Engeler Leitender Arzt Urologie Vertreter Departement II Prof. Dr. iodrag Filipovic Leitender Arzt Anästesiologie Vertreter Departement II Leitender Arzt Neurologie Vertreter Departement III Prof. Dr. andro tckli Chefarzt HNO Vertreter Departement III Chefarzt Pathologie Vertreter Departement IV Leitender Arzt Radiologie Vertreter Departement IV Prof. Dr. Beat hrlimann Chefarzt Brustzentrum Vertreter IMD Prof. Dr. arkus eber Leitender Arzt ALS Klinik Vertreter IMD Leiter MFZ, Dr. usanne Diener Leiterin IMD Leiter Empa St.Gallen, extern Prof. Dr. atthias Universität St.Gallen, exern itterlechner Im Jahr 2016 hat die Forschungskommission Mittel in der Höhe von CHF für 7 Projekte von Forschenden des Kantonsspitals St.Gallen vergeben. Die Evaluation der Anträge wird von je zwei Mitgliedern der Forschungskommission nach den Kriterien (1) wissenschaftliche Bedeutung und Originalität der Fragestellung, (2) Relevanz des Projekts für die Entwicklung der Forschung am Kantonsspital St.Gallen, (3) Machbarkeit und Methodik und (4) wissenschaftliche Vorleistungen des Antragstellers bzw. des Teams durchgeführt. Auf der Grundlage der Gutachten und der Diskussion innerhalb der Kommission werden die Förderentscheide getroffen. Die Förderungsquote der Forschungskommission für im Jahr 2016 eingereichte Anträge lag die wissenschaftliche Qualität der Projektentwürfe zurückzuführen ist.

9 9 Forschungsförderung und -koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU 1.2 CUKommission Die Förderung der CTU durch den Schweizerischen Nationalfonds in den Jahren Aufsichtsgremium über die Aktivitäten der CTU zu schaffen. Dieses Gremium wurde im Jahr 2009 als CTU-Kommission etabliert und hat u. a. die wissenschaftliche Begutachtung von Forschungsprojekten übernommen, die mit CTU-Projektmitteln geförderten wurden. Das Ziel der Projektförderung durch die CTUrung und Förderung von qualitativ hochstehenden klinischen Forschungsprojekten am Kantonsspital St.Gallen. Der Kommission standen dazu pro Kalenderjahr ca. CHF aus Mitteln des MFZ-Budgets zur Verfügung. Die CTU-Kommission war paritätisch mit erfahrenden klinischen Forschenden aus der verschiedenen Departementen des Kantonsspitals St.Gallen besetzt: CTU-Kommission geförderten Projekte sind in der Tabelle auf Seite 10 aufgeführt. CTU-Kommission zugesprochen Mittel genutzt, um Dienstleistungen der CTU tatsächlich abgerufenen Mittel der CTU-Kommissi- - CTU-Dienstleistungen. Diese Auswertung zeigt, dass Kliniken und Zentren ohne eigene Forschungsabteilung die Dienstleistungen der CTU in höherem Masse in Anspruch nehmen. Forschungsfrderung im eitraum im Rahmen der CUKommission CUKommission PD Dr. Daniel Engeler PD Dr. Thomas Hundsberger Leiternder Arzt, Onkologie, Vorsitzender Leitender Arzt, Gastroenterologie Chefarzt, Infektiologie Leitender Arzt, Urologie Chefarzt, Orthopädie Leitender Arzt, Neurologie Chefarzt, Pathologie Chefarzt, ZNA Leitung MFZ (beratend) Die Anträge auf Förderung durch die CTU-Kommission wurden vierteljährlich von mindestens zwei Mitgliedern der CTU-Kommission begutachtet. Der Förderungsentscheid wurde von der Kommission nach Vorstellung des Projektantrags und den Erläuterungen der Gutachter gefällt. In den Jahren 2014 und 2015 wurden insgesamt 29 Anträge an die CTU-Kommission gestellt, von denen 19 eine För- Insgesamt wurden für das Jahr 2014 Projektmittel in Höhe von CHF und für das Jahr 2015 in Höhe von CHF bewilligt. Die von der Die Förderung durch die CTU-Kommission weist einen sehr guten Wirkungsgrad auf, insbesondere bei der Etablierung und Durchführung von Prüfärzten oder Studienzentren initiierten Studien ohne kommerzielles Interesse (auch investigator-initiated trials (IITs) genannt). Eine Umfrage vom Herbst 2015 bei den Empfängern von CTU-Kommissionsbeiträgen in den Jahren ergab, dass aus den geförderten Projekten 23 Publikationen entstanden sind und in fünf Projekten aufgrund der erzielten Daten weitere Drittmittel eingeworben werden konnten.

10 10 Forschungsförderung und -koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU Proekte Forschungsfrderung Proekt Klinikentrum CACO Trial: Does caffeine reduce postoperative bowel paralysis after elective colectomy? A randomized placebo-controlled trial Sascha Müller Allgemein-, Viszeralund Transplantationschirurgie Biomarker, Blutdruck, Bis (BBB) Studie Miodrag Filipovic Anästhesiologie The impact of low FODMAP diet on patients with functional bowel disorders not responding to low lactose diet Jan Borovicka Hepatologie Activation of MERTK-signalling in mono- susceptibility to infection in patients with cirrhosis and a future therapeutic target? Christine Bernsmeier Hepatologie Funktionelle Evaluation des autonomen Nervensystems im Zusammenhang mit der ) bei Patienten mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose. Jochen Vehoff Neurologie Predictive Swallowing Score (PRESS) Marian Galovic Neurologie Biodistribution, Tumor Detektion und Dosimetrie von [18F]-AzaFol als Positronen Emissions Tomographie (PET) Tracer für die Bildgebung von Folat Rezeptor Positivem Krebs Joachim Müller Nuklearmedizin Menac Florian Strasser Onkologie Etablierung eines humanisierten Maus-Myelom-Modells Christoph Driessen Onkologie 2015 Proekt Klinikentrum Liver metastasis in colorectal carcinoma: Accuracy of Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in comparison with computertomography on new diagnosed CRC with impact on therapy strategy? Mikael Sawatzki Gastroenterologie PEACHI_Zusatzkosten Pietro Vernazza Infektiologie 5040 Effects of serotonergic neuromodulation on behavioural recovery and motor network plasticity after cortical ischemic stroke Outcome after operative treatment of intraarticular calcaneal fractures Cardiopulmonary- and hemodynamic responses during positive and negative airway pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease ty markers in systemic lupus erythematosus Improving the activity of proteasome inhibitors for poten-tial treatment of renal cell carcinoma Georg Kägi Neurologie Andreas Schirm Orthopädie Arnoldus van Gestel Pneumologie Johannes von Kempis Rheumatologie Dominik Abt Urologie

11 11 Forschungsförderung und -koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU 201 Proekt Klinikentrum Immunomonitoring of patients before, during and after immunotherapy to predict anti-tumor response in melanoma and NSCLC Indoxylsulfat als Diversitätsmarker eine Diagnostikstudie mit Eigenstuhl in Form von lyophylisierten Kapseln auf die Diversität des intestinalen Mikrobioms bei neutropenen Patienten unter Chemotherapie Antrag zur Entwicklung eines klinischen Studienprotokolls Dissecting the association of the human palatine tonsil microbiome and HPV-driven oropharyngeal squamous cell carcinoma Single arm open label phase II pilot study of carboplatin in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer Prostatic Artery Embolization before Radical Prosta-tectomy in Prostate Cancer Patients: A randomized controlled proof-of-concept study. Lukas Flatz Dermatologie Ana Steffen Infektiologie Ana Steffen Infektiologie Burkhard Ludewig Immunbiologie Burkhard Ludewig Immunbiologie Aurelius Omlin Onkologie Dominik Abt Urologie Proekt Klinikentrum an in vitro simulation model towards exploring novel stent surfaces and materials; Investigati- Strahlungsresponsive Polymere für eine verbes-serte Dosimetrie in der Radiotherapie Bone mineral density of the proximal humerus in patients with glenohumeral osteoarthritis: intraoperative assessment and impact on treatment alternatives. Dominik Abt Urologie Konrad Buchauer Radio-Onkologie 5000 Bernhard Jost Orthopädie 2000 Bio-Hybrid Polymerprotein material for light-based measurement of pressure Barbara Wagels Augenklinik Kein direkter Aufwand KSSG Exploring the Origins, Characteristics and Characterizing sleep apnea by using a textile electro cardiogram belt René Hornung Frauenklinik Martin Brutsche Pneumologie Next Generation Sequencing-enabled Diagnostics as a Cornerstone for Personalized (Nano-)Medicine Pathologie

12 12 Forschungsförderung und -koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU 1. Forschungskoordination Am Kantonsspital St.Gallen wird klinische Forschung und translationale Grundlagenforschung auf hohem Niveau betrieben. Die Ergebnisse der Studien und Forschungsprojekte werden an wissenschaftlichen Kongressen präsentiert und in wissenschaftlichen Journalen publiziert. Um die Öffentlichkeit und die Fachwelt über die Forschungsaktivitäten am Kantonsspital St.Gallen zu informieren, werden die Publikationen in der Forschungs- und Studiendatenbank systematisch erfasst ( und von den zuständigen Mitarbeitenden des MFZ ausgewertet. Die Analyse für das Jahr 2015 zeigt, dass 24 Projekte im Bereich der Grundlagenforschung und 174 klinische Studien durchgeführt wurden. In 109 Studien agierte das Kantonsspital St.Gallen als Kooperationspartner (teilnehmendes Zentrum) und 65 Studien wurden vom Kantonsspital St.Gallen als Hauptzentrum bzw. alleiniges Zentrum durchgeführt. Die Auswertung für das Jahr 2016 zeigt eine steigende Forschungsaktivität mit 28 Projekten im Bereich der Grundlagenforschung und insgesamt 198 klinischen Studien. Die bibliometrische Auswertung der Publikationsdaten für das Jahr 2016 hat ergeben, dass 401 Publikationen mit Beteiligung von Forschenden des Kantonsspitals St.Gallen veröffentlicht wurden. Von diesen Arbeiten wurden 323 in Journalen mit Impact Faktor publiziert (siehe Abbildung oben). Für die Berechnung des mittleren Impact Faktors der Publikationen des Kantonsspital St.Gallen, wurden Daten des Journal Citation Reports aus dem Jahr 2015 verwendet. Es ist sehr erfreulich, dass im Jahr 2016 nicht nur mehr wissenschaftliche Arbeiten publiziert wurden, sondern auch die mit dem Impact Factor gemessene Qualität der Arbeiten auf 5,1 gestiegen ist (siehe Abbildung unten). Die Einträge in der For- anderen Datenbanken aufgeführten Publikationen der Forschenden am Kantonsspital St.Gallen in hoher Genauigkeit. Die Datenbank PubMed weist für die Forschenden des Kantonsspitals St.Gallen 343 Publikationen für das Jahr 2016 auf (Suchbegriff: «Kantonsspital St.Gallen OR Cantonal Hospital St.Gallen»).

