PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN

PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Topiramat Bluefish 25 mg tabletter, filmdrasjerte Topiramat Bluefish 50 mg tabletter, filmdrasjerte Topiramat Bluefish 100 mg tabletter, filmdrasjerte Topiramat Bluefish 200 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 25, 50, 100 eller 200 mg topiramat. Hjelpestoffer med kjent effekt: 25 mg: inneholder 29,9 mg laktosemonohydrat 50 mg: inneholder 59,8 mg laktosemonohydrat 100 mg: inneholder 119,6 mg laktosemonohydrat 200 mg: inneholder 239,2 mg laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. 25 mg: Hvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med skråkant, ca. 6 mm i diameter, preget med TP på den ene siden og 25 på den andre. 50 mg: Lysegule, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med skråkant, ca. 7 mm i diameter, preget med TP på den ene siden og 50 på den andre. 100 mg: Mørkegule, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med skråkant, ca. 9 mm i diameter, preget med TP på den ene siden og 100 på den andre. 200 mg: Røde, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med skråkant, ca. 12,7 mm i diameter, preget med TP på den ene siden og 200 på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Monoterapi hos voksne, ungdom og barn over 6 år med partielle anfall med eller uten sekundære generaliserte anfall, samt primære generaliserte tonisk-kloniske anfall. Tilleggsbehandling hos barn over 2 år, ungdom og voksne med partielle anfall med eller uten sekundær generalisering eller primære generaliserte tonisk-kloniske anfall, og behandling av anfall forbundet med Lennox-Gastautsyndrom. Topiramat er indisert som migreneprofylakse hos voksne etter grundig vurdering av alternative behandlinger. Topiramat er ikke tiltenkt akuttbehandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Generelt 1

Det anbefales at behandling startes med en lav dose etterfulgt av titrering til en effektiv dose. Dose og titreringshastighet bør tilpasses klinisk respons. Det er ikke nødvendig å måle plasmakonsentrasjonen av topiramat for å optimalisere behandling med Topiramat Bluefish. I sjeldne tilfeller kan tillegg av topiramat til fenytoin kreve justering av fenytoindosen for å oppnå optimal klinisk respons. Tillegg eller seponering av fenytoin eller karbamazepin ved tilleggsbehandling med topiramat kan kreve justering av dosen av topiramat. Hos pasienter med eller uten kramper eller epilepsi i anamnesen, bør antiepileptika, inkludert topiramat seponeres gradvis for å begrense faren for kramper eller økt anfallsfrekvens. I kliniske studier ble døgndosen ukentlig redusert med 50-100 mg hos voksne med epilepsi og med 25-50 mg hos voksne som fikk topiramat i doser inntil 100 mg/døgn som migreneprofylakse. I kliniske studier med barn ble topiramat gradvis seponert over en 2-8 ukers periode. Administrasjonsmåte Topiramat Bluefish er tilgjengelig som filmdrasjerte tabletter. Det anbefales at filmdrasjerte tabletter ikke deles. Topiramat Bluefish kan tas uavhengig av måltider. Monoterapi epilepsi Generelt Når samtidige antiepileptika (AED) seponeres for å oppnå monoterapi med topiramat, bør det tas hensyn til hvordan dette kan påvirke anfallskontroll. Med mindre sikkerhetsmessige årsaker krever brå seponering av samtidige AED, anbefales en gradvis seponering med en hastighet på ca. en tredjedel av samtidig AED-dose annenhver uke. Når enzyminduserende legemidler seponeres, vil topiramatnivået øke. Reduksjon av dosen av topiramat kan være nødvendig hvis dette er klinisk indisert. Voksne Dose og titrering bør tilpasses klinisk respons. Titrering bør starte med 25 mg om kvelden i 1 uke. Dosen bør deretter med 1 eller 2 ukers mellomrom økes med 25 eller 50 mg/døgn, fordelt på to doser. Hvis pasienten ikke tåler titreringsregimet, kan det brukes mindre doseøkninger eller lengre tid mellom doseøkningene. Anbefalt måldose ved oppstart av topiramat monoterapi hos voksne er 100-200 mg/døgn fordelt på 2 doser. Anbefalt maksimal døgndose er 500 mg/døgn fordelt på 2 doser. Enkelte pasienter med refraktære epilepsiformer har tolerert monoterapi med topiramat i doser på 1000 mg/døgn. Doseringsanbefalingene gjelder alle voksne, inkludert eldre, uten underliggende nyresykdom. Pediatrisk populasjon (barn over 6 år) Dose og titreringshastighet hos barn bør tilpasses klinisk respons. Behandling av barn over 6 år bør starte med 0,5-1 mg/kg om kvelden den første uken. Dosen bør deretter med 1 eller 2 ukers mellomrom økes med 0,5-1 mg/kg/døgn, fordelt på to doser. Hvis barnet ikke tåler titreringsregimet, kan det brukes mindre doseøkninger eller lengre tid mellom doseøkningene. Anbefalt måldose ved oppstart av topiramat monoterapi hos barn over 6 år er 100 mg/døgn avhengig av klinisk respons (dette er ca. 2,0 mg/kg/døgn hos barn på 6-16 år). Tilleggsbehandling epilepsi (partielle anfall med eller uten sekundær generalisering, primære generaliserte tonisk-kloniske anfall eller anfall forbundet med Lennox-Gastautsyndrom). Voksne Behandling bør starte med 25-50 mg om kvelden i 1 uke. Bruk av lavere startdoser er rapportert, men ikke systematisk undersøkt. Dosen bør deretter med 1 eller 2 ukers mellomrom økes med 25-50 mg/døgn, fordelt på to doser. Enkelte pasienter kan oppnå effekt med dosering en gang daglig. 2

