Bravelle er indisert for behandling av infertilitet hos kvinner i følgende situasjoner:

1. LEGEMIDLETS NAVN BRAVELLE 75 IE pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hvert hetteglass med pulver inneholder 82,5 IE høyrenset, urinderivert follikkelstimulerende hormon (FSH), urofollitropin. Etter rekonstituering i medfølgende oppløsningsvæske, gir hvert hetteglass 75 IE FSH. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning. Pulverets utseende: Hvit til off-white frysetørket kake. Væskens utseende: Klar, fargeløs oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Bravelle er indisert for behandling av infertilitet hos kvinner i følgende situasjoner: Anovulasjon (inkludert polycystisk ovariesyndrom (PCOS)) hos kvinner som ikke har respondert på behandling med klomifensitrat. Kontrollert hyperstimulering av ovariene for å indusere multippel follikkelutvikling i forbindelse med assistert fertilitetsteknikk (ART) (f.eks. in vitro-fertilisering/embryooverføring (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI)). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Bravelle bør initieres under tilsyn av lege med erfaring innen behandling av fertilitetsproblemer. Administrasjonsmåte Bravelle er beregnet til subkutan (s.c.) bruk etter rekonstitusjon av pulveret i medfølgende væske. Pulveret bør rekonstitueres umiddelbart før bruk. For å unngå injeksjon av store volum, kan opp til seks hetteglass av pulveret oppløses i én ml av oppløsningsvæsken. Oppløsningen må ikke brukes dersom den inneholder partikler eller er uklar. Utseende av rekonstituert oppløsning: Klar oppløsning. Dosering Det er store inter- og intraindividuelle forskjeller i ovarienes respons på eksogene gonadotropiner. Det er derfor umulig å gi en entydig doseringsanbefaling. Dosen bør tilpasses individuelt i henhold til den enkelte pasients ovarierespons. Dette krever monitorering av ovarierespons ved hjelp av ultralyd, alene eller

fortrinnsvis i kombinasjon med måling av serumøstradiol. Ved kontrollert hyperstimulering av ovariene kan Bravelle gis som monoterapi eller i kombinasjon med en gonadotropinfrisettende hormon (GnRH) - agonist eller -antagonist. Det finnes ingen erfaring fra kliniske studier med hensyn til bruk av Bravelle i kombinasjon med GnRH-antagonister for denne indikasjonen. Anbefalinger for dosering og behandlingsvarighet vil avhenge av aktuell behandlingsprotokoll. For begge indikasjoner er erfaring fra kliniske studier med Bravelle basert på én behandlingssyklus. Anovulatoriske kvinner (inkludert kvinner med polycystisk ovariesyndrom): Hensikten med behandling med Bravelle er å utvikle én moden Graafs follikkel som en oocytt kan frigjøres fra, etter administrering av humant koriongonadotropin (hcg). Behandling med Bravelle bør påbegynnes i løpet av de første syv dagene av menstruasjonssyklusen. Anbefalt startdose med Bravelle er 75 IE daglig. Denne dosen bør opprettholdes i minst syv dager. Basert på klinisk monitorering (inkludert ultralyd av ovariene, alene eller i kombinasjon med måling av serumøstradiol), bør videre dosering tilpasses i henhold til den enkelte pasients respons. Doseendringer bør ikke gjøres oftere enn hver syvende dag. Anbefalt doseøkning er 37,5 IE per justering og bør ikke overskride 75 IE. Maksimal daglig dose bør ikke være høyere enn 225 IE. Dersom en pasient ikke responderer adekvat etter fire ukers behandling, bør pågående behandlingssyklus avbrytes. Når optimal respons er oppnådd, gis én enkelt injeksjon på 5.000-10.000 IE hcg én dag etter siste dose med Bravelle. Det anbefales at pasienten har samleie både den dagen hcg administreres, og dagen deretter. Alternativt kan intrauterin inseminasjon utføres. Pasientene bør følges nøye i minst to uker etter hcg-administrering. Dersom ovarieresponsen på Bravelle er for kraftig, bør behandlingen stanses og hcg-injeksjonene seponeres (se pkt. 4.4), og pasienten bør bruke en form for barriere-prevensjon eller