13 13 Forschungsförderung und -koordination Leiter Medizinisches Forschungszentrum Dr. Reinhard aier Leitung Clinical Trials Unit CTU Neben der Betreuung der Forschungs- und Studiendatenbank übernimmt das Leitungsteam des MFZ auch Aufgaben in der Forschungskommunikation. Zur Kommunikation «nach innen» gehören die regelmässigen Forschungs- und Weiterbildungsseminare für medizinisches und wissenschaftliches Personal am Kantonsspital St.Gallen. Zudem werden regelmässig Informationsveranstaltungen zu Möglichkeiten der Forschungsförderung in Zusammenarbeit mit dem Schweizerischen Informationswerk zur Europäischen Forschung und Innovation (Euresearch) organisiert. Labore und das Institut für Rechtsmedizin. Zudem wurden zwei je halbtägige «Genlaborkurse» angeboten. Die Hauptveranstaltung am Nachmittag des 13. November 2014, die von Frau Beatrice Müller moderiert wurde, hat einen breiten Überblick über die Forschungsaktivitäten am Kantonsspital geboten und war mit hochkarätigen auswärtigen Rednern besetzt, die spannende Referate rund um das Thema klinische Forschung vortrugen. Insgesamt ist die Veranstaltung «Tag der Forschung» sowohl intern als auch extern (u. a. mit Artikeln im St.Galler Tagblatt und der weiter ausgebauten Zusammenarbeit mit der Empa) auf ein sehr gutes Echo gestossen. Es ist sehr erfreulich, dass der akademische Zukunftstag mit den vielfältigen Angeboten weitergeführt wird. Die Geschäftsleitung des Kantonsspitals St.Gallen hatte der MFZ Leitung als Unternehmensziel 7.2 im Jahr 2014 die Weiterentwicklung des Forschungsförderungs- und -kommunikationskonzepts aufgetragen. Die Durchführung eines Forschungstages sollte die Evaluation von verschiedenen Kommunkationsformen ermöglichen. Die Angebote am «Tag der Forschung» beinhalteten Informationen zum Thema nationale und internationale Forschungsförderung mit Informationsständen des Schweizerischen Nationalfonds, der Kommission für Technologie und Innovation, Euresearch und der SCTO. Um eine Breitenwirkung zu erzielen, wurde zum ersten Mal ein akademischer Zukunftstag durchgeführt mit Führungen für Schülerinnen und Schüler der Kantonsschulen durch die wissenschaftlichen Im Rahmen ihrer Aktivitäten in der SCTO haben Prof. Ludewig und Dr. Maier an der Konzeptentwicklung und Durchführung des 6. Symposiums der SCTO mitgewirkt, das am 17. Juni 2015 im Kantonsspital St.Gallen stattfand. Der Anlass widmete sich dem of two disciplines». Führende Expertinnen und Interessenvertreter diskutierten über das (noch nicht) genutzte interdisziplinäre Potenzial der medizinischen erfreulich, dass der Anlass zu verstärkter Interaktion St.Gallen und des Kantonsspitals St.Gallen beitragen konnte.

14 14 Inhalt

15 15 Clinical Trials Unit CTU Prof. Dr. Christoph Driessen Ärztlich-wissenschaftliche Leitung Dr. Reinhard aier Operationelle Leitung eam der CU 2 Clinical Trials Unit CTU Die Rahmenbedingungen zur Durchführung klinischer Studien werden zunehmend komplexer. Für ein forschungsaktives Spital ist es deshalb wichtig, ein auf die Thematik klinische Studien spezialisiertes Kompetenzzentrum zu betreiben, um den Forschenden der verschiedenen Kliniken und Zentren das entsprechende Wissen und Dienstleistungen zur Verfügung stellen zu können. Die Clinical Trials Unit (CTU) ist seit 2009 Dienstleister und Kompetenzzentrum für klinische Studien aller Disziplinen am Kantonsspital St.Gallen. Die breite Akzeptanz und Kompetenz der CTU spiegelt sich in den 168 Projekten wider, die in den Jahren in Zusammenarbeit mit den forschungsaktiven Kliniken und Zentren des Kantonsspitals St.Gallen durchgeführt wurden. Dabei ist der Umfang der CTU-Beteiligung bei den einzelnen Projekten sehr unterschiedlich und reicht von der obligatorischen regulatorischen und wissenschaftlichen Evaluation des Studienprotokolls bis hin zur vollständigen Koordination und eigenständigen Durchführung von internationalen, multizentrischen Therapiestudien mit der CTU in der Rolle des Sponsors. Das Jahr 2014 war geprägt von der Umsetzung des Humanforschungsgesetzes (HFG). Zusammen mit der Ethikkommission St.Gallen hat die CTU am eine Fortbildungsveranstaltung am Kantonsspital St.Gallen durchgeführt, in der die wesentlichen Änderungen für die klinisch Forschenden aufgezeigt wurden. Die bestehenden Standard Operating Procedures (SOPs) zur Durchführung klinischer Studien, die von der CTU zur Verfügung gestellt werden, wurden an das neue Gesetz angepasst und entsprechende Schulungen durchgeführt. In Zusammenarbeit mit dem Rechtsdienst und der Unternehmenskommunikation wurden im Rahmen der neuen Gesetzgebung auch die Weichen für die Etablierung einer zentralen Widerspruchsliste gestellt, die den klinisch Forschenden ermöglicht,

16 16 Clinical Trials Unit CTU Patientendaten zur Beantwortung von wissenschaftlichen Fragestellungen verschlüsselt auszuwerten. Nach Ablauf der Förderung durch den Schweizerischen Nationalfonds (SNF) im Jahr 2013 wurde für die CTU ein gemischtes Finanzierungsmodell etab- tonsspitals St.Gallen wird durch Einnahmen komplementiert, die durch Abrechnung der verschiedenen Dienstleistungen generiert werden. Die Inanspruchnahme von Dienstleistungen der CTU durch Kliniken und Zentren ist in den Jahren 2014 bis 2016 gestiegen. Die Wahrnehmung der CTU als kompetenter und leistungsfähiger Partner bei der Durchführung klinischer Studien hat auch zur Zusammenarbeit mit internationalen Contract Research Organisationen geführt, wodurch relevante externe Einnahmen generiert werden können. 2.2 itarbeitende Prof. Dr. Christoph Driessen Leitung (medizinischwissenschaftlich) Dr. Reinhard aier Leitung (personell- operationell) Christina Brem Sekretariat Dr. arianne Kraus Labor Qualitätsmanagement Datenmanagement Datenmanagement Projektmanagement, Monitoring Projektmanagement, Monitoring areen Reiter Projektmanagement, Monitoring Dr. Rafael auter Biostatistik era Filipin Studienkoordination Studienkoordination Das Kantonsspital St.Gallen ist eines der Gründungsmitglieder der SCTO, die als Dachorganisation der CTUs fungiert und die Aktivitäten des CTU- Netzwerks koordiniert. Neben der CTU St.Gallen gehören die CTUs der Universitätsspitäler zu diesem nationalen Netzwerk. Aufgaben der SCTO sind die Förderung und Koordinierung der Zusammenarbeit innerhalb des Netzwerks sowie die Einbindung in internationale Koordinationsaktivitäten. Die Anerkennung der SCTO und des CTU-Netzwerks durch das Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation (SBFI) als Forschungsinfrastruktur von nationaler Bedeutung wird die Durchführung von multizentrischen klinischen Studien in der Schweiz in allen klinischen Disziplinen fördern. Weiterhin wird die Förderung der SCTO und des CTU-Netzwerks die nationale Bedeutung dieser Organisation stärken, die Anstrengungen zur nationalen Harmonisierung der Prozesse der klinischen Forschung von Forschungsprojekten in allen klinischen Bereichen beitragen. Die CTU ist gemäss Stellenplan des Kantonsspitals mit 4,3 Vollzeitstellen ausgestattet. Ende 2016 konnten zusätzlich 5,5 Vollzeitstellen über Einnah stehen weitere CHF im Rahmen der SBFI Förderung zur Verfügung, um Personal für Koordination und Durchführung von multizentrischen Studien und nationale Koordinationsaufgaben zu 2. Dienstleistungsangebot der CU Das Portfolio der wichtigsten Dienstleistungen der CTU beinhaltet Projektmanagement, Monitoring, Datenmanagement, Biostatistik, Studienkoordination und Qualitätsmanagement. Die CTU war in den Jahren 2014 bis 2016 in 168 klinische Studien involviert, wobei 143 dieser Studien Prüfarzt initiierte Studien waren, d. h. Studien deren Fragestellungen direkt von Forschenden des Kantonsspitals St.Gallen oder anderer Spitälern stammt. Es ist anzumer- CTU Beteiligung multizentrisch organisiert waren.