I kliniske studier av tilleggsbehandling var 200 mg den laveste effektive dosen. Den vanlige døgndosen er 200-400 mg, fordelt på to doser. Disse doseringsanbefalingene gjelder alle voksne, inkludert eldre, uten underliggende nyresykdom (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon (barn over 2 år) Anbefalt total døgndose av Topiramat Bluefish (topiramat) ved tilleggsbehandling er ca. 5-9 mg/kg/døgn, fordelt på to doser. Titrering bør starte med 25 mg (eller mindre, i området 1-3 mg/kg/døgn) om kvelden den første uken. Dosen bør deretter med 1 eller 2 ukers mellomrom økes med 1-3 mg/kg/døgn (fordelt på to doser), for å oppnå optimal klinisk respons. Døgndoser på inntil 30 mg/kg/døgn er undersøkt og ble vanligvis godt tålt. Migrene Voksne Anbefalt total døgndose av topiramat ved migreneprofylakse er 100 mg/døgn fordelt på to doser. Titrering bør starte med 25 mg om kvelden i 1 uke. Total døgndose bør deretter med 1 ukes mellomrom økes med 25 mg/døgn. Hvis pasienten ikke tåler titreringsregimet, kan det brukes lengre tid mellom doseøkningene. Enkelte pasienter kan oppnå effekt med en total døgndose på 50 mg/døgn. Pasienter har fått en total døgndose på inntil 200 mg. Denne dosen kan være egnet hos enkelte pasienter, men det bør utvises forsiktighet på grunn av økt bivirkningsfrekvens. Pediatrisk populasjon Topiramat Bluefish (topiramat) er ikke anbefalt til migrenebehandling eller -profylakse hos barn på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt. Generelle doseringsanbefalinger for Topiramat Bluefish hos spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (CLCR 60 ml/minutt) bør topiramat gis med forsiktighet da plasma- og nyreclearance av topiramat er redusert. Det kan ta lengre tid å nå steady state for hver dose hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Halvparten av den vanlige start- og vedlikeholdsdosen anbefales (se pkt. 5.2). Da topiramat fjernes fra plasma ved hemodialyse, bør det på hemodialysedager gis en tilleggsdose av Topiramat Bluefish tilsvarende ca. en halv døgndose hos pasienter med terminal nyresvikt. Tilleggsdosen bør fordeles på begynnelsen og slutten av hemodialyseprosedyren. Tilleggsdosen kan variere avhengig av dialyseutstyret som brukes (se pkt. 5.2). Nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon bør topiramat gis med forsiktighet da topiramats clearance er redusert. Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre dersom nyrefunksjonen er intakt. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Migreneprofylakse under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker effektiv prevensjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler 3

I situasjoner hvor rask seponering av topiramat er medisinsk påkrevd anbefales relevant overvåking (se pkt. 4.2 for ytterligere opplysninger). Som med andre antiepileptika kan enkelte pasienter få økt anfallsfrekvens eller forekomst av nye anfallstyper ved bruk av topiramat. Dette kan skyldes overdosering, redusert plasmakonsentrasjon av andre antiepileptika som brukes samtidig, sykdomsforverring eller en paradoksal effekt. Tilstrekkelig hydrering ved bruk av topiramat er svært viktig. Hydrering kan redusere faren for nyrestein (se nedenfor). God hydrering før og under aktiviteter som trening eller eksponering for høye temperaturer kan redusere risikoen for varmerelaterte bivirkninger (se pkt. 4.8). Oligohydrose Oligohydrose (redusert svetting) er rapportert i forbindelse med bruk av topiramat. Redusert svetting og hypertermi (økt kroppstemperatur) kan oppstå, spesielt hos unge barn eksponert for høy lufttemperatur. Humørforstyrrelser/depresjon Økt forekomst av humørforstyrrelser og depresjon er sett ved topiramatbehandling. Selvmord/selvmordstanker Selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd er rapportert hos pasienter behandlet med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. En meta-analyse av randomiserte placebokontrollerte forsøk med antiepileptika har vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med topiramat. I dobbeltblinde kliniske studier forekom selvmordsrelaterte hendelser (dvs. selvmordstanker, selvmordsforsøk og selvmord) med en frekvens på 0,5 % hos pasienter behandlet med topiramat (46 av 8652 behandlede pasienter) og med 3 ganger høyere forekomst enn hos de behandlet med placebo (0,2 %, 8 av 4045 behandlede pasienter). Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert adferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom selvmordstanker eller selvmordsrelatert adferd oppstår. Nyrestein Det kan være økt risiko for nyresteindannelse og ledsagende tegn og symptomer som nyrekolikk, nyresmerter og smerter i siden, spesielt hos pasienter som er disponert for nyrestein. Risikofaktorer for nyrestein er tidligere steindannelse, familiebakgrunn med nyrestein og hyperkalsuri. Ingen av disse risikofaktorene kan pålitelig forutsi steindannelse ved topiramatbehandling. I tillegg kan pasienter som tar andre legemidler forbundet med nyrestein ha økt risiko. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (CLCR 70 ml/minutt) bør topiramat gis med forsiktighet da plasma- og nyreclearance av topiramat er redusert. For spesifikke doseringsanbefalinger hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, se pkt. 4.2, Nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Topiramat bør gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon da clearance av topiramat kan være redusert. Akutt myopi og sekundær vinkelblokkglaukom Et syndrom bestående av akutt myopi forbundet med sekundær vinkelblokkglaukom er rapportert hos pasienter som får topiramat. Symptomer omfatter raskt innsettende redusert synsskarphet og/eller øyesmerter. Oftalmologiske funn kan omfatte myopi, grunt forkammer, hyperemi i øyet (rødhet) og økt intraokulært trykk. Mydriasis kan forekomme. Dette syndromet kan være forbundet supraciliær 4