avstå fra å ha samleie inntil neste menstruasjonsblødning begynner. Kontrollert hyperstimulering av ovariene for multippel follikkelutvikling i forbindelse med assistert fertilitetsteknikk (ART): I samsvar med kliniske studier med Bravelle, som omfattet nedregulering med GnRH-agonister, bør behandling med Bravelle påbegynnes ca. to uker etter initiering av agonistbehandlingen. Anbefalt startdose med Bravelle er 150-225 IE daglig i hvert fall de første fem dagene av behandlingen. Basert på klinisk monitorering (inkludert ultralyd av ovariene, alene eller i kombinasjon med måling av serumøstradiol) bør videre dosering tilpasses i henhold til den enkelte pasients respons. Doseendringen må imidlertid ikke overskride 150 IE per justering. Maksimal daglig dose bør ikke være høyere enn 450 IE, og i de fleste tilfeller anbefales ikke bruk i mer enn 12 dager. I protokoller hvor nedregulering med GnRH-agonister ikke inngår, bør behandling med Bravelle begynne på menstruasjonssyklusens andre eller tredje dag. Det anbefales å benytte samme doseintervaller og behandlingsregimer som nevnt ovenfor, for protokoller med nedregulering med GnRH-agonister. Når optimal respons er oppnådd, gis én enkelt injeksjon på opp til 10.000 IE humant koriongonadotropin (hcg) for å indusere follikulær modning i forkant av follikkelaspirasjon (uthenting av oocytter). Pasientene bør kontrolleres nøye i minst to uker etter administrering av hcg. Dersom ovarieresponsen på Bravelle er for kraftig, bør behandlingen stanses og hcg-injeksjonene seponeres (se pkt. 4.4), og pasienten bør bruke en form for barriere-prevensjon eller avstå fra å ha samleie inntil neste menstruasjonsblødning begynner.

4.3 Kontraindikasjoner Bravelle er kontraindisert ved: svulster i hypofysen eller hypotalamus, ovarie-, livmor- eller brystkarsinom, graviditet og amming, gynekologiske blødninger av ukjent etiologi, overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. I følgende situasjoner er det lite trolig at behandlingsresultatet blir fordelaktig, og Bravelle bør derfor ikke administreres ved: primær ovariesvikt, ovariecyster eller forstørrende ovarier som ikke skyldes polycystisk ovariesyndrom, misdannelser i kjønnsorganene som er uforenlig med graviditet, fibromyomer i livmor som er uforenlig med graviditet. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bravelle er en potent gonadotropinsubstans som kan fremkalle milde til alvorlige bivirkninger, og bør derfor kun brukes under tilsyn av leger som er fortrolige med infertilitetsproblemer og fertilitetsbehandling. Behandling med gonadotropiner er tidkrevende for legen og øvrig helsepersonell og krever tilgang til egnede monitoreringsfasiliteter. Sikker og effektiv bruk av Bravelle hos kvinner krever også regelmessig monitorering av ovarierespons ved hjelp av ultralyd, alene eller fortrinnsvis i kombinasjon med måling av serumøstradiol. Det kan være grader av individuell variasjon mellom pasientene i responsen på FSHadministreringen, og hos enkelte pasienter er FSH-responsen dårlig. Laveste effektive dose i forhold til behandlingsmål skal anvendes. Gjentatt eksponering for Bravelle er ikke undersøkt i kliniske studier. Første injeksjon med Bravelle bør foretas under direkte medisinsk tilsyn. Før behandlingsstart skal det vurderes hvorvidt parets infertilitet er egnet for behandling, og eventuelle kontraindikasjoner mot graviditet skal utredes. Pasienter skal spesielt undersøkes for hypotyreoidisme, binyrebarkinsuffisiens, hyperprolaktinemi og tumorer i hypofyse eller hypotalamus, og passende spesifikk behandling skal eventuelt gis. Pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelutvikling i forbindelse med anovulatorisk infertilitet eller ART-prosedyrer, kan utvikle ovarieforstørrelse eller hyperstimulering. Overholdelse av anbefalt dose- og administrasjonsregime samt nøye monitorering av behandlingen vil minimere risikoen for slike hendelser. Korrekt bedømmelse av follikkelutvikling og -modning skal gjøres av lege med erfaring innen tolkning av slike tester. Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) OHSS er en klinisk tilstand som skiller seg fra ukomplisert ovarieforstørrelse. OHSS er et syndrom som manifesteres i ulike alvorlighetsgrader. Syndromet kjennetegnes av uttalt ovarieforstørrelse, høyt serumnivå av kjønnshormoner samt en økning i vaskulær permeabilitet som kan resultere i akkumulering