17 17 Clinical Trials Unit CTU Der Grad der Beteiligung der CTU an den einzelnen Studien kann sehr unterschiedlich sein und reicht von einigen Stunden Beratung bis zur vollumfänglichen Durchführung der Studie inklusive Einnahme der Sponsorenrolle. Die Dienstleistungen wurden von der Mehrzahl der Kliniken und Zentren des Kantonsspitals St.Gallen in Anspruch genommen. Die unten- CTU Mitarbeitenden in den Jahren 2014 bis Die nachfolgenden Abschnitte geben eine Übersicht über die Aktivitäten und die personelle Entwicklung (Personaleinheiten (PE) in den Jahren 2014 und 2016) in den wichtigsten Dienstleistungsbereichen der CTU bis 2016 waren die Mitarbeiteneden der CTU für das Monitoring von 33 Studien verantwortlich und waren in 30 Studien im Projektmanagement aktiv. Der regulatorische und wissenschaftliche Protokollreview, der zu diesem Tätigkeitsfeld gehört, wurde bei insgesamt 47 Studienprotokollen durchgeführt. Es wurde die Zusammenarbeit mit einer niederländischen Clinical Research Organization (CRO) gestartet. Im Auftrag der CRO werden im Rahmen verschiedener Studien Monitorvisiten in Österreich und der Schweiz durchgeführt. Auch regulatorische Aspekte der jeweiligen Studien werden von der CTU bearbeitet. Insgesamt waren die Studienkoordinatorinnen der CTU an 33 klinischen Studien beteiligt. Bei fünf dieser Studien wird eine Biobank betrieben, die jeweiligen Proben werden in einer Datenbank erfasst und in den Gefrierschränken der CTU bei -80 C gelagert. In Zusammenarbeit mit der SAKK läuft ein multizentrisches Biobankprojekt, mit dem Ziel, Proben zu sammeln und zu erfassen. Im Rahmen der Kooperation mit der vom Schweizerischen Nationalfonds geförderten Swiss Biobanking Platform (SBP) engagiert sich die CTU in der nationalen Harmonisierung von Biobankprotokollen im Bereich der Flüssigbiopsien. Proben in den Biobanken der CU Umfang der CU Dienstleistungen fr die Kliniken und entren

18 18 Clinical Trials Unit CTU Es wurden im Jahr 2014 acht, im Jahr 2015 zehn und im Jahr 2016 sieben neue Studiendatenbanken auf Basis des Secutrial Systems erstellt. Bis und mit 2016 wurden mit diesem Tool seit Projekte umgesetzt (siehe nachfolgende Übersicht). Die Access basierte CTU-Datenbank zur Abwicklung der internen Abläufe wurde weiter verbessert. Als alternative Software für das Datenmanagement der Biobank wurde Openspecimen getestet. Mittelfristig soll dieses Tool das bestehende Datenbank-System Caisis ablösen, da es den Ansprüchen der CTU besser genügt. Der zunehmenden Bedeutung der digitalen Datenerfassung und der zunehmenden Nachfrage nach Dienstleistungen der CTU in diesem Bereich wurde Rechnung getragen und es konnte Ende Dezember 2016 ein weiterer Datenmanager eingestellt werden. Zu den Aufgaben des Biostatistikers in der CTU gehört neben der statistischen Auswertung von Studienergebnissen vor allem die Interaktion mit klinisch Forschenden vor Ort in der Planung von Forschungsprojekten. Durch frühzeitigen und niederschwelligen Einbezug statistischer Expertise können hier Forschungsideen kritisch durchleuchtet und so angepasst und dimensioniert werden, dass nach Durchführung auch statistisch tragfähige Aussagen resultieren. Dies erhöht die wissenschaftliche Qualität der Forschung und stellt gleichzeitig ein wichtiges Selektionskriterium dar, um Ressourcen der CTU nicht in unrealistisch dimensionierte Forschungsprojekte zu investieren. Gesamt war der Biostatistiker in 83 Studienprojekte involviert. Folgende SOPs wurden erstellt bzw. gemäss HFG ty, Safety Reporting Drugs, Safety Reporting MD, Amendment, Training, TMF & ISF, Informed Consent, Archiving, IP Destruction, Datenbank, DB Setup. Zudem wurden in der SCTO Arbeitsgruppe Quality Assurance die Guidelines for Good Operational Practice (GGOP) überarbeitet und im August 2015 veröffentlicht (Version 2.0). Fortbildung Der Good Clinical Praxis (GCP) Kurs wurde an 20 Kursterminen durchgeführt. Von den Spitälern und Institutionen wie der Fachhochschule St.Gallen. Weiterhin wird von der CTU regelmässig die Veranstaltung «Netzwerk Studienkoordination» organisiert. Termine und Themen der Veranstaltung Die CTUs der SCTO bilden ein nationales Kompetenzzentrum für die Unterstützung klinischer Forschungsprojekte in allen Disziplinen. Im Rahmen der Kooperation mit den CTUs der Universitätsspitäler wurden Arbeitsgruppen etabliert, um die Aktivitäten in den verschiedenen Tätigkeitsfeldern zu harmonisieren und zu koordinieren. Das wichtigeste Exekutivgremium im CTU-Netzwerk ist das Komitee der CTU-Leitungen (Board of CTU Directors, BCD). In diesem Gremium werden an 3 bis 5 Sitzungen pro Jahr die Umsetzungsstrategien für die strategischen Entscheide des SCTO Vorstands diskutiert und beschlossen. In ähnlichen Abständen treffen sich regelmässig die Arbeitsgruppen der folgenden Bereiche:

19 19 Clinical Trials Unit CTU Qualitätssicherung (Festlegen und Implementieren international anerkannter Qualitätsstandards für die Durchführung klinischer Studien) Aus- und Weiterbildung (Koordination und Festlegung der Bildungsangebote) Datenmanagement (Erarbeitung einheitlicher Richtlinien im Bereich Daten- und Projektmanagement) eine harmonisierte Infrastruktur fr die Durch fhrung von klinischen Forschungsproekten Der Aufbau von Kompetenzzentren für klinische Studien in den Universitätsspitälern und am Kantonsspital St.Gallen mit dem Ziel einer nationa len harmonisierten Forschungsinfrastruktur ist sehr erfolgreich verlaufen. Mit der Einrichtung dieser Abteilungen gibt es in den grossen Forschungsspitälern zentrale Anlaufstellen für alle Belange klinischer Studien. Diese Zentralisierung kommt letztendlich den forschungsaktiven Kliniken zugute und vermeidet Mehrspurigkeiten innerhalb einer Institution. Zudem können durch das Netzwerk der CTUs nationale Synergien besser genutzt werden. Die Strategie eines nationalen Ansprechpartners für klinische Studien in der Schweiz mit der Etablierung der SCTO und lokalen Ansprechpartnern in den grossen Forschungsspitälern ist ein überzeugendes Konzept, das weiter zur Stärkung der Schweiz als attraktiver Forschungsstandort beitragen wird. Durch die Anerkennung der SCTO und des CTU- Netzwerks als nationale Forschungsinfrastruktur durch das SBFI wird die CTU des Kantonsspitals St. Gallen enger mit den CTUs der Universitätsspitäler zusammenarbeiten. Den einzelnen CTUs wurden in den einzelnen Bereichen weiter zu stärken. Die CTU St.Gallen wird im Rahmen des Projekts «Projektmanagement» u. a. neue elektronische Hilfsmittel entwickeln, die die Planung, Durchführung und Koordination von klinischen Forschungsprojekten erleichtern. Zum Aufgabenpaket der SBFI Förderung gehört zudem die Implementierung und Schulung von Forschenden am Kantonsspital St.Gallen in den weiteren im CTU-Netzwerk entwickelten Routinen und Standardprozeduren.

20 Inhalt

21 21 Institut für Immunbiologie Leiter Medizinisches Forschungszentrum 3 Institut für Immunbiologie Am Institut für Immunbiologie wurde in den Jahren angewandte Grundlagenforschung zu den folgenden Themen durchgeführt: (i) Beteiligung von stromalen Zellen in der Entwicklung von primären und sekundären lymphatischen Organen len Nervensystem und im Herz-Kreislaufsystem, (iii) Entwicklung und präklinische Evaluation von neuen Virusvektorsystemen. Die exzellenten Ergebnisse der Forschenden am Institut für Immunbiologie aus den Vorjahren haben die Ausarbeitung von einer Reihe von kompetitiven Forschungsplänen ermöglicht. Die Gruppenleiter des Instituts für Immunbiologie, Prof. Dr. Flatz und Prof. Dr. Ludewig, haben in den Jahren Förderzusprechen von ca. 4 Mio CHF erhalten. Es ist zu erwähnen, dass der grösste Teil der Drittmittel mit ca. 2,5 Mio CHF vom Schweizerischen Nationalfonds zugesprochen wurden. Weitere bedeutende Drittmittelbeiträge wurden vom Human Frontiers Science Program eingeholt. Es ist erfreulich, dass zwei internationale Stipendia- ren konnten. Durch die erfolgreiche Einwerbung von Drittmitteln können am Institut für Immunbiologie ca. Mitarbeitende geschaffen und unterhalten werden. Das Institut für Immunbiologie ist akademisch eng mit der Universität Zürich und der ETH Zürich verbunden. Im Rahmen seiner SNF-Förderprofessur ist Prof. Dr. Lukas Flatz Mitglied der medizinischen Fakultät der Universität Zürich und hat damit das Promotionsrecht für medizinische Doktorarbeiten erworben. Prof. Dr. Ludewig hat im Jahr 2014 im Rahmen seiner Umhabilitation an die mathematisch-naturwissenschaftliche Fakultät der Universität