effusjon som medfører at linse og iris forskyves fremover med sekundær vinkelblokkglaukom. Symptomer oppstår vanligvis innen 1 måned etter behandlingsstart med topiramat. I motsetning til primær trangvinklet glaukom, som er sjelden hos personer under 40 år, er sekundær vinkelblokkglaukom i forbindelse med topiramat rapportert hos både barn og voksne. Behandling omfatter seponering av topiramat så raskt som mulig, ut fra behandlende leges vurdering, og relevante tiltak for å redusere intraokulært trykk. Disse tiltakene medfører vanligvis redusert intraokulært trykk. Forhøyet intraokulært trykk, uavhengig av årsak, kan medføre alvorlige følgetilstander, inkludert permanent synstap, dersom det ikke behandles. Det bør tas en beslutning om pasienter med øyesykdom i anamnesen bør behandles med topiramat. Metabolsk acidose Hyperkloremisk, metabolsk acidose uten aniongap (dvs. nedsatt serumkonsentrasjon av bikarbonat under normalområdet i fravær av respiratorisk alkalose) er forbundet med topiramatbehandling. Denne reduksjonen i serumbikarbonat skyldes topiramats hemmende effekt på renal karboanhydrase. Vanligvis oppstår bikarbonatreduksjon tidlig i behandlingen, selv om det kan oppstå når som helst i behandlingen. Disse reduksjonene er vanligvis lette til moderate (gjennomsnittlig fall på 4 mmol/l ved doser på 100 mg/døgn eller mer hos voksne og ca. 6 mg/kg/døgn hos barn). I sjeldne tilfeller har pasienter fått reduksjon til verdier under 10 mmol/l. Tilstander og behandlinger som kan disponere for acidose (som nyresykdom, alvorlig luftveissykdom, status epilepticus, diaré, kirurgi, ketogen diett og visse legemidler) kan gi ytterligere bikarbonatreduksjon i tillegg til den forårsaket av topiramat. Kronisk metabolsk acidose øker faren for nyresteindannelse og kan medføre osteopeni. Kronisk metabolsk acidose hos barn kan redusere veksthastighet. Topiramats effekt på benrelaterte følgetilstander er ikke systematisk undersøkt i pasientgrupper bestående av barn eller voksne. Avhengig av underliggende tilstander anbefales relevante målinger, inkludert serumbikarbonatnivå, ved topiramatbehandling. Ved tegn eller symptomer (f.eks. Kussmauls dype åndedrett, dyspné, anoreksi, kvalme, oppkast, uttalt tretthet, takykardi eller arytmi) som indikerer metabolsk acidose, anbefales måling av serumbikarbonat. Hvis metabolsk acidose oppstår og vedvarer, bør det vurderes å redusere dosen eller seponere topiramat (ved dosenedtrapping). Topiramat bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tilstander eller behandlinger som utgjør en risikofaktor for forekomst av metabolsk acidose. Nedsatt kognitiv funksjon Kognitiv svekkelse ved epilepsi er multifaktorielt og kan skyldes den underliggende etiologi, som følge av epilepsi eller som følge av epilepsibehandling. Det har vært rapporter i litteraturen om nedsatt kognitiv funksjon hos voksne på topiramatbehandling, som krevde redusert dosering eller seponering av behandling. Studier vedrørende kognitivt utfall hos barn behandlet med topiramat er imidlertid utilstrekkelige, og dets effekt i denne sammenheng må fortsatt belyses. Kosttilskudd Enkelte pasienter kan gå ned i vekt mens de behandles med topiramat. Det anbefales at pasienter som behandles med topiramat følges opp med hensyn til vekttap. Kosttilskudd eller økt matinntak kan vurderes hvis pasienten går ned i vekt ved behandling med topiramat. Laktoseintoleranse Topiramat Bluefish inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Effekt av topiramat på andre antiepileptika 5

Tillegg av topiramat til andre antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproinsyre, fenobarbital, primidon) påvirker ikke deres steady state-plasmakonsentrasjoner, unntatt hos noen få pasienter, hvor tillegg av topiramat til fenytoin kan gi økt plasmakonsentrasjon av fenytoin. Dette skyldes muligens hemming av en spesifikk polymorf enzymisoform (CYP2C19). Følgelig anbefales det å måle fenytoinnivået hos pasienter som behandles med fenytoin og viser kliniske tegn eller symptomer på toksisitet. En farmakokinetisk interaksjonsstudie med epilepsipasienter indikerte at tillegg av topiramat til lamotrigin ikke påvirket steady state-plasmakonsentrasjon av lamotrigin ved topiramatdoser på 100-400 mg/døgn. Det var heller ingen endring i steady state-plasmakonsentrasjon av topiramat under eller etter lamotriginbehandling (gjennomsnittlig dose 327 mg/døgn). Topiramat hemmer enzymet CYP 2C19 og kan påvirke andre substanser som metaboliseres via dette enzymet (f.eks. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol). Effekt av andre antiepileptika på topiramat Fenytoin og karbamazepin reduserer plasmakonsentrasjonen av topiramat. Hvis disse legemidlene legges til eller seponeres ved behandling med topiramat, kan det være nødvendig å justere dosen av sistnevnte. Dette bør foretas ved titrering til klinisk effekt. Tillegg eller seponering av valproinsyre gir ikke klinisk signifikante endringer i plasmakonsentrasjonen av topiramat, og krever derfor ikke dosejustering av topiramat. Følgene av disse interaksjonene er oppsummert nedenfor: Samtidig AED AED-konsentrasjon Konsentrasjon av topiramat Fenytoin ** Karbamazepin (CBZ) Valproinsyre Lamotrigin Fenobarbital NS Primidon NS = Ingen effekt på plasmakonsentrasjon ( 15 % endring) ** = Plasmakonsentrasjon økt hos enkelte pasienter = Plasmakonsentrasjon redusert NS = Ikke undersøkt AED = antiepileptikum Andre legemiddelinteraksjoner Digoksin I en studie ble serumeksponeringen for digoksin (AUC) redusert 12 % som følge av samtidig bruk av topiramat. Klinisk relevans av denne observasjonen er ikke fastslått. Når topiramat legges til eller seponeres hos pasienter som behandles med digoksin, bør serumdigoksin måles regelmessig. CNS-dempende midler Samtidig bruk av topiramat og alkohol eller andre CNS-dempende midler er ikke undersøkt i kliniske studier. Det anbefales at topiramat ikke brukes samtidig med alkohol eller CNS-dempende legemidler. Johannesurt (Hypericum perforatum) Risiko for reduserte plasmakonsentrasjoner som medfører tap av effekt kan ses ved samtidig bruk av topiramat og johannesurt. Denne mulige interaksjonen er ikke undersøkt i kliniske studier. Orale antikonseptiva I en farmakokinetisk interaksjonsstudie med friske forsøkspersoner som fikk et kombinert oralt antikonsepsjonsmiddel med 1 mg noretisteron pluss 35µg etinyløstradiol, var topiramat gitt i doser på 50-200 mg/døgn, i fravær av andre legemidler, ikke forbundet med endringer i gjennomsnittlig eksponering (AUC) for noen av komponentene i det orale antikonsepsjonsmidlet. I en annen studie ble 6

