VEDLEGG I PREPARATOMTALE

VEDLEGG I PREPARATOMTALE

1. LEGEMIDLETS NAVN Eulexin 250 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Flutamid 250 mg For hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner I kombinasjon med GnRH-agonist ved metastaserende prostatacancer; initialt for å motvirke en forverring av sykdommen ( flare-up ) og ved langtidsbehandling (total androgen blokade). I kombinasjon med GnRH-agonist som neoadjuvant behandling før stråleterapi ved lokalisert prostatacancer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte 1 tablett 3 ganger i døgnet (med 8 timers intervall). Behandlingen bør starte ca. 4 dager før behandlingen med GnRH-agonist for å motvirke flare-up. Flare-up : Behandlingen bør pågå i inntil 4 uker. Total androgen blokade: Behandlingen bør pågå inntil progresjon av sykdommen. Neoadjuvant behandling: Behandlingen startes 2-3 måneder før strålebehandling og fortsetter under hele stråleterapien. Det foreligger ikke doseringsanbefaling ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Alvorlig leverinsuffisiens. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Leverskade Ved nedsatt leverfunksjon skal kronisk behandling med flutamid kun brukes etter nøye vurdering av nytte/risiko-forholdet. Leverfunksjonstester bør utføres før behandling startes. Behandling med Eulexin må ikke påbegynnes hos pasienter med serumtransaminaseverdier som overstiger 2 til 3 ganger øvre normalgrense. Periodiske leverfunksjonstester bør utføres hos alle pasienter siden unormale transaminaseverdier, kolestatisk gulsott, levernekrose og hepatisk encefalopati er rapportert ved bruk av flutamid (se pkt. 4.8). Tilstandene knyttet til leveren var vanligvis reversible etter seponering og hos noen pasienter etter dosereduksjon, men dødsfall er rapportert som følge av alvorlig leverskade assosiert med bruk av flutamid. Relevante laboratorietester bør utføres månedlig de 4 første månedene, deretter periodisk og ved første symptom/tegn på unormal leverfunksjon (for eksempel pruritus, mørk urin, kvalme, oppkast, vedvarende anoreksi, gulsott, ømhet i øvre kvadrant eller uforklarlige influensalignende symptomer ). Dersom laboratorietester viser leverskade eller gulsott, i fravær av levermetastaser bekreftet ved biopsi, og pasienten utvikler gulsott eller transaminaseverdiene stiger til 2 til 3 ganger øvre normalgrense, bør behandlingen med Eulexin avsluttes, selv hos klinisk asymptomatiske pasienter. 2