22 22 Institut für Immunbiologie Zürich das Promotionsrecht für Naturwissenschaftler erhalten. Prof. Dr. Ludewig hat zudem von der ETH Zürich die Möglichkeit erhalten, Masterarbeiten zu betreuen und zu beurteilen. Prof. Dr. Flatz und Prof. Dr. Ludewig sind Mitglieder der Life Science Zürich Graduate School und engagieren sich in der Rekrutierung und Ausbildung in den Ausbildungsgängen «Immunology and Microbiology» und «Cancer Network Zürich»..2 itarbeitende Am Institut für Immunbiologie waren in den Jahren bis zu 30 Mitarbeitende beschäftigt. Über den Stellenplan des Kantonsspitals St.Gal- nachfolgende Tabelle zeigt die Mitarbeitenden des Instituts für Immunbiologie im Dezember In den Jahren haben 3 Studierende ihre Dissertationen an der ETZ Zürich erfolgreich abgeschlossen und 4 Masterarbeiten wurden von der ETH oder Universität Zürich angenommen. Die hohe wissenschaftliche Produktivität der Mitarbeitenden des Instituts für Immunbiologie zeigt sich auch in der Publikationsleistung mit 36 Originalund 6 Übersichtsarbeiten. Hervorzuheben sind Originalarbeiten in den hochrangigen Journalen Nature Immunology und Immunity, die wichtige neue Forschungsrichtungen aufzeigen. Standespolitisch engagiert sich Prof. Dr. Ludewig in den Vorständen der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI, seit 2015 als Quästor) und der Swiss Clinical Trial Organization (SCTO). Zudem ist Prof. Dr. Ludewig Mitglied im Editorial Board des European Journal of Immunology und des Journal of Immunology. Seit 2015 ist Prof. Dr. Ludewig Mitglied des Evaluationskomitees für das Ambizione Fördergefäss des Schweizerischen Nationalfonds und Mitglied des Beurteilungsgremiums im Bereich «Infektion und Immunologie» der französischen Agence Nationale de la Recherche. Prof. Dr. Flatz und Prof. Dr. Ludewig sind regelmässig als Gutachter für nationale und internationale Förderungsinstitutionen (Schweizerischer Nationalfonds, Krebsliga, Deutsche Forschungsgemeinschaft) und internationale Journale wie Nature Immunology, Immunity, und die Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A. tätig. Dr. Elke candella Dr. aimilian Bsch Dr. atalia Pikor Dr. ario ovkovic PD Dr. Daniel Engeler andra Ring Urs rbe ichal Krlik Fiamma Berner arcel everin arichita Frchtenicht Leiter Gruppenleiter Gruppenleiterin Administrative Assistenz Labormanagerin Leitende BMA Labortechnik, Masterandin Labortechnik, Masterandin Wissenschaftlerin Wissenschaftlerin Wissenschaftler Wissenschaftler Wissenschaftler Wissenschaftlerin Wissenschaftler Wissenschaftler Wissenschaftler Gastarzt Urologie Doktorandin Doktorandin Doktorand Doktorand Doktorand Doktorandin Masterandin BMA in Ausbildung Laborhilfe Laborhilfe

23 23 Institut für Immunbiologie. Forschungsproekte Über die am Institut für Immunbiologie laufenden Drittmittelprojekte stehen pro Jahr ca. CHF für die Forschung zur Verfügung. Diese Mittel werden zum grössten Teil über kompetitive Verfahren eingeworben. Unter anderem wurden Projekte vom Schweizerischen Nationalfonds, dem 7. Rahmenprogramm der Europäischen Kommission und verschiedenen Stiftungen gutgeheissen. Die folgenden Forschungsprojekte waren in den Jahren 2014 bis 2016 aktiv. Weitere Details zu den Projekten des Instituts für Immunbiologie sind in der Forschungs- kssg.ch). tromal Cell Immune Cell 7th EU Framework Programme, Initial Training Net-work «STROMA» , CHF Principal Investigator and member of Executive Team: Burkhard Ludewig STROMA is an Initial Training Network promoting the study of stromal cell immune system interactions during stroma development and function in health and disease. STROMA has bought together world leading experts from academia and industry STROMA is to ensure that Europe retains global leadership in stroma-immune cell interactions to novel products and technologies for European industry. Krebsliga Schweiz und Krebsliga Ostschweiz , CHF Principal Investigator: Burkhard Ludewig, co-applicant: Martin Brutsche Tumor cells display distinct genetic alterations that permit their unrestricted growth. The aim of this project is to gain novel knowledge on stromal cells that determine the growth-supporting microenvironment of lung cancer. We expect that our research will identify critical target structures on lung cancer stromal cells and that this knowledge will foster the development of novel diagnostic and therapeutic avenues. and function in viral infection Swiss National Science Foundation, Sinergia Project , CHF Principal Investigator: Burkhard Ludewig The major aim of project the generation of a novel model using imaging-based systems biology approaches. In this subproject, the impact of stromal MyD88 and IFNAR on antiviral immune responses will be assessed using novel transgenic mouse models. These data together with 3D image information will be used to generate high-resolution mathematical models of lymph nodes during steady state and Swiss National Science Foundation , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig Management of myocarditis and dilated cardiomyopathy in the clinics suffers from the lack of therapeutic options that attenuate cardiac (auto-) dies will help to identify critical effector pathways in the autoimmune components of myocarditis which may guide the development of immune-targeted therapies. Gottfried und Julia Bangerter-Rhyner-Stiftung & Stanley Johnson Foundation , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig Salmonella enterica infections are an important global health problem with more than 20 million individuals suffering from enteric fever annually and more

24 24 Institut für Immunbiologie than lethal cases per year. The development of an effective and affordable oral vaccine against Salmonella that is not dependent on a cold chain would have a high impact on the improvement of human health in endemic areas. A new polyvalent vaccine candidate using microencapsulated S. typhi outer membrane proteins (Omps or porins) for oral administration has been developed through a collaborative project involving researchers at the Kantonsspital St.Gallen, the ETH Zürich and the Mexican Social Security Institute. The novel approach involves encapsulation of S. typhi porins in microspheres, a process that grants high stability echanismen und Interventionsmglichkeiten Helmut Horten Stiftung , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig In diesem Projekt werden die pathologischen Vorgänge der akuten und chronischen Entzündung des zentralen Nervensystems im Rahmen einer experimentellen Infektion mit dem Coronavirus der Maus untersucht. Wir erwarten, dass diese Studien dazu beitragen, die Rolle von Virusinfektionen und Chemokinen bei der Entstehung der multiplen Sklerose im Menschen besser zu verstehen, und dass zudem neue Ansatzpunkte für die medikamentöse Intervention aufgezeigt werden können. Impact of intestinal stromal cells on homeo Swiss National Science Foundation, Marie Heim Vögtlin Beitrag , CHF Principal investigator: Elke Scandella Innate lymphoid cells are an emerging population of innate immune cells that impact intestinal homeostasis, the regulation of intestinal epithelial cell barrier integrity and immunity to intestinal infections. In this sion will be utilized to analyze the interaction of distinct stromal cell subsets with innate lymphoid cells. asis and infection Swiss National Science Foundation Deutsche Forschungsgemeinschaft , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig Secondary lymphatic organs such as the spleen provide specialized microenvironmental niches for the development and control of immune responses. lar cells (FRC) generate distinct compartments that cells with dendritic cells. In this project, a novel inducible lineage-tracing model that permits genetic tagging of splenic FRCs and their progenitors in vivo will be utilzied to elucidate FRC differentiation pathways throughout spleen development. cells in relapsingremitting eperimental Swiss MS Society and OPOS Foundation , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig The presence of meningeal lymphoid follicle-like structures in MS patients correlates with increased axonal atrophy as well as accelerated clinical disea- sustain disease-relevant immune responses. The basic mechanisms underlying these pathological processes and potential checkpoints for therapeutic and relevant disease models. We anticipate that utilization of the advanced mouse models for in vivo tracking and genetic manipulation of activated - in the CNS.

25 25 Institut für Immunbiologie Novartis Stiftung für medizinisch-biologische Forschung , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig The overarching aim of this project is to decipher the We expect that the planned research will deliver important new knowledge on fundamental processes in the immune system that may guide novel vaccination approaches against deleterious infections of the body cavities. design of novel adenoviral vaccine strategies British Infection Association Research Fellowship , GBD Fellowship recipient: Julia Colston Development of new vaccines for prevention and treatment of infectious diseases is an international priority. We have a well-developed adenoviral model of CD8+ T cell memory, that promotes robust immune responses, which are sustained over time levance to understanding naturally induced T cell responses to persistent viruses, but is also increasingly a useful tool for understanding adenovirus immunobiology and vaccinology. Swiss National Science Foundation , CHF Main applicant: Burkhard Ludewig; co-applicants: Lukas Flatz, Christoph Driessen, Christine Bernsmeier The research groups established at MFZ have recei- ry to further strengthen their basic and translational research activities. Six SNSF-funded research projects and one project supported by EU FP7 prima- cytometer. Compartments Fonds für Wissenschaftliche Forschung (A) , EUR Schrödinger Stipendium an Dr. Maximilian Bösch The proposed research is expected to reveal (i) whether and to which extent breast cancer stemness depends on the non-hematopoietic tumor stroma, (ii) which of the stromal cell compartments are critical for regulation of stemness of breast tumors - cell populations to interfere with breast cancer stemness. Positive results will not only provide novel insights into the interplay between solid tumors and their microenvironment but could also open new avenues for stemness targeting in cancer cells via ma components. argeting breast cancer through manipulation Krebsliga Ostschweiz , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig The rationale for the planned study is that phenotypic and functional characterization of IL-7 ex- provide novel insights into the underlying pathogenesis of the disease. Moreover, we anticipate that non-hematopoietic tumor stroma in both primary and LN-metastatic breast cancer lesions can unravel novel microenvironmental regulators that shape the metastatic behavior of breast tumor cells. Human Frontiers Science Program , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig The overall goal of this proposed research is to understand the developmental mechanism of these LNs and their role in antitumor immunity. The hypotheses of the planned research are that the de