imidlertid etinyløstradioleksponeringen statistisk signifikant redusert ved doser på 200, 400 og 800 mg/døgn (henholdsvis 18 %, 21 % og 30 %) gitt som tilleggsbehandling hos epilepsipasienter som brukte valproinsyre. topiramat (50-200 mg/døgn hos friske forsøkspersoner, 200-800 mg/døgn hos epilepsipasienter) påvirket ikke noretisteroneksponeringen signifikant i noen av studiene. Selv om det var en doseavhengig reduksjon i etinyløstradioleksponeringen ved doser på 200-800 mg/døgn (hos epilepsipasienter), var det ingen signifikant doseavhengig endring i etinyløstradioleksponeringen ved doser på 50-200 mg/døgn (hos friske forsøkspersoner). Klinisk signifikans av de observerte endringene er ukjent. Muligheten for redusert antikonsepsjonseffekt og økning i gjennombruddsblødninger bør vurderes hos pasienter som bruker et kombinert oralt antikonsepsjonsmiddel sammen med topiramat. Pasienter som bruker østrogenholdige antikonseptiva bør rådes til å rapportere eventuelle endringer i blødningsmønster. Antikonsepsjonseffekten kan også være redusert i fravær av gjennombruddsblødninger. Litium Hos friske forsøkspersoner ble det observert en reduksjon (18 % for AUC) i systemisk eksponering for litium ved samtidig bruk av topiramat 200 mg/døgn. Hos pasienter med bipolar lidelse ble litiums farmakokinetikk ikke påvirket ved behandling med topiramat i doser på 200 mg/døgn, men det ble observert økning i systemisk eksponering (26 % for AUC) etter topiramatdoser på inntil 600 mg/døgn. Litiumnivået bør overvåkes ved samtidig bruk av topiramat. Risperidon Legemiddelinteraksjonsstudier med enkeltdoser hos friske forsøkspersoner og gjentatt dosering hos pasienter med bipolar lidelse, viste tilsvarende resultater. Ved samtidig bruk av topiramat i økende doser på 100, 250 og 400 mg/døgn var det en reduksjon i systemisk eksponering (16 % og 33 % for steady state-auc ved henholdsvis 250 og 400 mg/døgn) for risperidon (gitt i doser fra 1-6 mg/døgn). Det var imidlertid ingen statistisk signifikant forskjell i AUC for samlet aktiv enhet mellom behandling med risperidon alene og kombinasjonsbehandling med topiramat. Det ble observert minimale endringer i farmakokinetikken til samlet aktiv enhet (risperidon pluss 9-hydroksyrisperidon) og ingen endring for 9-hydroksyrisperidon. Det var ingen signifikant endring i systemisk eksponering for samlet aktiv enhet av risperidon eller topiramat. Når topiramat ble lagt til etablert behandling med risperidon (1-6 mg/døgn), ble det hyppigere rapportert bivirkninger enn før topiramat (250-400 mg/døgn) ble introdusert (henholdsvis 90 % og 54 %). De hyppigst rapporterte bivirkningene når topiramat ble lagt til risperidonbehandling var søvnighet (27 % og 12 %), parestesi (22 % og 0 %) og kvalme (henholdsvis 18 % og 9 %). Hydroklortiazid (HCTZ) En legemiddelinteraksjonsstudie med friske forsøkspersoner vurderte farmakokinetikken ved steady state for HCTZ (25 mg hver 24. time) og topiramat (96 mg hver 12. time) gitt alene og samtidig. Resultatene fra denne studien indikerte at topiramats Cmaks økte med 27 % og AUC økte med 29 % når HCTZ ble lagt til topiramat. Klinisk signifikans av denne endringen er ukjent. Tillegg av HCTZ til topiramatbehandling kan kreve justering av topiramatdosen. HCTZs steady state-farmakokinetikk påvirkes ikke signifikant ved samtidig bruk av topiramat. Kliniske laboratoriefunn viste fall i serumkalium etter bruk av topiramat eller HCTZ, som var større når HCTZ og topiramat ble gitt i kombinasjon. Metformin I en legemiddelinteraksjonsstudie med friske forsøkspersoner ble plasmafarmakokinetikken ved steady state for metformin og topiramat undersøkt når metformin ble gitt alene og når metformin og topiramat ble gitt samtidig. Resultatene fra denne studien indikerte at metformins gjennomsnittlige Cmaks og AUC0-12t økte med henholdsvis 18 % og 25 %, mens gjennomsnittlig CL/F falt 20 % når metformin ble gitt samtidig med topiramat. Topiramat påvirket ikke metformins tmaks. Klinisk signifikans av topiramats påvirkning av metformins farmakokinetikk er uklar. Oral plasmaclearance av topiramat synes å være redusert når det gis samtidig med metformin. Graden av endringen i clearance er ukjent. Klinisk signifikans av metformins påvirkning av topiramats farmakokinetikk er uklar. Når topiramat legges til eller seponeres hos pasienter på metforminbehandling bør det foretas grundig rutineovervåking med tanke på tilfredsstillende kontroll av deres diabetiske sykdomstilstand. 7

Pioglitazon En legemiddelinteraksjonsstudie med friske forsøkspersoner vurderte steady state-farmakokinetikken til topiramat og pioglitazon gitt alene og samtidig. Det ble sett et 15 % fall i AUCτ,ss for pioglitazon uten noen endring i Cmaks,ss. Dette funnet var ikke statistisk signifikant. I tillegg ble det registrert 13 % og 16 % fall i henholdsvis Cmaks,ss og AUCτ,ss for den aktive hydroksymetabolitten og et 60 % fall i Cmaks,ss og AUCτ,ss for den aktive ketometabolitten. Klinisk signifikans av disse funnene er ukjent. Når topiramat legges til pioglitazonbehandling eller pioglitazon legges til behandling med topiramat, bør det foretas grundig rutineovervåking med tanke på tilfredsstillende kontroll av deres diabetiske sykdomstilstand. Glyburid En legemiddelinteraksjonsstudie med pasienter med type 2 diabetes vurderte steady statefarmakokinetikken til glyburid (5 mg/døgn) gitt alene og samtidig med topiramat (150 mg/døgn). Det var et 25 % fall i glyburids AUC24 ved bruk av topiramat. Systemisk eksponering for de aktive metabolittene, 4-transhydroksyglyburid (M1) og 3-cishydroksyglyburid (M2), ble redusert med henholdsvis 13 % og 15 %. Topiramats farmakokinetikk ved steady state ble ikke påvirket ved samtidig bruk av glyburid. Når topiramat legges til glyburidbehandling eller glyburid legges til topiramatbehandling, bør det foretas grundig rutineovervåking med tanke på tilfredsstillende kontroll av pasientens diabetiske sykdomstilstand. Andre former for interaksjon Legemidler som disponerer for nyrestein Ved samtidig bruk av andre legemidler som disponerer for nyrestein kan topiramat øke risikoen for nyrestein. Ved bruk av topiramat bør slike legemidler unngås da de kan skape et fysiologisk miljø som øker risikoen for nyresteindannelse. Valproinsyre Samtidig bruk av topiramat og valproinsyre har vært forbundet med hyperammonemi med eller uten encefalopati hos pasienter som har tålt disse legemidlene hver for seg. I de fleste tilfellene avtok symptomer og tegn ved seponering av ett av legemidlene. Denne bivirkningen skyldes ikke en farmakokinetisk interaksjon. Det er ikke fastslått noen sammenheng mellom hyperammonemi og topiramat monoterapi eller samtidig behandling med andre antiepileptika. Hypotermi, definert som et utilsiktet fall i kroppskjernetemperatur til <35 C, er rapportert i forbindelse med samtidig bruk av topiramat og valproinsyre (VPA) både i forbindelse med hyperammonemi og i fravær av hyperammonemi. Denne bivirkningen hos pasienter som bruker topiramat og valproat samtidig kan oppstå etter oppstart av topiramatbehandling eller etter økning av døgndosen av topiramat. Andre farmakokinetiske legemiddelinteraksjonsstudier Det er utført kliniske studier for å vurdere mulige farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner mellom topiramat og andre legemidler. Endringer i Cmaks eller AUC som følge av interaksjoner er oppsummert nedenfor. Andre kolonne (konsentrasjon av samtidig legemiddel) beskriver hva som skjer med konsentrasjonen av samtidig legemiddel angitt i første kolonne, når topiramat legges til. Tredje kolonne (topiramatkonsentrasjon) beskriver hvordan samtidig administrasjon av et legemiddel angitt i første kolonne endrer topiramats konsentrasjon. Sammendrag av resultater fra andre kliniske, farmakokinetiske legemiddelinteraksjonsstudier Samtidig legemiddel Amitriptylin Konsentrasjon av samtidig legemiddela 20 % økning i Cmaks og AUC for Topiramatkonsentrasjona NS 8