Kombineres preparatet med en GnRH-agonist, må de mulige bivirkningene for hvert preparat vurderes. Eulexin er kun indisert til bruk hos menn. Svangerskapsforebyggende forholdsregler bør tas under behandling. Flutamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Flutamid kan føre til forhøyede testosteron- og østradiolnivåer i plasma, som kan føre til væskeretensjon. I alvorlige tilfeller kan dette føre til en økt risiko for angina og hjertesvikt. Derfor skal flutamid brukes med forsiktighet ved hjerte-karsykdom. Flutamid kan forverre ødem eller hevelse i anklene hos pasienter som har en tendens til å utvikle disse tilstandene. En økning i østradiolnivåene kan predisponere for tromboemboliske hendelser. Ved langtidsbehandling bør periodisk bestemmelse av spermietall vurderes hos pasienter som ikke har gjennomgått kjemisk eller kirurgisk kastrering (se pkt. 4.8). Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjoner mellom flutamid og leuprolid har ikke forekommet, men ved kombinasjonsbruk av flutamid og en GnRH-agonist, må de mulige bivirkningene for hvert preparat vurderes. En forlenget protrombintid har blitt rapportert hos pasienter som fikk behandling med orale antikoagulantia etter oppstart med Eulexin monoterapi. Nøye overvåkning av protrombintiden er derfor anbefalt. Tilpasning av antikoagulant-dosen kan være nødvendig dersom Eulexin gis samtidig. Tilfeller av økte plasmakonsentrasjoner av teofyllin har blitt rapportert hos pasienter som fikk teofyllin samtidig med Eulexin. Teofyllin metaboliseres hovedsakelig via CYP 1A2, enzymet som er hovedansvarlig for omdannelsen av flutamid til dens aktive metabolitt 2-hydroksyflutamid. Samtidig administrasjon av andre potensielle levertoksiske legemidler skal kun startes etter nøye vurdering av nytte/risiko-forholdet. På grunn av preparatets kjente potensielle lever- og nyretoksiske egenskaper bør overdrevent alkoholkonsum unngås. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Eulexin er kun indisert til bruk hos menn. Svangerskapsforebyggende forholdsregler bør tas under behandling. Graviditet Flutamid kan gi fosterskade hvis det gis til en gravid kvinne. I dyrestudier var den reproduksjonstoksiske effekten assosiert til den anti-androgene effekten av flutamid. Det var en reduksjon i 24-timers overlevelse hos avkom til rotter som var blitt behandlet med flutamid ved doser på 30, 100 eller 200 mg/kg/dag (omtrent 3, 9 og 19 ganger normal dose til mennesker) under drektighet. En liten økning av små variasjoner i utviklingen av brystben og ryggrad ble sett i rottefoster ved de to høyeste dosene. Feminisering av hannene skjedde også ved de to høyeste dosene. Det var en redusert overlevelsesrate hos avkommet til kaniner som fikk den høyeste dosen (15 mg/kg/dag; lik 1,4 ganger normal dose til mennesker). Det er ikke utført studier for å fastslå sikkerhet ved bruk under graviditet hos mennesker. Derfor må muligheten for at flutamid kan gi fosterskader hvis det gis til en gravid kvinne, vurderes. 3

Amming Det er ikke utført studier for å fastslå sikkerhet ved bruk under amming hos mennesker. Derfor må muligheten for at flutamid kan være tilstede i morsmelken til ammende kvinner, vurderes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Mulige bivirkninger som slapphet, svimmelhet og forvirring er derimot rapportert og kan nedsette evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Monoterapi De hyppigst rapporterte bivirkningene med flutamid er gynekomasti og/eller brystømhet, av og til med galaktoré. Symptomene er reversible ved seponering eller dosereduksjon. Flutamid har vist lavt potensial for kardiovaskulær risiko, og når det sammenlignes med dietylstilbøstrol er risikoen vist å være betydelig lavere. Kombinasjonsterapi De hyppigst rapporterte bivirkningene med flutamid i kombinasjon med GnRH-agonist er hetetokter, nedsatt libido, impotens, diaré, kvalme og oppkast. Med unntak av diaré, forekommer disse bivirkningene også ved monoterapi med GnRH-agonist og med sammenlignbar frekvens. Den høye insidensen av gynekomasti som ble sett ved flutamid monoterapi var betydelig lavere ved kombinasjonsterapi. I kliniske studier er det ikke sett noen klinisk signifikante forskjeller i insidensen av gynekomasti mellom placebo og flutamid-gnrh-agonistgruppene. Tabell 1. Behandlingsrelaterte bivirkninger Følgende konvensjon er brukt for klassifiseringen av frekvens: Svært vanlige ( 1/10), Vanlige ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige ( 1/1,000 til <1/100), Sjeldne ( 1/10,000 til <1/1,000), Svært sjeldne (<1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Organklassesystem Monoterapi Kombinasjonsterapi med GnRH-agonist Undersøkelser Forbigående unormal leverfunksjon Endringer i leverfunksjon, forhøyet nivå av urea i blod, forhøyet serumkreatinin Sykdommer i blod og lymfatiske organer Lymfeødem Anemi, leukopeni, trombocytopeni Hemolytisk anemi, makrocytisk anemi, methemoglobinemi, sulfhemoglobinemi Nevrologiske sykdommer Svimmelhet, hodepine Nummenhet, døsighet, forvirring, nervøsitet Øyesykdommer Tåkesyn Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum 4

