1 Opptak gjennom hud TERMIN-IIC Odd Georg Nilsen Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin
2 Læringsmål for forelesningen Hudsykdommer, kjønnssykdommer «Studentene skal kunne redegjøre for opptak av ytre agens gjennom hud» (toksikologi)
3 GENERELT OM HUD En av de største organ i kroppen 7-15 % av kroppsvekten, overflate på ca 2m 2. God blodtilførsel Ca 9 % av hjertets minuttvolum, ca 400ml/min. Delt inn i to distinkte områder Epidermis, ytre 10 % av huden, 0.05-1mm, keratinocyter Dermis, indre 90 % av huden, 1.5-4mm, fibroblaster Beskytter mot opptak av ytre agens Stratum corneum (SC), ytre dødt cellelag, «fysisk beskyttelse» Stratum spinosum (SS), viabelt lag, «metabolsk beskyttelse»
4 Fungerer huden som en absolutt barriere mot opptak av xenobiotica? Gasser? Kjemikalier: Metanol (blindhet), karbontetraklorid (lever), metylhg (CNS), organofosfater (CNS), N-nitrosaminer (kreft), hexaklorofen (CNS) Legemidler: Østradiol, testosteron, nitroglycerin, scobalamin
5 Fick`s lov (Opptak i og diffusjon gjennom SC) JSS = Kp,sc X ΔC JSS = Fluks gjennom Stratum Corneum (mg / cm² x time) Kp,sc = Permeabilitetskonstanten for substansen i SC ΔC = Konsentrasjonsdifferansen over SC (Illustrasjon på tavlen)
6
7
8 «Reservoar effekten» Lipofile forbindelser kan holdes tilbake (akkumulere) i SC`s lipidlag fordi de vanskelig kan trenge gjennom det hydrofile (vannholdige) VE og dermis. SC VE barriere for sterkt lipofile stoffer
9 Oktanol-vann (POW) fordeling (Mål for lipofilisitet) Substans log PoW PCB 6.00 Lindan 3.55 Testosteron 3.32 Malathion 2.89 Hydrocortison 1.61 Fenol 1.46 Acetaminofen 0.32 Theofyllin -1.05 Glyfosat -1.75 Glycin -3.00 Dopamin -3.25
10 Viktige egenskaper for et stoff som skal kunne transporteres gjennom hud (absorberes) og gi toksiske eller farmakologiske effekter Lav molekylvekt, < 500 D Middels lipofilisitet, log Pow = 1-3 God vannløselighet, 1 mg/ml Høy biologisk reaktivitet, total daglig dose < 10 mg
11 Eksempler på flux (absorbsjon) gjennom hud (J SS,hud, mg x cm -2 x t -1 ) Testosteron 35 Østradiol 11 Propranolol 6.6 Nicotin 2.2 Metanol 11 Metoxyetanol 2.8 Benzen 0.3
12 PROBLEM En mannlig industriarbeider har på seg en arbeidshanske i 30 minutter. Denne er tungt kontaminert med 2-metoxyetanol. Vil dette kunne representere en helserisiko for arbeidstageren?
13 Forskrift om tiltaksverdier og grenseverdier Arbeids- og sosialdepartementet, 2013 TOKSIKOLOGI (Til bruk i undervisning, termin IIC) http://www.lovdata.no/for/sf/ad/td-20111206-1358-008.html
14
15 PROBLEM forts. TI (totalt inntak over hud for industriarbeideren): = Eksponert hudareal (cm 2 ) x J ss,hud (mg x cm -2 x t -1 ) x eksp. tid (t) Kroppsvekt (kg)
16 Maksimalt akseptabelt inntak av metoxyetanol ved inhalasjon over en arbeidsdag, 8 timer. Maksimal tillatt eksponering, i henhold til fastsatte normer er 3.1 mg/m 3. ADI (akseptabelt daglig inntak): = Kons. i inh. luft (mg/m3 ) x inhalasjonsvolum (m 3 /time) x eksp.tid (timer) x F Kroppsvekt (kg)
17 NØKKELORD Kjemikalier og legemidler kan penetrere hud ved diffusjon og gi toksiske eller terapeutiske effekter Fysikalsk/kjemiske og metabolske hud-barriærer Fick`s lov for diffusjon Oktanol-vann fordeling som mål for lipofilisitet Særegenheter ved transport gjennom SC, VE og Dermis Reservoar effekten Optimale transdermale absorbsjonsbetingelser for xenobiotica Prinsipper for enkel risikovurdering ved hudeksponering Selv en begrenset eksponering av hud (areal og tid) for et kjemikalium kan føre til at de administrative normene (grenseverdiene) for eksponering raskt kan overskrides
18 Lærebøker, toksikologi Enkel lærebok «Essentials of Toxicology» Casarett & Doull 2. edition EDS: Klaassen and Watkins Mer detaljert lærebok Toxicology The basic science of poison Casarett & Doull 8. edition ED: Klaassen Spesiallitteratur for hud Owen G. Jepps et al. «Modelling the human skin barrier Towards a better understanding of dermal absorption» in Advanced Drug Delivery Reviews; 65, 152-168 (2013). (Kun det generelle)