Preparatomtale. 1. LEGEMIDLETS NAVN Evorel

1 Tekst godkjent av SLV 01.09.2004 Preparatomtale 1. LEGEMIDLETS NAVN Evorel 2. KVANTITATIV OG KVALITATIV SAMMENSETNING Østradiol er det aktive virkestoffet. 1 depotplaster à 25 μg/24 timer inneholder 1,55 mg østradiol tilsvarende 1,6 mg østradiol hemihydrat 1 depotplaster à 50 μg/24 timer inneholder 3,16 mg østradiol tilsvarende 3,2 mg østradiol hemihydrat 1 depotplaster à 100 μg/24 timer inneholder 6,20 mg østradiol tilsvarende 6,4 mg østradiol hemihydrat For andre hjelpestoffer se pkt. 6.1 3. LEGEMIDDELFORM Depotplaster for transdermal tilførsel av østradiol. 4. KLINISKE EGENSKAPER 4.1 Indikasjon Symptomer på østrogenmangel. Osteoporoseprofylakse hos postmenopausale kvinner som har høy risiko for frakturer, og som ikke tåler andre legemidler godkjent for osteoporoseprofylakse eller der slike legemidler er kontraindisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Kan appliseres som syklisk eller kontinuerlig sekvensiell behandling. Kvinner med intakt uterus bør få tillegg av gestagener for å forebygge endometriehyperplasi og cancer. For oppstart- og vedlikeholdsbehandling av postmenopausale symptomer bør benyttes laveste effektive dose i kortest mulig tid (se pkt 4.4). Behandlingen innledes vanligvis med 50 μg/24 timer, dosen tilpasses deretter individuelt. Ved manglende effekt etter 2-3 uker bør dosen økes; ved brystspenning og/eller blødning bør dosen senkes. Syklisk behandling: 2 plaster i uken i 3 påfølgende uker, deretter 1 ukes opphold. Gestagener gis de siste 12-14 dagene av hver 3 ukers periode.

2 Kontinuerlig sekvensbehandling: Plaster skiftes på 2 faste ukedager, f.eks. mandag og torsdag. Gestagener gis f.eks. de 12-14 første dagene i hver kalendermåned. Ved begge behandlingsregimene vil blødninger oppstå etter avsluttet gestagenterapi. For behandling av osteoporose anbefales dosering med 50-100 μg. En dose på 100 μg/24 timer bør ikke overskrides. Dosering med 100 μg/24 timer anbefales ikke til kvinner med intakt uterus da progesteron-tillegg ikke har dokumentert endometriebeskyttende effekt ved høyere doser enn 50 μg/24 timer. Ved tidligere diagnostisert endometriose bør tilleggsbehandling med gestagener vurderes også for hysterektomerte kvinner. Administrasjon: Depotplasteret appliseres på ren, tørr, frisk, hel hud under midjen, f.eks på hoften eller nedre del av ryggen. Kremer, lotions eller pudder kan påvirke plasterets festeevne. Plasteret skal ikke plasseres i nærheten av eller på brystene. Applikasjonsstedet bør variere. Det bør være et intervall på minimum 1 uke ved applikasjon på et og samme sted. Hudområdet må ikke være skadet eller irritert. Midjen bør unngås grunnet stor fare for gnissing. Plaster bør appliseres umiddelbart etter åpning av folieposen. Fjern den ene delen av beskyttelsesfolien. Fest den avdekkede plasterdelen til huden først; fra kanten av plasteret og mot midten. Unngå at plasteret folder seg. Deretter fjernes andre halvdel av beskyttelsesfilmen og den avdekkede limflaten klebes fast. Folder bør fortsatt unngås. Bruk håndflaten til å presse plasteret til huden samt varme opp plaster til hudtemperatur for optimalt feste. Unngå kontakt mellom fingrene og heftmassen under påføring. Dersom plasteret faller av, bør et nytt påføres umiddelbart. Vanlig skifte av plaster skal imidlertid foregå på fast ukedag. Det er ikke nødvendig å fjerne plaster under bading eller dusjing. Det anbefales imidlertid at plaster fjernes før badstue, og at et nytt påføres umiddelbart etterpå. Plasteret fjernes enkelt ved å ta tak i kanten og dra det løs fra huden. (se pkt 6.6 Tilberedning / bruk) Rester av heftmasse på huden kan fjernes ved bruk av vann og såpe, eller gnis av med fingrene. Ved uteglemt dose appliseres nytt plaster snarest mulig og skiftes igjen på fast ukedag. Uteglemt dose øker sannsynligheten for gjennombrudds- og sporblødning. 4.3 Kontraindikasjoner - Kjent, tidligere eller mistenkt brystkreft; - Kjent eller mistenkt østrogenavhengige maligne svulster (f.eks endometriecancer);