av væske i peritonealt, i pleuralt og, i sjeldne tilfeller, i perikardialt hulrom. Følgende symptomer kan sees i alvorlige tilfeller av OHSS: Magesmerter, abdominal distensjon, alvorlig ovarieforstørrelse, vektøkning, dyspné, oliguri og gastrointestinale symptomer, deriblant kvalme, oppkast og diaré. Klinisk undersøkelse kan påvise hypovolemi, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, ascites, hemoperitoneum, pleural effusjon, hydrothorax, akutt åndenød og tromboemboliske komplikasjoner. For kraftig ovarierespons på gonadotropinbehandling forårsaker sjelden OHSS, med mindre hcg gis for å fremkalle ovulasjon. Det er derfor viktig å ikke administrere hcg ved ovarial hyperstimulering, og pasienter bør rådes til ikke å ha samleie eller til å benytte barrieremetoder i minst fire døgn. OHSS kan raskt (innen 24 timer til flere døgn) utvikle seg til en alvorlig medisinsk tilstand. Pasienter bør derfor følges i minst to uker etter hcg-administrering. Overholdelse av anbefalt doserings- og administrasjonsregime samt nøye monitorering av behandlingen vil minimere risikoen for ovarial hyperstimulering og multippel graviditet (se pkt. 4.2 og 4.8). Aspirasjon av samtlige follikler før eggløsning kan også redusere forekomsten av hyperstimulering i forbindelse med ART. Dersom graviditet inntreffer, kan OHSS forverres og forlenges. Vanligvis oppstår OHSS først etter avsluttet hormonbehandling og når maksimal alvorlighetsgrad syv til ti dager senere. Dersom graviditet ikke inntreffer, forsvinner normalt OHSS spontant ved begynnelsen av neste menstruasjonsblødning. Dersom alvorlig OHSS oppstår, bør eventuell pågående gonadotropinbehandling avbrytes, pasienten innlegges på sykehus og egnet behandling påbegynnes. Syndromet forekommer hyppigere hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom. Multippel graviditet Multippel graviditet, særlig med høyt antall, innebærer økt risiko for komplikasjoner hos både kvinnen og fosteret. Hos pasienter som gjennomgår ovulasjonsinduksjon med gonadotropiner, er insidensen av multippel graviditet økt sammenlignet med ved naturlig befruktning. Hoveddelen av de multiple unnfangelsene er tvillinger. For å redusere risikoen for multippel graviditet, anbefales nøye monitorering av ovarieresponsen. Hos pasienter som gjennomgår ART, er risikoen for multippel graviditet primært relatert til antall embryoer som settes inn, kvaliteten av disse samt av pasientens alder. Før behandlingsstart bør pasienter opplyses om risikoen for flerlingefødsel. Abort Sammenlignet med normalbefolkningen, er forekomsten av spontanabort større blant pasienter som gjennomgår follikkelstimulering i forbindelse med ovulasjonsinduksjon eller ART. Ektopisk graviditet Kvinner med tidligere sykdom i egglederne har økt risiko for ektopisk graviditet, uavhengig av om

graviditeten er oppnådd ved spontan unnfangelse eller assistert befruktning. Forekomst av ektopisk graviditet etter IVF er rapportert til 2-5 % sammenlignet med 1-1,5 % i den øvrige befolkningen. Neoplasmer i reproduksjonssystemet Det er rapportert om både benigne og maligne neoplasmer i ovariene og reproduksjonssystemet for øvrig hos kvinner som har gjennomgått infertilitetsbehandling med multiple legemiddelregimer. Det er ennå ikke klarlagt om behandling med gonadotropiner øker risiko for slike tumorer hos infertile kvinner. Medfødte misdannelser Forekomsten av medfødte misdannelser kan være noe høyere etter assistert befruktning enn etter spontane unnfangelser. Årsaken til dette