26 26 Institut für Immunbiologie novo generation of LNs are controlled by lympho- cells in the vicinity of a tumor, and the LNs serve as an accessory «base camp» for the initiation and maintenance of antitumor immunity. resolution Swiss National Science Foundation , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig The importance of secondary lymphoid organ stromal cells for induction and regulation of immune responsiveness has been appreciated only during forward exploring functions and exploiting the potential of these cells as therapeutic targets in autoimmune diseases, cancer and infection. Here, we and elaborating the mechanisms that govern subset differentiation in lymph nodes and Peyer s patches. We anticipate that the study will provide critical novel knowledge to further elaborate diagnostic and therapeutic avenues for various diseases. Dissecting the association of the human San Salvatore Foundation , CHF Principal investigator: Burkhard Ludewig, co-applicant: Martina Broglie-Däppen (HNO) Oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) can be caused by viral transformation of epithelial cells in the oropharynx such as high risk-human papilloma virus (HR-HPV). Recent studies have suggested that the containment of HR-HPVced by the microbiome present at mucosal surfaces and by microbial agents that persist within immune cells and thereby alter immune responses against the pathogen. The project will provide hitherto unknown information on the microbiome of different compartments in human tonsils, support design of future prospective clinical studies to clarify the role of the microbiome in HVP-driven OPSCC and direct future analyses of immune cell-commensal bacteria interaction in tonsillar lymphoid tissue. in melanoma edic Preis Principal investigator: Lukas Flatz 2014, CHF The growing incidence of melanoma is an increasing threat, and effective treatment options for advanced forms of melanoma are scarce. This project has the long-term goal of improving the treatment of individuals suffering from high-risk melanoma by prophylactic immunization using a highly personalized vaccination protocol. A completion of these experiments, will therefore path the way for clinical trials. 2015, CHF Principal investigator: Lukas Flatz Immunisierung von elanompatienten gegen Helmut Horten Stiftung , CHF Principal investigator: Lukas Flatz Die Immunantwort kann bei einem Melanom sowohl eine positive als auch eine negative Auswirkung ausüben. Es ist aber klar nachgewiesen, dass in bestimmten Fällen zytotoxische T Zellen das (metastasierende) Melanom komplett zerstören können. Eines der ungelösten Probleme ist eine zu geringe Aktivierung von zytotoxischen CD8 oder Th1 polarisierten CD4 T-Zellen. Eine partielle Lösung wurde mit bereits in der Klinik verwendeten PD-1 und CTLA-4 blockierenden Antikörpern gefunden. Ein Problem stellt bisher nach wie vor die tiefe Frequenz der Krebszellen erkennenden T Zellen dar. Gleichzeitig kann dieser Erfolg zusammen mit T-Zelltransfer als konzeptueller Beweis für die Machbarkeit der Immuntherapie gesehen werden. Die hiermit vorgeschlagenen Experimente sollen dazu beitragen, die Immunantwort gegen Krebszellen und somit das Überleben des Patienten weiter zu verbessern.

27 27 Institut für Immunbiologie Forschungskollaboration Hookipa Biotech , CHF Principal investigator: Lukas Flatz Treatment of metastatic melanoma is challenging particularly in BRAF wildtype tumors lacking tumor novel vaccine vector platform based on recombinant lymphocytic choriomeningitis virus in the context of melanoma. These experiments will help to deter- classical melanoma antigens. Vaccine vectors are already produced using industrial equipment and patients Stiftung für Naturwissenschaftliche und Technische Forschung (Liechtenstein) , CHF Principal investigator: Lukas Flatz Prognosis of metastatic melanoma improved with the development of checkpoint inhibitors. The role of metastases of stage III melanoma remains elusive. In this project, we will retrospectively characterize TILs in primary melanoma and matched lymph node metastases (stage III melanoma) of patients treated with the checkpoint inhibitor ipilimumab. Tumor in- CD4 and CD8 expression by immunohistochemistry and will be put in context with the clinical outco- completely resected high-risk stage III melanoma for adjuvant treatment with checkpoint inhibitors. CD cell responses against auto, neo and foreign antigens Swiss National Science Foundation Professorship Lukas Flatz , CHF Principal investigator: Lukas Flatz The growing incidence of melanoma is an increasing threat, and effective treatment options for advanced forms of melanoma are scarce. Although recently approved targeted- and immunotherapies melanoma, in most cases the disease still relapses. In this project, we are interested to understand the differences of immune responses against the vaccine vector intrinsic epitopes compared to tumor associated antigens consisting of classical melanoma antigens (melana, gp100, trp2) and also recently characterized neoepitopes (emerged through de novo mutations in rapidly evolving tumor cells) all provided by the same vaccine. These antigens will be presented in the context of the non-propagating recombinant lymphocytic choriomeningitisor adenovirus-based vaccine vectors. In order to further increase the potency of the T cell immune response, we will combine these with prime-boost immunizations using DNA plasmid, vaccinia virus, listeria vaccine vectors against the same antigens. A completion of these experiments may stimulate a paradigm change in terms of prophylactic melanoma vaccination in high-risk individuals (Breslow > 2 mm and positive sentinel lymph node) instead of therapeutic immunotherapy in end stage melanoma. RHW Stiftung, Liechtenstein , CHF Principal investigator: Lukas Flatz Bis vor kurzem war die Chemotherapie die am häu- NSCLC. In den letzten zwei Jahren konnte aber gezeigt werden, dass die Immuntherapie der Chemotherapie zu- der Immuntherapie ist aber besser verglichen mit der Chemotherapie. In diesem Projekt studieren wir bei unseren St.Galler Lungenkrebspatienten, die Immuntherapie bekommen, warum die weissen Blutkörperchen bei Hautnebenwirkungen die Haut angreifen und was dies bezüglich Antitumorantwort in der Lunge bedeutet.

28 28 Institut für Immunbiologie Die folgenden Originalarbeiten sind in den Jahren 2014 bis 2016 veröffentlicht worden oder wurden zur Veröffentlichung angenommen: iemann, Freitag C, Poustka F, cheibe B, Protein signatures of oxidative stress response in a gans orchestrate distinct Notch-regulated immune responses. B, Ellmeier. HDAC1 controls CD8+ T cell homeostasis and the antiviral CD8+ T cell response. protective germinal center-derived IgM+B cell memory cells against Salmonella typhi. Evolution of recombinant lymphocytic choriomeningitis heterogeneous compartment exhibiting stem cell characteristics. MHC class II-restricted antigen presentation by plasmacytoid dendritic cells drives pro-atherogenic T cell immunity. Mathematical models for CFSE labelled lymphocyte dynamics: asymmetry and time-lag in division. Thromboxane A2 acts as tonic immunoregulator by preferential disruption of low avidity CD4+ T cell dendritic cell interactions. The CLEC-2-podoplanin axis controls the contractility of tecture. program of memory CD8(+) T cell differentiation. in chronic viral infection.

29 29 Institut für Immunbiologie Computational Approach to 3D Modeling of the Lymph Node Geometry. Alternative NFkB signaling regulates mtec differentiation from podoplanin-expressing precursors in the cortico-medullary junction., olf D. Drug Transporter-Mediated Protection of Cancer Stem Cells From Ionophore Antibiotics. Phenotypic and morphological properties of germinal center dark zone Cxcl12-expressing reticular cells. Superoxide Dismutase 1 Protects Hepatocytes from Type I Interferon-Driven Oxidative Damage. Arenavirus Glycan Shield Promotes Neutralizing Antibody Evasion and Protracted Infection. mental programming of skin-residentand IL-17-produ- STING activation of tumor endothelial cells initiates spontaneous and therapeutic antitumor immunity. 22. Boesch, olf D, opper. Optimized Stem Cell Detection Using the DyeCycle- Triggered Side Population Phenotype. Generation of Lymphocytic Choriomeningitis Virus Based Vaccine Vectors. Pembrolizumab-triggered Uveitis: An Additional Surrogate Marker for Responders in Melanoma Immunotherapy? Fibroblastic reticular cell-derived lysophosphatidic acid Central Nervous System Stromal Cells Control Local CD8(+) T Cell Responses during Virus-Induced Neu- Integrin-Alpha IIb Identifies Murine Lymph Node Lymphatic Endothelial Cells Responsive to RANKL.