Organklassesystem Monoterapi Kombinasjonsterapi med GnRH-agonist Lungesymptomer (f.eks. dyspné) interstitiell lungesykdom Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Diaré, kvalme, oppkast Diaré, kvalme, oppkast Uspesifikke gastrointestinale plager, urolig mage, ulcerlignende Uspesifikke gastrointestinale plager smerte, halsbrann, forstoppelse Sykdommer i nyre og urinveier Urogenitale symptomer ravfarget eller gul-grønn misfarging av urinen Hud og underhudssykdommer Pruritus, ekkymose Utslett Fotosensitivitetsreaksjoner Fotosensitivitetsreaksjoner, erytem, sårdannelse, bulløse erupsjoner, epidermal nekrolyse Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Neuromuskulære symptomer Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer Økt appetitt Anoreksi Anoreksi Hyperglykemi, forverring av diabetes mellitus Infeksiøse og parasitære sykdommer Herpes zoster Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Mannlig brystneoplasme* Karsykdommer Svært vanlige: Hetetokter Hetetokter Hypertensjon Ikke kjent: Tromboembolisme Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Tretthet Ødem, svakhet, sykdomsfølelse, tørste, brystsmerte Ødem, irritasjon på injeksjonsstedet Forstyrrelser i immunsystemet Lupuslignende syndrom Sykdommer i lever og galleveier Hepatitt Mindre vanlige: Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Hepatitt Forstyrrelse av leverfunksjon Gulsott Kolestatisk gulsott, hepatisk encefalopati, levercellenekrose, tilfeller av død som følge av alvorlig levertoksisitet 5

Organklassesystem Monoterapi Kombinasjonsterapi med GnRH-agonist Svært vanlige: Gynekomasti og/eller Nedsatt libido, impotens brystømhet, galaktoré Mindre vanlige: Gynekomasti Nedsatt libido Nedsatt spermieproduksjon (se pkt. 4.4) Psykiatriske lidelser Insomni Angst, depresjon Depresjon, angst *Noen rapporter på maligne neoplasmer i mannlige bryst hos pasienter behandlet med Eulexin har blitt rapportert. Én gjaldt forverring av en eksisterende knute som først ble oppdaget tre til fire måneder før oppstart med Eulexin monoterapi hos en pasient med benign prostata hypertrofi. Etter eksisjon ble den diagnostisert som et lite differensiert duktalt karsinom. Den andre rapporten gjaldt gynekomasti og en knute som ble oppdaget henholdsvis to og seks måneder etter oppstart med Eulexin monoterapi for behandling av avansert prostata karsinom. Ni måneder etter behandlingsstart ble knuten fjernet og diagnostisert som en moderat differensiert invasiv duktal tumor i stadiet T4N0M0, G3. Ingen metastaser hadde avansert. Mikronodulære endringer i selve brystet kan forekomme, men er mindre vanlig. En økning i serumtestosteron er mulig ved oppstart av monoterapi med flutamid, i tillegg kan hetetokter og endringer i hårets karakter forekomme. Etter markedsføring av flutamid er tilfeller av akutt nyresvikt, interstitiell nefritt og myokardiskemi rapportert med ukjent frekvens. 4.9 Overdosering I dyrestudier med flutamid monoterapi er tegn på overdosering blant annet hypoaktivitet, piloereksjon, langsom respirasjon, ataksi, og/eller lakrimasjon, anoreksi, sedasjon, oppkast og methemoglobinemi. Kliniske studier er utført med flutamid med doser opp til 1500 mg daglig i perioder opp til 36 uker uten at det ble rapportert alvorlige bivirkninger. De bivirkningene som ble rapportert inkluderte gynekomasti, brystømhet og noe økning i ASAT. Enkeldosen av flutamid som vanligvis kan assosieres med overdosesymptomer, eller som kan betraktes som livstruende, er ikke fastlagt. Siden flutamid i stor grad er proteinbundet, kan nytten av dialyse være liten ved overdose. Som ved behandling av overdose av ethvert legemiddel bør det vurderes om det kan ha blitt tatt flere midler. Generell støttende behandling inkludert hyppig monitorering av vitale tegn og nøye observasjon av pasienten er nødvendig. Ventrikkelskylling kan vurderes. Er pasienten ved bevissthet, bør brekninger fremkalles dersom dette opptrer spontant. Pasienten bør observeres nøye deretter. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hormonantagonister og beslektede substanser, antiandrogen, ATC-kode: L02 B B01. 6