3 - Udiagnostisert vaginalblødning; - Ubehandlet endometriehyperplasi; - Tidligere idiopatisk eller nåværende venøs tromboembolisme (dyp venetrombose, lungeemboli); - Aktiv eller tidligere arteriell tromobembolisk sykdom (f.eks angina, myokardinfarkt); - Akutt leversykdom, eller tidligere leversykdom hvor leverfunksjonsprøver ennå ikke er normalisert; - Porfyri; - Graviditet og amming; - Overfølsomhet overfor aktivt virkestoff eller noen av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hormonsubstitusjonsbehandling ved postmenopausale symptomer bør kun startes opp dersom symptomene merkbart reduserer pasientens livskvalitet. For alle tilfeller bør nytte/risikoforhold vurderes nøye minst én gang årlig, og hormonsubstitusjon bør kun fortsette så lenge fordeler ved behandling oppveier risiko. Medisinsk undersøkelse / oppfølging Bør bare forskrives etter grundig medisinsk og gynekologisk undersøkelse, inkl. mammae og bekken. Fullstendig medisinsk anamnese og familiær historie bør innhentes. Under pågående behandling bør pasienten kontrolleres regelmessig. Hyppighet og type undersøkelse tilpasses individuelt. Kvinnen bør informeres om hvilke endringer i mammae som bør rapporteres til legen (se pkt Brystkreft under). Undersøkelser inkl mammografi bør gjennomføres iht gjeldende screening-program med individuell tilpasning. Gjentagende gjennombruddsblødninger, uventet vaginalblødning eller forandringer oppdaget ved brystundersøkelse krever adekvat diagnostikk for å utelukke malignitet. Tilstander som krever overvåking Pasienten må følges nøye hvis noen av følgende tilstander er tilstede, har forekommet tidligere, og/eller har forverret seg under graviditet eller tidligere hormonbehandling. Merk at spesielt disse tilstandene kan residivere eller forverres under behandling med Evorel: - Leiomyoma (uterint fibrom) eller endometriose - Tidligere forekomst av, eller risikofaktorer for, tromboemboliske sykdommer (se under) - Risikofaktorer for østrogenavhengige tumores, f.eks 1.grads disposisjon for arvelig brystkreft - Hypertensjon - Leversykdom (f.eks leveradenom) - Diabetes mellitus med eller uten vaskulære komplikasjoner - Cholelithiasis - Migrene eller hodepine (alvorlig) - Systemisk Lupus Erythematosus - Tidligere forekomst av endometriehyperplasi - Epilepsi