30 30 Institut für Immunbiologie High prevalence of side population in human cancer cell lines. Lymphotoxin-Dependent B Cell-FRC Crosstalk Promotes De Novo Follicle Formation and Antibody Production following Intestinal Helminth Infection. Topological Small-World Organization of the Fibroblastic Reticular Cell Network Determines Lymph Node Functionality. PLGA-microencapsulation protects Salmonella typhi outer membrane proteins from acidic degradation and increases their mucosal immunogenicity. Pembrolizumab-associated minimal change disease in a patient with malignant pleural mesothelioma. Characterization of nivolumab-associated skin reactions in patients with metastatic non-small cell lung cancer. GLUT1-positive recurrent basal cell carcinoma of basosquamous subtype detected by positron emission tomography. Data-driven modelling of the FRC network for studying tion via IL-15-mediated control of group 1 ILCs. Cancer immunotherapy drives implementation science in oncology. Plasticity and complexity of B cell responses against persisting pathogens. Another TLO in the Wall: Education and Control of T Cells in Atherosclerotic Arteries. Tuning up FALCs: immunological shielding in the body cavities. 5. Boesch, opper, olf D. Ionophore Antibiotics as Cancer Stem Cell-Selective Drugs: Open Questions. Heterogeneity of Cancer Stem Cells: Rationale for Targeting the Stem Cell Niche. Doktor, aster und Bachelorarbeiten Low avidity CD8+ T cells in viral infection: from neuro-

31 31 Institut für Immunbiologie 2. Flurin Fiscalini Characterization of the CD4+ T cell response against Salmonella typhi porins. Analysis of vaccination induced T cell responses against melanoma-associated antigens in B6 and B6 albino mice. ment. BSI Oxford Immunology group Annual Meeting, Oxford, United Kingdom and immune responsiveness. 23rd Semmelweis Symposium, Budapest, Hungary Isolation and characterisation of omental stromal cells. 5. C stromal cells control local CD cell responses during neurotropic viral infection. 12th International Congress of Neuroimmunology, Mainz, Germany induced systemic disease. European Chemokine and Cell Migration Conference, Villars-sur-Ollon, Switzerland during Salmonella typhimurium infection. cells. KAI-IBS Joint International Conference, Seoul, Korea reticular cells in secondary lymphoid organs. ovember 201 2nd EMBO Conference on Innate Lymphoid Cells, Berlin ario ovkovic cell phenotype and function. ovember 201 Joint Plenary Lecture of Keystone Symposia «Stromal Cells in Immunity» and «Fibrosis», Keystone, CO, USA rd International Lymphoid Tissue Meeting, Rotterdam, The Netherlands Die Forschungsergebnisse der itarbeitenden nationalen Kongressen vorgestellt Symposium on The Immune Microenvironment and Cell

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33 33 Prof. Dr. Christoph Driessen 4 Experimentelle Onkologie gie hat das Ziel, neue wissenschaftliche Konzepte aus der Grundlagen- und Translationsforschung in klinisch anwendbare Therapien zu entwickeln. Dazu werden Fragestellungen aus der klinischen Medizin mit modernen Labormethoden von Zell- und Molekularbiologie, Biochemie und synthetischer Chemie bearbeitet. Strategisch entscheidend ist dabei immer die Relevanz und potentielle Anwendbarkeit für Patienten, und das Ziel, die neuen Erkenntnisse unmit-telbar Patienten zugutekommen zu lassen. Im Zentrum der Arbeiten steht das Multiple Mye- Lymphsystems, sowie die Medikamentenklasse der Proteasominhibitoren. Bortezomib, das erste Medikament dieser Klasse, hat die Therapie des Multiplen Myeloms in den vergangenen 10 Jahren revolutioniert. Trotz der sehr guten Wirksamkeit von Proteasom-Inhibitoren gegen die Myelomerkrankung entwickelt sich bei fast allen so behandelten Patienten früher oder später eine Resistenz gegenüber dieser Medikamentenklasse. Für diesen Fall gibt es bisher keine wirksame Therapie, so dass die Mehrzahl der Patienten mit Proteasom-Inhibitor resistenter Myelomerkrankung innerhalb der nächsten Jahren verstirbt. logie ist eine der international führenden Gruppen auf dem Gebiet der Biologie der Proteasom-Inhibitor Resistenz und der Entwicklung von klinisch einsetzbaren Konzepten zu deren Überwindung. Dabei nutzt die Gruppe ein breites Spektrum von systembiologischen Analysen (Genomik, Proteomik, Metabolomik), neue Ansätze für Genablation- und -editierung, und eigene niedermolekulare Wirkstoffe, die gegen das resistente Myelom wirksam sind. Weiterhin werden bekannte Medikamente aus anderen Bereichen der Medizin auf ihre Wirksamkeit

34 34 gegen solche Resistenzen untersucht (drug repurposing). Zudem ist das Labor in Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie an Neuentwicklungen in diesem Bereich beteiligt. Ziel ist, die Biologie des resistenten multiplen Myeloms zu verstehen, dessen Therapie zu verbessern und Wege zu entwickeln, andere Krebsformen nach ähnlichen Prinzipien behandeln zu können, wie zum Beispiel Brustkrebs, Nierenzellkarzinom oder Lungenkrebs. Als einer der sehr wenigen nicht-kommerziellen matologie am Kantonsspital St.Gallen gelungen, ein neues biologisches Behandlungsprinzip nicht nur im zieren, sondern dieses als klinisches Konzept auch an mehreren Zentren national erstmals bei Patienten sicher und erfolgreich anzuwenden (sogenannte Phase I klinische Studie). Diese Behandlung (Einsatz des HIV windung der Proteasom-Inhibitor-Resistenz beim Myelom) wurde anschliessend in der Schweiz in einer Phase II Studie der Schweizer Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung (SAKKFORTU- NE-Studie) untersucht und die klinische Aktivität von Myelom gezeigt. Dabei wurden Therapieansprechraten (ORR, PR eine bislang noch nicht erreichte klinische Aktivität der systemischen Behandlung in einer klinischen Studie dieser hoch vortherapierten Patientenpo- Beachtung bei Wissenschaftlern, Klinikern und Patientenorganisationen, weil es eine mögliche neue Therapieoption eröffnet, die wirksam, verfügbar, sicher und kostengünstig ist. In der Schweiz und den USA daraufhin von der nationalen Zulassungs- und Kontrollbehörde für Heilmittel (Swissmedic und FDA) der orphan-drug-status (wichtiges Arzneimittel für seltene Krankheiten) für das multiples Myelom zuerkannt. 4.2 itarbeitende Mitarbeitende : Prof. Dr. Christoph Driessen Dr. arianne Kraus 4. Arbeitsgruppenleiter Wissenschaftlerin, Leiterin Wissenschaftlerin Doktorand Laborand Gastarzt Urologie Gastarzt Onkologie Gastarzt Chirurgie Gastarzt Onkologie Medizinpraktikantin Medizindoktorand PhD-Praktikantin Forschungsproekte und klinische tudien of thirdgeneration proteasome inhibitors for clinical applications Swiss National Science Foundation , CHF Entwicklung und präklinische Charakterisierung von neuen Proteasom-Inhibitoren, die insbesondere gegen Proteasom-Inhibitor resistente Myelomzellen sowie Leukämiezellen wirksam sind, Kollaboration mit dem Institut für Bioorganische Chemie, Universität Leiden. Dabei liegt ein Schwerpunkt auf der Protea-sominhibitor LU-102. Preclinical assessment of netgeneration, subunitselective proteasome inhibitors for Krebsforschung Schweiz , CHF In diesem Projekt sollen Proteasominhibitoren in einzelne Untereinheiten des Proteasoms hemmen. Es soll die Frage beantwortet werden, wie die einzelnen Untereinheiten am besten zur Proteasominhibition beitragen müssen, um auch resistente Zellen abzutöten. Darüber hinaus dient es dazu, die Proteasom-Maschinerie in verschiedenen Geweben und verschiedenen Tumorentitäten im Maus-Modell zu verstehen.

35 35 Wilhelm-Sander Stiftung , CHF Das vorliegende Projekt soll die Grundlage schaffen, um die HIVNFV) und Lopinavir (LPV) als Medikamente für die Tumortherapie weiter zu entwickeln und die nächste Generation klinischer Studien vorbereiten. Es fokussiert sich u. a. auf ein vertieftes Verständnis der Überwindung der multidrug resistance (MDR)-Proteinvermittelten Chemotherapie-Resistenz durch NFVLPV, der Zielmolekülen von NFVLPV in Myelomzellen, sowie der zugehörigen Wirkmechanismen. vercoming proteasome inhibitor resistance , CHF Beurteilung des Beitrags der Hemmung von Nicht- Beta-5-Proteasomen-Untereinheiten auf die zytotoxische Aktivität von Proteasom-Inhibitoren und vir-kombination bei multiplem Myelom und soliden Tumoren. Dies geschieht durch die Analyse des klinisch verwendeten Proteasominhibitoren und der präklinisch getesteten Kandidaten in intakten MMbasierter Sonden in Bezug auf ihre zytotoxische Aktivität. Als nächstes soll die präklinische synergistische zytotoxische Aktivität des Zweitgeneratio- mit dem zugelassenen HIV-Protease-Inhibitor Lopinavir bei soliden Tumoren (Triple-Negativer-Brustkrebs, Nierenzellkarzinom, Nichtkleinzelliger-Lungenkrebs) und beim Proteasominhibitor-resistenten MM untersucht werden. Novartis , USD Charakterisierung der Proteasom-Inhibitor-Resistenz von multiplem Myelom in vitro mit besonderem Schwerpunkt auf dessen Mechanismus, der Aktivität von Panobinostat im resistenten Myelom und dem optimalen Untereinheit-Aktivitätsmuster von Proteasom-Inhibitoren für die Kombination mit Panobinostat, um die Resistenz zu überwinden. Mundipharma EDO GmbH Principal Investigator: Christoph Driessen Internationale Phase-I-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, der Pharmakokinetik und der Wirksamkeit von EDO-S101, einem erstmaligen Alkylierungs-Histon-Deacetylase-Inhibition (HDA- Ci)-Fusionsmolekül, in rezidiviertenrefraktären hämatologischen Tumoren. FRUE II single arm, multicenter clinical trial to assess resistant to prior proteasome inhibitorcont The Gateway for Cancer Research, Rising Tide Foundation for Clinical Cancer Research, SAKK , USD Principal Investigator: Christoph Driessen Nationale Phase II klinische Studie zum Einsatz Überwindung der Proteasom-Inhibitor Resistenz bei Myelompatienten. methason fr Patienten mit einer fortschreiten SAKK Principal Investigator: Felicitas Hitz Nationale Phase II klinische Studie zum Einsatz von windung der Lenalidomid-Resistenz beim multiplem Myelom.