Flutamid er et ikke-steroid anilidderivat med spesifikke antiandrogene egenskaper. Flutamid har effekt på cellulært nivå ved å hindre opptak og/eller cellebinding av androgener, først og fremst testosteron, i målorganet. Ved å kombinere Eulexin med kirurgisk eller kjemisk kastrasjon (orchiektomi eller GnRH-agonistbehandling) oppnås en komplett androgen blokade. Med dette kombinasjonsregimet oppnås lavere androgennivåer i tumor enn ved kjemisk/eller kirurgisk kastrasjon alene. Dette skyldes at man med Eulexin blokkerer den perifere androgenreseptoren og derved hindrer androgener som produseres både i binyrene og i testiklene i å nå målorganet. Pasienter i avansert stadium med liten tumorbyrde har størst nytte av behandlingen. Kombineres Eulexin med en GnRH-agonist, motvirkes den oppblussing av sykdommen (flare-up) som skjer i løpet av den første behandlingsmåneden med GnRH-agonist. Oppblussingen skyldes en initial stigning i testosteronnivåene med en signifikant forhøyelse av prostataspesifikt antigen (PSA). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Farmakokinetiske parametre er ufullstendig dokumentert og er utført kun med flutamid i monoterapi. Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter ca 1-2 timer. Plasmaproteinbindingen er ca 95 %. Flutamid metaboliseres i høy grad, kun 2,5 % av inngitt dose er uforandret flutamid 1 time etter inntak. Hovedmetabolitten i plasma, alfa-hydroksyflutamid, er farmakologisk aktiv og bidrar i betydelig høyere grad til den farmakologiske effekten enn modersubstansen. Plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten er ca 30 ganger høyere enn av modersubstansen. Den endelige halveringstiden i plasma er ca 8 timer for flutamid og ca 9 timer for den aktive metabolitten. Ved gjentatt dosering oppnås steady-state konsentrasjoner av flutamid i løpet av ca 4 dager. Flutamid utskilles hovedsakelig via nyrene, kun ca 5 % via fæces. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Farmakodynamikk: Prekliniske studier har vist at flutamid er spesifikt antiandrogent med liten effekt på annen hormonell aktivitet. Flutamid har ingen østrogen-, antiøstrogen-, progesteron, eller antiprogesteroneffekt. Farmakokinetikk: Studier har vist at flutamid absorberes godt, blir raskt og i høy grad metabolisert og utskilles primært via nyrene. Prekliniske studier indikerer sterkt at preparatets farmakologiske aktivitet skyldes den aktive metabolitten alfa-hydroksiflutamid. Konklusjon: Flutamid ble relativt bra tolerert av de dyrene som inngikk i studiene. Preparatets viktigste effekt er den som er relatert til flutamids antiandrogene egenskaper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Hjelpestoffer: Laktose Natriumlaurylsulfat Mikrokrystallinsk cellulose Stivelse Silikagel Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 36 måneder 7

6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning á 84 tabletter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Merck Sharp & Dohme B.V. Box 581 2003 PC Haarlem Nederland Representant i Norge: MSD (Norge) AS Tlf. 32 20 73 00 e-post: msdnorge@msd.no 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 94-2344 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 22. august 1996 / 24. mars 2007 10. OPPDATERINGSDATO 2013-01-29 8