nortriptylinmetabolitt Dihydroergotamin (oralt og subkutant) Haloperidol Propranolol 31 % økning i AUC for redusert metabolitt 17 % økning i Cmaks for 4-OH-propranolol (TPM 50 mg hver 12. time) NS 9 % og 16 % økning i Cmaks, 9 % og17 % økning i AUC (henholdsvis 40 og 80 mg propranolol hver 12. time) Sumatriptan (oralt og subkutant) NS Pizotifen Diltiazem 25 % fall i AUC for 20 % økning i AUC diltiazem og 18 % fall i DEA, og for DEM* Venlafaksin Flunarizin 16 % økning i AUC (TPM 50 mg hver 12. time) b a % -verdier er endring i behandlingens gjennomsnittlige Cmaks eller AUC ved monoterapi = Ingen effekt på Cmaks og AUC ( 15 % endring) for modersubstans NS = Ikke undersøkt *DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem b Flunarizin AUC økt 14 % hos personer som brukte flunarizin alene. Økt eksponering kan tilskrives akkumulering mens steady state nås. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming opiramat var teratogent hos mus, rotter og kaniner. Hos rotter passerer topiramat placentabarrieren. Graviditet Data fra graviditetsregisteret i Storbritannia og graviditetsregisteret North American Antiepileptic drug (NAAED) Data fra graviditetsregistre indikerer at spedbarn som eksponeres for topiramat monoterapi i første trimester, har økt risiko for medfødte misdannelser (f.eks. kranie- og ansiktskader, som leppe/ganespalte, hypospadi og forstyrrelser i forskjellige kroppssystemer). Data fra NAAEDregisteret for topiramat monoterapi viste ca. tre ganger høyere insidens av store medfødte misdannelser, sammenlignet med en referansegruppe som ikke brukte antiepileptika. Dessuten var forekomsten av lav fødselsvekt (<2500 gram) høyere etter topiramatbehandling enn i referansegruppen. I tillegg indikerer data fra disse registrene og andre studier at det kan være økt risiko for teratogene effekter forbundet med bruk av kombinasjonsbehandling med antiepileptika sammenlignet med monoterapi. Det anbefales at kvinner i fertil alder bruker sikker prevensjon og vurderer alternative behandlinger. Amming Dyrestudier har vist utskillelse av topiramat i melk. Utskillelse av topiramat i melk hos mennesker er ikke undersøkt i kontrollerte studier. Begrensede observasjoner hos pasienter indikerer omfattende utskillelse av topiramat i morsmelk. Da mange legemidler utskilles i melk hos mennesker, bør det tas en beslutning om å avbryte amming eller seponere/ avstå fra topiramatbehandling, hvor det tas hensyn til legemidlets betydning for moren (se pkt. 4.4). 9

Indikasjon epilepsi Topiramat bør kun foreskrives under graviditet etter at kvinnen er fullt informert om kjent risiko ved ukontrollert epilepsi med hensyn til svangerskapet og legemidlets mulige risiko for fosteret. Indikasjon migreneprofylakse Topiramat er kontraindisert under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker sikker prevensjon (se pkt. 4.3 og 4.5). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Topiramat har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Topiramat påvirker sentralnervesystemet og kan gi døsighet, svimmelhet og andre relaterte symptomer. Det kan også gi synsforstyrrelser og/eller tåkesyn. Disse bivirkningene kan utgjøre en fare hos pasienter som kjører eller bruker maskiner, spesielt inntil legemidlets påvirkning av den enkelte pasient er fastslått. 4.8 Bivirkninger Topiramats sikkerhet ble vurdert ut fra en klinisk studiedatabase med 4111 pasienter (3182 på topiramat og 929 på placebo) som deltok i 20 dobbeltblindede studier og 2847 pasienter som deltok i 34 åpne studier, med topiramat som tilleggsbehandling ved primære generaliserte tonisk-kloniske anfall, partielle anfall, anfall forbundet med Lennox-Gastautsyndrom, monoterapi ved nylig eller nydiagnostisert epilepsi eller migreneprofylakse. De fleste bivirkningene var lette til moderate. Bivirkninger påvist i kliniske studier og etter markedsføring (indikert med *) er presentert etter forekomst i kliniske studier i tabell 1. Tildelte frekvenser er som følger: Svært vanlige 1/10 Vanlige 1/100 til <1/10 Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 Sjeldne 1/10 000 til <1/1000 Svært sjeldne <1/10 000 Ikke kjent, kan ikke anslås utifra tilgjengelige data De vanligste bivirkningene (de med forekomst >5 % og høyere enn observert med placebo ved minst 1 indikasjon i dobbeltblindede kontrollerte studier med topiramat) omfatter anoreksi, nedsatt appetitt, bradyfreni, depresjon, språkforstyrrelser, søvnløshet, koordinasjonsforstyrrelser, oppmerksomhetsforstyrrelser, svimmelhet, dysartri, dysgeusi, hypestesi, letargi, hukommelsestap, nystagmus, parestesi, søvnighet, skjelving, diplopi, tåkesyn, diaré, kvalme, tretthet, irritabilitet og vekttap. Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Svært vanlige Nasofaryngitt* Tabell 1: Topiramatbivirkninger Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Anemi Overfølsomhet Anoreksi, nedsatt appetitt Leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati, eosinofili Metabolsk acidose, hypokalemi, økt Nøytropeni* Stoffskifte- og ernæringsbetingede Hyperkloremisk acidose Allergisk ødem*, konjunktivalt ødem* 10

sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Depresjon Parestesi, søvnighet, svimmelhet Bradyfreni, søvnløshet, språkforstyrrelser, angst, forvirringstilstand, desorientering, aggresjon, endret humør, uro, humørsvingninger, tungsinn, sinne, unormal adferd Oppmerksomhetsforstyrrelser, nedsatt hukommelse, amnesi, kognitiv lidelse, mental svekkelse, svekkede psykomotoriske evner, kramper, koordinasjonsvansker, skjelving, letargi, hypestesi, nystagmus, dysgeusi, balanse - appetitt, polydipsi Selvmordstanker, selvmordsforsøk, hallusinasjoner, psykotisk lidelse, hørselshallusinasjon, synshallusinasjon, apati, manglende spontan tale, søvnforstyrrelser, affektlabilitet, nedsatt libido, rastløshet, gråting, dysfemi, euforisk humør, paranoia, perseverasjon, panikkanfall, gråtkvalthet, lesevansker, innsovningsvansker, flat affekt, unormale tanker, tap av libido, slapphet, søvnløshet midt på natten, distraksjon, våkne tidlig om morgenen, panikkreaksjon, oppstemt humør Nedsatt bevissthetsnivå, grand malkramper, synsfeltdefekt, komplekse partielle anfall, taleforstyrrelser, psykomotorisk hyperaktivitet, synkope, sanseforstyrrelser, sikling, hypersomni, afasi, repetitiv tale, hypokinesi, dyskinesi, postural svimmelhet, Mani, panikklidelse, desparasjonsfølelse*, hypomani Apraksi, døgnrytmeforstyrrelser, hyperestesi, hyposmi, anosmi, essensiell skjelving, akinesi, manglende respons på stimuli 11

Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Vinkelblokk glaukom*, Makulopati*, øyebevegelsesforstyrrelser* Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale Kvalme, diaré forstyrrelser, dysartri, intensjons - skjelving, sedasjon Tåkesyn, diplopi, synsforstyrrelser Vertigo, tinnitus, øresmerter Dyspné, epistakse, nesetetthet, rhinoré, hoste* Oppkast, forstoppelse, dårlig søvnkvalitet, brennende følelse, sansetap, parosmi, cerebellumsyndrom, dysestesi, hypogeusi, sløvhet, klossethet, aura, ageusi, dysgrafi, dysfasi, perifer nevropati, presynkope, dystoni, formikasjon Redusert synsskarphet, skotom, myopi*, unormal følelse i øyet*, tørre øyne, fotofobi, blefarospasme, økt tåreproduksjon, fotopsi, mydriasis, presbyopi Døvhet Unilateral døvhet, nevrosensorisk døvhet, øreubehag, nedsatt hørsel Bradykardi, sinusbradykardi, palpitasjoner Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, rødming, hetetokter Anstrengelsesdyspné, paranasalsinus hypersekresjon, dysfoni Pankreatitt, flatulens, Unilateral blindhet, forbigående blindhet, glaukom, akkommodasjonsvansker, endret oppfatning av synsdybde, flimmerskotom, øyelokkødem*, nattblindhet, amblyopi Raynauds fenomen 12

sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier smerter i øvre abdomen, dyspepsi, abdominalsmerter, munntørrhet, magebesvær, oral parestesi, gastritt, abdominalt ubehag Alopeci, utslett, kløe Artralgi, muskelspasmer, myalgi, muskelrykninger, muskelsvakhet, smerter i muskler og skjelett i brystet Nyrestein, pollakiuri, dysuri gastroøsofageal reflukssykdom, smerter i nedre abdomen, oral hypestesi, tannkjøttblødning, abdominal distensjon, epigastrisk ubehag, abdominal ømhet, hypersekresjon av spytt, orale smerter, dårlig ånde, glossodyni Anhidrose, ansiktshypestesi, urticaria, erytem, generalisert kløe, makulært utslett, hudmisfarging, allergisk dermatitt, ansiktshevelse Leddhevelse*, stivhet i muskler og skjelett, smerter i siden, muskeltretthet Urinstein, urininkontinens, hematuri, inkontinens, påtrengende vannlatingsbehov, nyrekolikk, nyresmerter Hepatitt, leversvikt Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Stevens- Johnsons syndrom* erythema multiforme*, unormal hudlukt, periorbitalt ødem*, lokalisert urticaria Ubehag i lemmer* Urinrørsstein, nyretubuliacidose* Toksisk epidermal nekrolyse* Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administras- Tretthet Feber, asteni, irritabilitet, unormalt ganglag, følelse Erektil dysfunksjon, seksuell dysfunksjon Hypertermi, tørste, influensaliknende sykdom*, Ansiktsødem, kalsinose 13

jonsstedet av å være unormal, sykdomsfølelse treghet, perifer kaldhet, beruset følelse, nervøsitet Undersøkelser Vekttap Vektøkning* Urinkrystaller, avvik i tandem gangtest, redusert antall hvite blodceller, økte leverenzymer Redusert blodnivå av bikarbonat Sosiale forhold Lærevansker * påvist som bivirkning ved spontanrapportering etter markedsføring. Frekvensen er beregnet ut fra data fra kliniske studier. Pediatrisk populasjon Bivirkninger rapportert hyppigere ( 2 ganger) hos barn enn hos voksne i dobbeltblindede kontrollerte studier omfatter: nedsatt appetitt økt appetitt hyperkloremisk acidose hypokalemi unormal adferd aggresjon apati innsovningsvansker selvmordstanker oppmerksomhetsforstyrrelser letargi døgnrytmeforstyrrelser dårlig søvnkvalitet økt tåreproduksjon sinusbradykardi følelse av å være unormal unormalt ganglag Bivirkninger som ble rapportert hos barn men ikke hos voksne i dobbeltblindede kontrollerte studier omfatter: eosinofili psykomotorisk hyperaktivitet vertigo oppkast hypertermi feber lærevansker Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering 14