36 36 Die folgenden Originalarbeiten sind in den Jahren 2014 bis 2016 veröffentlicht worden oder wurden zur Veröffentlichung angenommen: of human immunoproteasomes. Direct and two-step bioorthogonal probes for Bruton s tyrosine kinase based on ibrutinib: a comparative study. de-creases phosphorylation of I kappa B and induces highly synergistic cytotoxicity in combination with ibrutinib in multiple myeloma cells.. A Set of Activity-Based Probes to Visualize Human (Immuno)proteasome Activities. 20. gers the unfolded protein response and may overcome proteasome inhibitor resistance of multiple myeloma in Development of new Malt1 inhibitors and probes. Human Constitutive Proteasomes. Proteasome inhibitor-adapted myeloma cells are largely independent from proteasome activity and show complex proteomic changes, in particular in redox and energy metabolism. proteasome inhibitor resistance of myeloma cells. Christoph Driessen clinical implications Swiss Society of Hematology arch 2014 clinical implications Vortragseinladung Janssen-Cilag Hauptsitz, Beerse, BE

37 37 Universität Zürich The Rising Tide foundation ovember 2014 Fortbildungskurs European Society of Oncology St.Gallen (ESOD) cancer and autoimmune diseases Opening Symposium for Center of Chemistry and Immunology, University of Leiden, NL 2015 Swiss Association for Medical Oncology, SAMO ovember 2015 tive to other proteasome inhibitors AMGEN Europe internal expert board December Proteasominhibitoren in der nkologie Lupus-Tag, Universität Würzburg, Deutschland arch Inside the gearbo of proteasome inhibitor Grand Cancer Rounds, Imperial College, London UK 1. Future developments in proteasome inhibitor based Dept of Hematology, University of Utrecht, NL 201 ovember 201 ovember 201 International Society for Hodgkin Lympohoma, Köln ovember 201 Oral presentation, Annual Meeting American Society of Hematology, San Diego, CA, USA December Inside the gearbo of proteasome inhibitor resis X. Myeloma Workshop, Brno, Czech Republic ctober Development of resistance to proteasome inhibitors XIV. National Multiple Myeloma Workshop, Mikulov, Czech Republic drug. XI. Myeloma Workshop, Brno, Czech Republic ovember 201 Kliniken für Hämatologie, Onkologie, Radio-Onkologie Onkologie Seminar

38 Inhalt

39 39 Experimentelle Infektiologie Dr. Christian Kahlert Co-Gruppenleiter Labor Infektiologie Co-Gruppenleiter Labor Infektiologie 5 Experimentelle Infektiologie Das Forschungslabor Infektiologie ist eingebettet in die Struktur des MFZ und Teil der Klinik für Infek- ist die Ermöglichung und Unterstützung klinischer Studien mit einem experimentellen Laboransatz sowie Investigator initiierte Studien im Bereich der translationalen, immunologisch-infektiologischen Forschung. Ein Schwerpunkt liegt auf HIVHCV Infektionen, welcher im Rahmen der laufenden Projekte weiter gestärkt wurde. Aus dem Schwerpunkt der translationalen Entwicklung und Evaluation von immunologischen Tests konnten neue Synergien entwickelt werden, und die etablierten Assay-Systeme in eine multizentrische klinische Studie der Schweizerischen Transplantationskohorte und in eine weitere internationale Kollaboration in dem erweiterten Gebiet der Immundiagnostik eingebracht werden. der Universität Zürich erworben. Eine breite praktische Laborerfahrung bringt Marie Therese Abdou durch jahrelange Tätigkeiten als Biomedizinische Analytikerin HF auf der Grundlage ihrer zusätz- Laborantin SRKBIGA bereits mit. Durch die personelle Unterstützung wurde es möglich, im Rahmen klinischer Studien exploratorische immunologische Assays in Echtzeit bzw. direkt ex vivo auszuführen. PD Dr. Werner Albrich ist mit Etablierung des Zellkulturmodells neu in die Laborgruppe eingestiegen. Die Arbeit in der vergrösserten Gruppe hat sich über die Periode gut etabliert. Dr. Christian Kahlert Dr. Matthias Hoffmann PD Dr. Werner Albrich Marie Therese Abdou, MSc Susanne Nigg Anna Schmidt 5. Forschungsproekte Co-Gruppenleiter, Co-Gruppenleiter, Wissenschaftler, MSc Studentin Mit der Etablierung eines Zellkulturmodells von differenziertem Bronchialgewebe ist das Studium der pathomechanistischen Effekte von Pneumokokkeninfektionen als weiterer Schwerpunkt hinzugekommen. Die Zusammenarbeit des Konsiliardienstes der Klinik mit anderen Fachbereichen des Kantonsspitals St.Gallen sowie die Einbindung des Ostschweizer Kinderspitals erlauben darüber hinaus wichtige lokale Kollaborationen. Die Forschungsprojekte sind dadurch breit gefächert und ergänzen klinische Fra- Immunantworten und der Detektion von Immunpathologien im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten. 5.2 itarbeitende Das Jahr 2014 brachte eine personelle Verstärkung mit sich. Zur Unterstützung laufender und neuer Projekte konnte Marie Therese Abdou gewonnen werden. Sie hat 2013 einen Master of Science an schen Fibrose Kollaboration mit der ETH, Institute of Food, Nutrition and Health und Universitätskinderklinik, Pädiatrische Pneumologie, Inselspital Bern Koordination: C. Kahlert Aufgrund von Rekrutierungsproblenen in St.Gallen wurde die Studie auf die Kinderklinik am Inselspital Bern ausgedehnt (Dr. Carmen Casaulta). Leider wurden auch dort bisher nur 4 Probanden rekrutiert. Abklärungen mit weiteren Zentren in der Schweiz ergaben keine Aussicht auf eine ausreichende Fallzahl, weshalb eine Ausdehnung nach Deutschland gesucht und gefunden wurde (Leibnitz-Zentrum Borstel). Auch die Neuproduktion der Studienpräparate ist gesichtert. Aktuell laufen noch Anträge für eine Finanzierung der Wiederaufnahme. Solle dies nicht gelingen, muss das Projekt abgebrochen werden. Bisherige Daten werden nach Entblindung auf jeden Fall ausgewertet.

40 40 Experimentelle Infektiologie pneumococcus Kollaboration Dr. R. Rodriguez, Pathologie KSSG, Ronald Dijkman, PhD, Vetsuisse Faculty Bern, Pathologie und Jorge E. Vidal, PhD, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, GA, USA Koordination: C. Kahlert, W. Albrich In einem differenzierten Zellkulturmodell für humane Bronchusepithelzellen wird die Infektion dieser Zellen durch Streptococcus pneumoniae (SP) untersucht. Dank der Unterstützung durch eine Forschungsförderung konnte das Modell inzwischen etabliert werden. Zudem hat sich eine Zusammenarbeit mit dem Labor von Jorge Vidal aus Atlanta (Emory) etabliert. Eine erste Kongresspräsentation der Daten am ISPPD ist erfolgt. Kollaboration mit TBNET (Leitung Dr. M. Ruhwald, Statens Serum Institute Kopenhagen) Unterstützt durch die LungenLiga St.Gallen Lokale Koordination: M. Hoffmann Das Projekt untersuchte diagnostische zellbasierte men eines multizentrischen europaweiten TBNET Projekts. Das Projekt wurde 2015 abgeschlossen (Tuberculosis, published online 14th May 2015). Unterstützt durch die Schweizerische HIV Kohortenstudie (SHCS 706), in Kollaboration mit Dr. M. Ruhwald, Statens Serum Institute Kopenhagen. Studienkoordination: M. Hoffmann In Zusammenarbeit der SHCS wurde die Konversionsrate der immunologischen Tuberkulose-Assays in Abhängigkeit der Zeit nach erfolgreicher TB Therapie und der Abwehrlage in HIV positiven Personen untersucht. Die Datenanalyse wurde im Rahmen einer Masterarbeit vorgenommen und ist in der Abschlussphase. Unterstützt durch die CTU-Kommission (CTUK Das Projekt untersucht in einer explorativen Proofof-Concept Untersuchung das Vorliegen der CXCL- 10 Formen und deren Regulierung (DPP IV Aktivität u. a.) im Serum von HIV positiven Personen in Abhängigkeit von deren CD4 Zellzahl und der Erholung derselben nach Beginn einer antiretroviralen Therapie. CoInfections through Induction of Potent cell Responses Using PrimeBoost iral ector Unterstützt durch das EU FP7 Rahmenprogramm und die CTU-Kommission Kantonsspital St.Gallen (CTUK Kollaboration mit der Universität Oxford, UK, dem St.James s Hospital und Trinity College Dublin, - PEACHI SC Board: M. Hoffmann Das PEACHI Konsortium untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und das immunologische Ansprechen zweier Prime-Boost Hepatitis C Impfkandidaten Regimes in HIV positiven Personen. Der klinische Teil beinhaltet zwei Impfstudien; die erste wurde 2015 begonnen. Im Forschungslabor wird direkt ex vivo die HCV mittels IFNtät der Impfkandidaten) und einem exploratorischen IP-10 ELISA Assay durchgeführt. Die entsprechenden Assaysysteme wurden etabliert, validiert und angewendet. preventive strategies against C infection in highrisk solidorgan transplant recipients Unterstützt von der Schweizerischen Transplantations-Kohortenstudie (STCS), am KSSG in Zusam- tationsmedizin.