4 - Astma - Otosclerose Årsaker til umiddelbar seponering av behandling Behandling bør seponeres ved inntreden av kontraindikasjon eller ved følgende tilstander: - Hepatitt eller avtagende leverfunksjon - Signifikant økning i blodtrykk - Debut av migrene-liknende hodepine - Graviditet Endometriehyperplasi Langtidsbehandling med østrogen alene til kvinner med intakt uterus gir økt risiko for endometriehyperplasi og kreft (se pkt 4.8). Risiko reduseres betydelig ved tillegg av gestagener i minimum 12 dager per syklus for ikke-hysterektomerte kvinner. Sekvensiell behandling med østrogen / østrogen + gestagen gir syklus-blødning hos de fleste kvinner. Beskyttelse av endometriet er ikke studert for peroralt østrogen >2mg, konjugert ekvint østrogen > 1,25 mg og transdermalt estradiol > 50 mcg/dag. Gjennombrudds- og sporblødninger kan forekomme av og til under de første månedene med behandling. Dersom dette inntrer etter noen tids behandling, eller fortsetter etter avsluttet behandling, bør tilstanden utredes. Endometriebiopsi kan være påkrevet for å utelukke malignitet. Østrogenstimulering uten syklisk gestagentilskudd kan medføre premalign transformasjon i rester av endometriose-vev. Tilleggsbehandling med gestagener bør vurderes til kvinner som er hysterektomert pga endometriose hvis gjenværende endometriose er kjent. Brystkreft En randomisert placebokontrollert studie, the Womens Health Initiative study (WHI) og epidemiologiske studier, inkludert the Million Women Study (MWS), har rapportert økt risiko for brystkreft hos kvinner som har fått hormonsubstitusjonsbehandling (HRT) med østrogen, kombinasjoner med østrogen/gestagen eller tibolone over flere år (se pkt 4.8). For all HRT-behandling er det konstatert økt risiko i løpet av få års bruk. Risikoen øker med varighet av behandling, men reduseres til utgangspunktet i løpet av få (høyst 5) år etter seponering av behandling. I MWS var relativ risiko for brystkreft ved bruk av konjugerte, ekvine østrogener (CEE) eller østradiol (E2) større ved tillegg av progestagen enten som sekvens- eller kontinuerlig behandling, og uavhengig av type progestagen. Det er ikke påvist noe forskjell i risiko ved ulike administrasjonsveier.

5 I WHI-studien ble kontinuerlig bruk av kombinasjonen konjugerte ekvine østrogener og medroxyprogesteron acetat (CEE + MPA) assosiert med noe større brystkreftsvulster og med hyppigere forekomst av metastaser til lokale lymfeknuter sammenliknet med placebo. HRT, og spesielt kombinasjonsbehandling med østrogen og progestagen, gir økt vevstettheten ved mammografi, noe som vanskeliggjør radiologisk påvisning av brystkreft. Venøse tromboser HRT-behandling assossieres med høyere relativ risiko for utvikling av venøs tromboemboli (VTE), dvs dyp venetrombose eller lungeemboli. En randomisert, kontrollert studie viste 2 til 3 ganger større risiko for hormonbehandlede kvinner sammenliknet med ubehandlede kvinner. Antall VTE-tilfeller over en 5-års periode hos ubehandlede kvinner anslås til å være ca. 3 per 1000 kvinner (alder 50 59 år) og 8 per 1000 kvinner (alder 60 69 år). For friske kvinner som får HRT-behandling anslås antall nye tilfeller av VTE over en 5- årsperiode å være mellom 2 til 6 (beste estimat = 4) tilfeller per 1000 kvinner (alder 50 59 år) og mellom 5 og 15 (beste estimat = 9) tilfeller per 1000 kvinner (alder 60 69 år). Det er større sannsynlighet for forekomst av VTE i løpet av første behandlingsår enn senere. Vanlige, kjente risikofaktorer for VTE er personlig eller familiær belastning, alvorlig overvekt (BMI>30 kg/m 2 ) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Det foreligger ikke konsensus vedrørende forekomst av åreknuter og mulig betydning for VTE. Pasienter med tidligere diagnostisert VTE eller kjent disposisjon for trombose har øket risiko for VTE. HRT-behandling kan øke denne risiko ytterligere. Personlig eller familiær anamnese mht residiverende tomboembolisme eller gjentatte spontanaborter bør utredes for å utelukke predisposisjon for tromboser. HRT-behandling av slike kvinner bør ansees som kontraindisert inntil trombosedisponerende faktorer er grundig evaluert eller antikoagulasjonsbehandling er startet opp. Nytte/risikoforholdet ved start av HRT-behandling hos antikoagulasjonsbehandlede kvinner bør vurderes nøye. Det er midlertidig forhøyet risiko for VTE ved immobilisering, alvorlige traumer og store operasjoner. Profylaktiske tiltak må følges opp nøye hos postoperative pasienter. Der hvor lengre immobilisering er nødvendig, ved elektiv kirurgi, spesielt abdominal eller ortopedisk kirurgi på underekstremiteter, bør hormonsubstitusjonsterapi midlertidig seponeres 4-6 uker før inngrep hvis mulig. Behandling bør ikke gjenopptas før kvinnen igjen er fullt mobil. Evorel bør seponeres hvis VTE forekommer etter start av behandling. Pasienten må informeres om å oppsøke lege umiddelbart ved mistanke om symptomer på mulig trombose (dvs smertefull hevelse i ben, akutte brystsmerter, tungpustenhet).