Tegn og symptomer Overdosering med topiramat er rapportert. Tegn og symptomer omfattet kramper, døsighet, taleforstyrrelser, tåkesyn, diplopi, tankeforstyrrelser, letargi, koordinasjonsvansker, sløvhet, hypotensjon, magesmerter, uro, svimmelhet og depresjon. De kliniske følgene var vanligvis ikke alvorlige, men dødsfall er rapportert etter overdosering med flere legemidler inkludert topiramat. Overdosering med topiramat kan gi alvorlig metabolsk acidose (se pkt. 4). Behandling Ved akutt overdosering med topiramat hvor inntaket nylig har funnet sted, bør magen tømmes omgående med ventrikkelskylling eller fremkalling av emese. Medisinsk kull er vist å adsorbere topiramat in vitro. Behandling bør være støttende, og pasienten bør være godt hydrert. Hemodialyse er vist å være en effektiv metode for å fjerne topiramat fra kroppen. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Diverse antiepileptika, migrenemidler, ATC-kode: N03A X11 Topiramat er klassifisert som et sulfamatsubstituert monosakkarid. Den eksakte mekanismen for topiramats antiepileptiske og migreneprofylaktiske effekt er ukjent. Elektrofysiologiske og biokjemiske studier av nevroner i kultur har identifisert tre egenskaper som kan bidra til topiramats antikonvulsive effekt. Aksjonspotensialer utløst repetitivt av vedvarende depolarisering av nevroner ble blokkert av topiramat på en tidsavhengig måte, noe som indikerer en tilstandsavhengig natriumkanalblokade. Topiramat øker frekvensen av γ-aminobutyrats (GABA) aktivering av GABAA-reseptorer, og øker GABAs evne til å indusere innstrømning av kloridioner i nevroner, noe som indikerer at topiramat forsterker aktiviteten til den hemmende nevrotransmitteren. Denne effekten ble ikke blokkert av flumazenil, en benzodiazepinantagonist, og topiramat økte heller ikke tiden kanalene var åpne, noe som skiller topiramat fra barbiturater som modulerer GABAAreseptorer. Fordi topiramats antiepileptiske profil er vesentlig forskjellig fra benzodiazepinenes, kan det modulere en GABAA-reseptorsubtype som ikke er følsom for benzodiazepiner. Topiramat motvirker kainats evne til å aktivere kainat/ampa (α -amino-3-hydroksy-5-metylisoksazol-4-propionsyre)-subtypen av eksitatoriske aminosyre (glutamat)-reseptorer, men syntes ikke å påvirke aktiviteten til N-metyl-Daspartat (NMDA) på NMDA-reseptorsubtypen. Disse topiramateffektene var konsentrasjonsavhengige i området 1 µm til 200 µm, med minste aktivitet observert ved 1 µm til 10 µm. I tillegg hemmer topiramat visse isoenzymer av karboanhydrase. Denne farmakologiske effekten er mye svakere enn for acetazolamid, en kjent karboanhydrasehemmer, og antas ikke å være en vesentlig del av topiramats antiepileptiske aktivitet. I dyrestudier viser topiramat antikonvulsiv effekt ved tester med maksimale elektrosjokkanfall (MES) hos rotter og mus, og det er effektivt i epilepsimodeller hos gnagere, som omfatter toniske og absensliknende anfall hos spontanepileptiske rotter (SER) og toniske og kloniske anfall indusert hos rotter ved provosering av amygdala eller ved global ischemi. Topiramat har kun svakt blokkerende effekt ved kloniske anfall indusert av GABAA-reseptorantagonisten pentylentetrazol. Studier av mus som fikk topiramat samtidig med karbamazepin eller fenobarbital viste synergistisk antikonvulsiv effekt, mens kombinasjon med fenytoin viste additiv antikonvulsiv effekt. I velkontrollerte studier av tilleggsbehandling er det ikke vist korrelasjon mellom laveste 15

plasmakonsentrasjon av topiramat og dets kliniske effekt. Det er ikke vist holdepunkter for toleranse hos mennesker. Absensanfall To små studier med én behandlingsgruppe ble utført med barn i alderen 4-11 år (CAPSS-326 og TOPAMAT-ABS-001). Den ene inkluderte 5 barn og den andre inkluderte 12 barn før tidlig terminering på grunn av manglende terapeutisk respons. Dosene som ble brukt i disse studiene var opp til ca. 12 mg/kg i studie TOPAMAT-ABS-001 og maksimalt det laveste av 9 mg/kg/døgn og 400 mg/døgn i studie CAPSS-326. Disse studiene ga ikke tilstrekkelige holdepunkter til å konkludere vedrørende effekt eller sikkerhet i den pediatriske populasjonen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Den filmdrasjerte tablettformuleringen er bioekvivalent. Sammenlignet med andre antiepileptika viser topiramats farmakokinetiske profil en lang plasmahalveringstid, lineær farmakokinetikk, hovedsakelig nyreclearance, fravær av signifikant proteinbinding og ingen klinisk relevante aktive metabolitter. Topiramat er ikke en potent inducer av legemiddelmetaboliserende enzymer, det kan tas uavhengig av måltider, og rutinemessig måling av plasmakonsentrasjon av topiramat er ikke nødvendig. I kliniske studier var det ingen konsistent sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og effekt eller bivirkninger. Absorpsjon Topiramat absorberes raskt og godt. Etter oral administrasjon av 100 mg topiramat til friske forsøkspersoner ble det oppnådd en maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) på 1,5 µg/ml innen 2 til 3 timer (Tmaks). Basert på gjenfinning av radioaktivitet er gjennomsnittlig absorpsjonsgrad for en 100 mg oral dose av 14 C topiramat minst 81 %. Mat hadde ingen klinisk signifikant effekt på topiramats biotilgjengelighet. Distribusjon Vanligvis er 13 til 17 % av topiramat bundet til plasmaproteiner. Det er observert et lavkapasitetsbindingssete for topiramat i/på erytrocytter som er mettbart ved en plasmakonsentrasjon over 4 g/ml. Distribusjonsvolumet varierte omvendt med dosen. Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum var 0,80 til 0,55 l/kg for et enkeltdoseområde på 100-1200 mg. Det ble vist at kjønn påvirker distribusjonsvolumet, og verdiene for kvinner er ca. 50 % av de for menn. Dette kunne tilskrives høyere andel av kroppsfett hos kvinnelige pasienter og har ingen klinisk betydning. Biotransformasjon Topiramat har ingen omfattende metabolisme (~20 %) hos friske forsøkspersoner. Det metaboliseres inntil 50 % hos pasienter som får samtidig antiepileptikabehandling med kjente inducere av legemiddelmetaboliserende enzymer. Seks metabolitter, dannet ved hydroksylering, hydrolyse og glukuronidering, er isolert, karakterisert og identifisert fra plasma, urin og fæces fra mennesker. Hver metabolitt representer mindre enn 3 % av total radioaktivitet utskilt etter administrasjon av 14Ctopiramat. To metabolitter, som hadde beholdt mesteparten av topiramats struktur, ble testet og funnet å ha liten eller ingen antikonvulsiv effekt. Eliminasjon Hos mennesker utskilles topiramat og dets metabolitter hovedsakelig via nyrene (minst 81 % av dosen). Ca. 66 % av en dose 14C-topiramat ble utskilt uendret i urin innen fire dager. Etter dosering med 50 mg og 100 mg topiramat to ganger daglig var nyreclearance henholdsvis ca. 18 ml/minutt og 17 ml/minutt. Det er holdepunkter for nyretubulær reabsorpsjon av topiramat. Dette støttes av studier hos rotter hvor topiramat ble gitt samtidig med probenecid, og det ble vist en signifikant økning i nyreclearance av topiramat. Etter oral administrasjon hos mennesker er total plasmaclearance ca. 20 til 30 ml/minutt. 16