41 41 Experimentelle Infektiologie Lokale Koordination: M. Hoffmann (Labor, Klinik - Infektiologie), I. Binet (Klinik - Nephrologie) Die randomisierte, multizentrische Interventionsstudie untersucht den Nutzen eines immunologischen CMV Assays auf die prophylaktische CMV Therapie nach einer Organtransplantation (SOT). Im Labor zeit durchgeführt. 4. Kahlert C, ller, P Mikrobiom die Entdeckung eines Organs Disentangling human tolerance and resistance against HIV. Cistica e sviluppo di nuovi test diagnostici In Kollaboration mit Prof. Dr. D. Goletti, Unità Operativa Semplice di Ricerca Traslazionale IRCCS L. Spallanzani, Istituto Nazionale delle malattie Infettive (INMI), Rom, Italien. Lokale Koordination: M. Hoffman, W. Albrich Das Kollaborationsprojekt untersucht die Sensitivität pe neu entwickelten immunbiologischen Tests für Echinococcus granulosus. Die folgenden Originalarbeiten sind in den Jahren 2014 bis 2016 veröffentlicht worden oder wurden zur Veröffentlichung angenommen: egger C, toeckle, chmid P, Bernasconi E, Ca Gonorrhö: neue Empfehlungen zu Diagnostik und Behandlung Primary cutaneous aspergillosis in a preterm neonate retinitis among HIV-infected patients. Co-trimoxazole prophylaxis is associated with reduced risk of incident tuberculosis in participants in the Swiss HIV Cohort Study. Effectiveness of Proadrenomedullin enhanced CURB65 score algorithm in patients with community-acquired pneumonia in»real Life, an observational quality control survey. The outcome of community-acquired pneumonia in patients with chronic lung disease a case-control study. Postexpositionelle Prophylaxe (PEP) von HIV ausserhalb des Medizinalbereichs: Update der Empfehlungen des BAG

42 42 Experimentelle Infektiologie Serotype Epidemiology of Invasive Pneumococcal Disease in Swiss Adults: A Nationwide Population-Based study. Incidence and Outcome of Group B Streptococcal Sepsis in Infants in Switzerland Pneumococcal colonisation density: a new marker for disease severity in adult pneumonia. Genomic load from sputum and nasopharyngeal swabs to diagnose pneumococcal pneumonia in HIV-infected adults. Pulmonary Actinomycosis and Hodgkin s Disease when PET-CT may be Misleading. Eine gefährliche Kombination. Nekrotisierende Pneumonie mit ambulant erworbenem Panton-Valentine Leukozidinbildendem Methicillin-resistentem Staphylococ- Procalcitonin und Pyurie zur Steuerung der Antibiotikatherapie bei Harnwegsinfektionen. Schutz vor dem «Captain of the men of death», Neues zur Pneumokokkenprävention: Warum, für wen, womit? Schlaglicht Infektiologie Syphilis: Diagnostik und Behandlung: Aktualisierte Em - pfehlungen der Eidgenössischen Kommission für Sexuelle Gesundheit on long-term maintenance ART with ritonavir-boosted protease PI monotherapy Immunological biomarkers predict HIV-1 viral rebound after treatment interruption. mann. Orf an orphan disease? The Interplay Between Host Genetic Variation, Viral Replication, and Microbial Translocation in Untreated HIV-Infected Individuals.

43 43 Experimentelle Infektiologie 6 years. Tierbiss auf Reisen was nun, was tun? Procalcitonin and Pyuria Based Algorithm Reduces Antibiotic Use in Urinary Tract Infections: a Randomized Controlled Trial ten, medizinischen Patienten durch die «Post-Acute Care Discharge scores» (PACD) Regger K, Dusemund F, Brgi U, igrist, ariacher Optimized Patient Transfer through Innovative Multidisciplinary Assessment: Project Description of Phase I Pros and cons of using biomarkers versus clinical decisions in start and stop decisions for antibiotics in the critical care setting Corticosteroids for all adult patients with communityacquired pneumonia? Replik Daniel urbek Heterogeneity in testing practices for infections during pregnancy: national survey across Switzerland Vertical transmission of hepatitis C: towards universal antenatal screening in the era of new direct acting antivirals (DAAs)?: Short review and analysis of the situation in Switzerland latent infection with Mycobacterium tuberculosis: A TBnet study., Bassetti, Beovic B, Bingisser R, Bonmarin I, pdm09-related pneumonia: an individual participant data meta-analysis.

44 44 Experimentelle Infektiologie Standard genotyping overestimates transmission of Mycobacterium tuberculosis among immigrants in a low incidence country. Against Incident Hepatitis B Infections: Potential for Prophylaxis. gators. Exhaustion of Activated CD8 T cells Predicts Disease Progression in Primary HIV-1 Infection. in HIV-1-infected drug naive and in patients on cart. Determinants of HIV-1 Broadly Neutralizing Antibody Induction. Development of a real-time multiplex PCR assay for the typing of 40 Streptococcus pneumoniae serotypes directly from nasal, blood and pleural effusion samples from hospitalized patients in France, Brazil and South Africa Staphylococcus aureus and methicillin resistance in Switzerland: regional differences and trends from ueller B, ChristCrain, arr PE for the EP tu in community-acquired pneumonia KP Multiplex urinary antigen detection for 13 Streptococcus pneumoniae serotypes improves diagnosis of pneumococcal pneumonia in South African HIV-infected adults C Impact of Viral Multiplex Real-Time PCR on Management of Respiratory Tract Infection: A Retrospective Cohort Study Evolution of Salmonella Typhi outer membrane protein- Ty21a vaccination: A randomized clinical trial The PIRATE PROJECT: a Point-of-care, Informaticsbased Randomized, controlled trial for decreasing overutilization of Antibiotic Therapy in gram-negative bacteraemia

45 45 Experimentelle Infektiologie impact, and prevention sation and invasive disease 10th International Symposium on Pneumococci & Pneumococcal Diseases (ISPPD2016), Glasgow, UK Detection of Shigella sonnei in a respiratory specimen in a patient with subacute atypical pneumonia monia therapy Pneumokokken-Impfungen bei Kindern und Erwachsenen Impfungen. Eine andauernde Erfolgsgeschichte Jahrestagung der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS (PAAD), Hamburg, Deutschland Deutsch-Österreichischer AIDS-Kongress, DÖAK Düsseldorf, Deutschland Das ikrobiom Freund oder Feind der Infektions Doktor und asterarbeiten Treatment in HIV-infected Individuals bapenem use in hospitalised paediatric patients in Impact of Viral Multiplex Real-Time PCR on Management of Respiratory Tract Infection: A Retrospective Cohort Study Wangener Tuberkulosetag, Wangen im Allgäu, Deutschland C. Kahlert 13. Kontress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (KIT2016), Würzburg, Deutschland Tag der Forschung, Kantonsspital St.Gallen hat are the current recommendations for vaccina Murtener Nephrologietage, Murten

46 46 Experimentelle Infektiologie. citon Seminar, Istituto Nazionale delle Malattie Infettive (INMI), Rom, Italien Joint PathCo PEACHI FP7 Meeting, Rom, Italien accinations in olid rgan Recipients Swiss Association of the Study of the Liver (SASL) School, Webcast Fortbildung Migrationsmedizin, Kantonsärztlicher Dienst, Gesundheitdepartement Kanton St.Gallen, Schärdinger Gesundheitsforum marker and algorithmbased guidance ESCMID course: Individualised medicine in infectious diseases, Tübingen Pros and cons of using biomarkers versus clinical the ICU. 5. Swiss MedLab Conference, Bern Impfungen bei enioren 9. Schweizer Impfkongress Symposium Infektionsmedizin in Tübingen nia in adults 9th International Symposium on Pneumococci & Pneumococcal Diseases (ISPPD 9), Hyderabad, India, Repetitorium Intensivmedizin, Augsburg Spital Herisau he Pros and Cons of Using Biomarkers versus Cli otics in the ICU ICAAC 2014, Washington, DC (L1915) Schweizer Impfkongress rd International Conference on Prevention & Infection Control Geneva

47 47 Experimentelle Hepatologie Leitender Arzt, Laborleiter Oberärztin, Co-Gruppenleiterin 6 Experimentelle Hepatologie.2 itarbeitende Das Forschungslabor Experimentelle Hepatologie ist Teil der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie und wurde 2014 in das MFZ integriert. Es befasst sich mit der Erforschung der Pathophysiologie unterschiedlichster Erkrankungen der Leber, orientiert am Bedarf an Erkenntnisgewinn, der aus unserer täglichen klinisch-hepatologischen Praxis ersichtlich wird. Aktuelle Forschungsschwerpunkte beinhalten die Pathophysiologie von Lebertumoren (Angiosarkom, HCC), der nodulär-regenerativen Hyperplasie der Leber, der Immunparese und portalen Hypertonie bei Leberzirrhose, als Endstrecke ätiologisch verschiedener hepatologischer Erkrankungen. Hierbei ist es beteiligt an nationalen und internationalen experimentellen und translationalen Forschungsprojekten. In Kollaboration mit verschiedenen bekannten Arbeitsgruppen auf dem Gebiet der experimentellen Hepatologie orientieren und erweitern wir unsere Methodik stets an aktuellen Standards. PD Dr. Dr. David emela Laborleiter, Leitender Arzt PD Dr. Dr. Christine Bernsmeier Co-Gruppenleiterin, Oberärztin Wissenschaftler Robert Brenig MD PhD Student Benamin Baumgartner Master Student Medizin Die Forschungsgruppe Experimentelle Hepatologie wurde 2015 durch die Rekrutierung von Dr. Christian Perez Shibayama am MFZ etabliert. Die Forschungsgruppe wird von PD Dr. Dr. David Semela und Dr. Christine Bernsmeier geleitet. Dr. Bernsmeier hat als Postdoktorandin am King s College London breite Erfahrung im Bereich der experimentellen Hepatologie sammeln können und führt ihre Forschungsarbeiten zur Immunparese bei Leberzirrhose am Kantonsspital St.Gallen weiter. Herr med. pract. Robert Brenig arbeit seit 2016 in der Forschungsgruppe als MD-PhD Student und ist an der Universität Basel immatrikuliert. Das Team wird durch BSc Benjamin Baumgartner, Masterstudent an der Universität Basel komplettiert.