skyldes antakelig karakteristika hos foreldrene (f.eks. morens alder, sædcellekvalitet) og flerlingesvangerskap. Tromboembolisme Kvinner med generelt kjente risikofaktorer for tromboembolisme, som personlig eller familiær anamnese, alvorlig overvekt (kroppsmasseindeks > 30 kg/m 2 ) eller trombofili, kan ha økt risiko for venøs eller arteriell tromboembolisme, under eller etter behandling med gonadotropiner. Hos disse kvinnene må fordelene med behandling med gonadotropiner veies opp mot risikoen. Det bør imidlertid poengteres at graviditet i seg selv også øker risikoen for tromboembolisme. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført humane legemiddel/legemiddelinteraksjonsstudier med Bravelle. Selv om det ikke eksisterer klinisk erfaring, antas det at samtidig bruk av Bravelle og klomifensitrat kan forsterke follikkelresponsen. Ved bruk av GnRH-agonistindusert hypofysedesensitivisering, kan en høyere dose av Bravelle være nødvendig for å oppnå adekvat follikkelrespons. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bravelle er kontraindisert hos gravide og ammende kvinner (se pkt. 4.3). Det er hittil ikke rapportert om teratogen risiko ved klinisk bruk av gonadotropiner til kontrollert hyperstimulering av ovariene. Data fra bruk på gravide kvinner er utilstrekkelig. Dyrestudier viste ikke teratogene effekter (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Det er imidlertid lite sannsynlig at Bravelle påvirker pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligst rapporterte bivirkningene under behandling med Bravelle i kliniske studier er hodepine og magesmerter som begge forekommer hos 10 % av pasientene, etterfulgt av kvalme, vaginalblødning, OHSS og abdominal distensjon som forekommer hos 5-9 % av pasientene. Tabellen nedenfor viser bivirkninger som forekom hos mer enn 1 % av pasientene behandlet med Bravelle i kliniske studier, listet etter organsystem og frekvens:

Organsystem Svært vanlige Vanlige (>1/100, <1/10) (>1/10) Infeksiøse og parasittære sykdommer - Urinveisinfeksjon, nasofaryngitt Nevrologiske sykdommer Hodepine - Karsykdommer - Hetetokter Gastrointestinale sykdommer Magesmerter Kvalme, oppkast, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, diaré, obstipasjon Hud- og underhudssykdommer - Utslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett - Muskelkramper Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet - Vaginalblødning, OHSS, bekkensmerter, ømme bryster, vaginal utflod - Smerter, smerter og reaksjoner (rødhet, blåmerker, hevelse og/eller kløe) på injeksjonsstedet Venøs tromboembolisme og ovarietorsjon kan forekomme som komplikasjoner av OHSS. Det er rapportert om allergiske, lokale eller generelle hudreaksjoner og forsinkede overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av gonadotropinpreparater. Gjentatt eksponering for Bravelle er ikke undersøkt i kliniske studier. 4.9 Overdosering Effekten av overdosering med Bravelle er ukjent, men ovarialt hyperstimuleringssyndrom kan forventes (se pkt. 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Gonadotropiner, ATC-kode: G03G A04 Bravelle inneholder en høyrenset tilberedning av FSH ekstrahert fra urin fra postmenopausale kvinner. FSH stimulerer follikkelvekst og -utvikling samt gonadal steroidproduksjon hos kvinner som ikke lider av primær ovariesvikt. Den isoforme sammensetningen av renset FSH i Bravelle utviser flere basiske isoformer enn andre urofollitropin-tilberedninger og er tilsvarende den for rekombinante FSH-tilberedninger. I henhold til data fra kliniske studier, avviker ikke farmakokinetisk respons assosiert med Bravelle-behandling fra respons assosiert med rekombinant FSH når disse gis via samme administrasjonvei. Etter subkutan administrering, uten forskjell i total FSH-dose eller behandlingsvarighet, er follikkelrespons, maksimalt østradiolnivå, antall uthentede oocytter og antall modne oocytter tilsvarende for Bravelle og rekombinant FSH.