Topiramat viser liten interindividuell variasjon i plasmakonsentrasjon og har derfor forutsigbar farmakokinetikk. Topiramats farmakokinetikk er lineær med konstant plasmaclearance og areal under plasmakonsentrasjonskurven som øker doseproporsjonalt i området 100-400 mg for orale enkeltdoser hos friske forsøkspersoner. Det kan ta 4 til 8 dager før steady state-plasmakonsentrasjon nås hos pasienter med normal nyrefunksjon. Gjennomsnittlig Cmaks hos friske forsøkspersoner etter gjentatt dosering med orale doser på 100 mg to ganger daglig var 6,76 µg/ml. Etter gjentatt dosering med 50 mg og 100 mg topiramat to ganger daglig var gjennomsnittlig plasmahalveringstid ca. 21 timer. Administrasjon av gjentatte doser av topiramat, 100-400 mg to ganger daglig, samtidig med fenytoin eller karbamazepin viser doseproporsjonal økning i topiramats plasmakonsentrasjon. Plasma- og nyreclearance av topiramat er redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (CLCR 60 ml/minutt), og plasmaclearance er redusert hos pasienter med terminal nyresykdom. Som følge av dette forventes det høyere plasmakonsentrasjon av topiramat ved steady state for en gitt dose hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med de med normal nyrefunksjon. I tillegg vil det ta lengre tid å steady state for hver dose hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med moderat eller sterkt nedsatt nyrefunksjon albefales halvparten av den vanlige start- og vedlikeholdsdosen. Topiramat fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. En langvarig hemodialyseperiode kan medføre at topiramatkonsentrasjonen faller under det nivået som er nødvendig for å opprettholde en antiepileptisk effekt. For å unngå raske fall i topiramats plasmakonsentrasjon ved hemodialyse kan det være behov for en tilleggsdose av topiramat. Aktuell justering bør tas hensyn til 1) varighet av dialyseperiode, 2) clearancehastigheten til dialysesystemet som brukes og 3) effektiv nyreclearance av topiramat hos pasienten som dialyseres. Plasmaclearance av topiramat er redusert hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Topiramat bør derfor gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Plasmaclearance av topiramat er ikke endret hos eldre personer uten underliggende nyresykdom. Pediatrisk populasjon (farmakokinetikk, inntil 12 år) Topiramats farmakokinetikk hos barn er, som hos voksne som får tilleggsbehandling, lineær med doseuavhengig clearance og steady state-plasmakonsentrasjon som øker proporsjonalt med dosen. Barn har imidlertid høyere clearance og kortere halveringstid. Plasmakonsentrasjonen av topiramat ved samme mg/kg-dose kan derfor være lavere hos barn enn hos voksne. Som hos voksne reduserer leverenzyminduserende antiepileptika plasmakonsentrasjonen ved steady state. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I prekliniske studier av fertilitet ble det ikke sett effekter på fertilitet hos hann- eller hunnrotter ved doser inntil 100 mg/kg/døgn, selv om maternal og paternal toksisitet var så lav som 8 mg/kg/døgn. Prekliniske studier viste at topiramat har teratogene effekter hos de undersøkte arter (mus, rotter og kaniner). Hos mus var fostervekt og skjelettforbening redusert med 500 mg/kg/døgn i forbindelse med maternal toksisitet. Totalt antall fostermisdannelser hos mus var økt i alle legemiddelbehandlede grupper (20, 100 og 500 mg/kg/døgn). Hos rotter ble det sett doserelatert maternal og embryo/fostertoksisitet (redusert fostervekt og/eller skjelettforbening) ned til 20 mg/kg/døgn med teratogene effekter (ben- og finger/tåskader) fra 400 mg/kg/døgn. Hos kaniner ble det registrert doserelatert maternal toksisitet ned til 10 mg/kg/døgn med embryo/fostertoksisitet (økt dødelighet) ned til 35 mg/kg/døgn, og teratogene effekter (ribbens- og ryggvirvelmisdannelser) ved 120 mg/kg/døgn. De teratogene effektene sett hos rotter og kaniner tilsvarte de sett med karboanhydrasehemmere, som ikke har vært forbundet med misdannelser hos mennesker. Det var også indikasjoner på 17

vekstpåvirkning, som lavere vekt ved fødsel og i dieperioden hos avkom av hunnrotter behandlet med 20 eller 100 mg/kg/døgn under drektighet og diegiving. Hos rotter passerer topiramat placentabarrieren. Hos unge rotter medførte daglig oral tilførsel av topiramat i doser inntil 300 mg/kg/døgn, i utviklingsperioden som tilsvarer småbarn, barn og ungdom, toksisitet tilsvarende som hos voksne dyr (redusert matinntak med redusert kroppsvektøkning, centrolobulær levercellehypertrofi). Det var ingen relevante effekter på vekst av lange ben (tibia) eller benmineraltetthet (femur), utvikling før avvenning og reproduksjonsutvikling, nevrologisk utvikling (inkludert vurdering av hukommelse og læring), paring og fertilitet eller hysterotomiparametre. Topiramat viste ikke gentoksisk potensiale i et utvalg av in vitro og in vivo mutagenitetstester. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Stivelse, pregelatinisert Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Tablettdrasjering: Hypromellose Titandioksid (E171) Makrogol 50 og 100 mg: Jernoksid gult (E172) 200 mg: Jernoksid rødt (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Tablettene er pakket i aluminium/aluminium blisterpakninger inneholdende 25 mg: 10, 28, 60, 100, 200 tabletter, filmdrasjerte 50 mg: 28, 60, 100, 200 tabletter, filmdrasjerte 100 mg: 28, 60, 100, 200 tabletter, filmdrasjerte 200 mg: 28, 60, 100, 200 tabletter, filmdrasjerte og 60 tabletter, filmdrasjerte er pakket i HDPE-plastboks inneholdende silikagel tørremiddel, lukket med barnesikret polypropylenlokk med induksjonsforsegling. 18

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 S-111 23 Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 25 mg: 08-6136 50 mg : 08-6137 100 mg: 08-6138 200 mg: 08-6139 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 13.07.2010 / 16.12.2014 10. OPPDATERINGSDATO 20.11.2014 19