Behandling med Bravelle etterfølges normalt av administrering av hcg for å indusere follikkelmodning og eggløsning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter subkutan administrering av enkle doser med Bravelle ble maksimal FSH-konsentrasjon nådd innen 21 timer. Steady state ble observert etter 4-5 dager. Etter syv dager med gjentatt administrering, ble maksimal FSH-konsentrasjon nådd 10 timer etter injeksjon. Etter subkutan administrering av enkle doser med Bravelle var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for FSH 41 timer. Etter syv dager med gjentatt administrering var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for FSH 30 timer ved subkutan administrering. Etter syv dagers subkutan dosering med Bravelle var C max for FSH 11,1 IE/liter og AUC for FSH ved steady state 235 IE/liter time. Bravelles farmakokinetikk hos pasienter med svekket nyre- eller leverfunksjon er ikke undersøkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for menneske basert på konvensjonelle studier av kardiovaskulær sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved enkel eller gjentatt dosering og lokal toleranse. Nedsatt fertilitet ble observert hos rotte som fikk behandling med store doser rekombinant follitropin over lang tid. Toksisitetstester ved gjentatt dosering hos rotte og hund har vist at store doser Bravelle potensielt kan svekke fertiliteten på grunn av follikulær atresi og ovariecyster. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Pulver: Laktosemonohydrat Polysorbat 20 Dinatriumfosfatheptahydrat (for ph-justering) Fosforsyre (for ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker Væske: Natriumklorid Saltsyre (for ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet 2 år. Ferdig tilberedt injeksjonsvæske skal anvendes umiddelbart. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pulver: 2 ml fargeløst hetteglass (type I) med bromobutyl-gummipropp lukket med hette av aluminium/polypropen. Væske: 1 ml fargeløs glassampulle (type I). Bravelle er tilgjengelig i følgende pakningsstørrelser: 5 hetteglass med pulver + 5 ampuller med oppløsningsvæske 10 hetteglass med pulver + 10 ampuller med oppløsningsvæske 5 hetteglass med pulver + 5 ampuller med oppløsningsvæske + 5 sprøyter med kanyler for oppløsning av pulver + 5 kanyler til injeksjon + 5 engangs spritservietter 10 hetteglass med pulver + 10 ampuller med oppløsningsvæske + 10 sprøyter med kanyler for oppløsning av pulver + 10 kanyler til injeksjon + 10 engangs spritservietter 30 hetteglass med pulver + 30 ampuller med oppløsningsvæske + 15 sprøyter med kanyler for oppløsning av pulver + 15 kanyler til injeksjon + 15 engangs spritservietter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Pulveret bør kun rekonstitueres i oppløsningsvæsken som leveres i pakken. Opptrekkskanylen festes på sprøyten. All væske i én ampulle trekkes opp, og hele volumet tilsettes pulveret i ett hetteglass. Pulveret skal løses opp til en klar oppløsning innen to minutter. Dersom løsningen er uklar, rulles hetteglasset forsiktig mellom hendene til oppløsningen er klar. Unngå kraftig risting. Etter rekonstituering og før administrering kan oppløsningen blandes med Ferrings menotropin (hmg), Menopur pulver til injeksjonsvæske. Studier har vist at samtidig administrering av Bravelle og Menopur ikke signifikant endrer forventet bioaktivitet. Ved behov kan oppløsningen trekkes opp i sprøyten igjen og overføres til neste hetteglass med pulver inntil foreskrevet dose er nådd. Opp til seks hetteglass med pulver (450 IE) kan løses opp i oppløsningsvæsken fra én ampulle. Når foreskrevet dose er tilberedt, trekkes hele volumet ferdigblandet oppløsning opp i sprøyten. Det byttes til injeksjonskanyle, og oppløsningen injiseres umiddelbart.

Oppløsningen må ikke brukes dersom den inneholder partikler eller er uklar. Bravelle bør administreres umiddelbart etter rekonstituering. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Ferring Legemidler AS Postboks 4445 Nydalen 0403 Oslo Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 05-3473 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2005-10-24/2009-03-24 10. OPPDATERINGSDATO 27.11.2009