6 Hjerte/karsykdom Randomiserte, kontrollerte studier har ikke påvist kardiovaskulær nytte ved kontinuerlig behandling med konjugerte østrogener og medroxyprogesteron acetat (MPA). To store kliniske studier (WHI og HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)) viste en mulig økt risiko av kardiovaskulær dødelighet i første behandlingsår, og ingen generell nytte. For andre HRT-produkter finnes kun begrensede data fra randomiserte, kontollerte studier angående kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Det er alikevel observert en tendens til økt risiko for akutt hjertesykdom hos postmenopausale kvinner med angiografisk påvist koronar-sykdom hvis de samtidig ble behandlet med østrogen transdermalt. Hjerneslag I en stor randomisert studie hos friske kvinner (Women s Health Initiative - WHI) ble det, som sekundærfunn, påvist øket risiko for iskemisk slag ved kontinuerlig bruk av kombinerte konjugerte østrogener og MPA. For kvinner som ikke bruker HRT anslås forventet antall slag-tilfeller i en 5 års periode å være ca. 3 per 1000 kvinner i alderen 50 59 år, og 11 per 1000 kvinner i alderen 60 69 år. For kvinner som bruker konjugerte østrogener og MPA anslås antall ekstra tilfeller til mellom 0 og 3 (beste estimat = 1) per 1000 kvinner i alderen 50 59 år og mellom 1 og 9 (beste estimat = 4) per 1000 kvinner i alderen 60 69 år. Det er ukjent om også andre HRT-produkter er forbundet med øket risiko. Ovarialkreft Enkelte epidemiologiske studier viser at økt risiko for ovariekreft kun sees i sammenheng med langtidsbruk av østrogen (i minst 5 til 10 år) hos hysterektomerte kvinner. Det er usikkert om risiko ved kombinasjonsbehandling over lang tid avviker fra risiko ved behandling med preparater som kun inneholder østrogen. Andre tilstander Østrogener kan medføre væskeretensjon og pasienter med hjerte- eller nyresykdom bør følges nøye. Pasienter med terminal nyresvikt må følges spesielt nøye siden det i slike tilfeller forventes at nivået av sirkulerende aktivt virkestoff er forhøyet. Kvinner med tidligere hypertriglyceridemi bør følges nøye under HRT-behandling grunnet rapporter om sjeldne tilfeller av kraftig forhøyet plasmanivå av triglycerider med påfølgende pankreatitt. Det foreligger ikke noe endelig bevis for forbedring av kognitive funksjoner. Data fra WHI-studien indikerer økt risiko for sannsynlig demens hos kvinner som starter opp kontinuerlig kombinasjonsbehandling med CEE og MPA etter 65-års alder. Det er ukjent om slike funn gjelder yngre, postmenopausale kvinner eller også opptrer ved andre HRT-produkter. 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

7 Legemidler som påvirker mikrosomal leverenzym-aktivitet kan endre virkningen av østrogen, spesielt cytokrom P450-enzymer. Eksempler på slike legemidler er barbiturater, fenytoin, hydantiner, karbamazepin, meprobamat, fenylbutazon, rifampicin, rifabutin og visse ikke-nukleoside revers transkriptase hemmere som nevirapine og efavirenz. Ritonavir og nelfinavir er kjent som sterke hemmere av cytockrom P450, men kan hvis de brukes samtidig med steroidhormoner, også ha induserende egenskaper. Metabolismen kan også påvirkes av preparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum). Denne urten induserer cytokrom P450 CYP3A4 og P- glykoprotein. Induksjonen av CYP3A4 kan redusere plasmakonsentrasjonen av østrogen, hvilket kan resultere i nedsatt terapeutisk effekt. Ved transdermal administrasjon unngås første passasje effekt i leveren og transdermalt appliserte østrogener kan derfor bli mindre påvirket av ensyminduserende substanser enn hormoner som administreres peroralt. 4.6 Graviditet og amming Kontraindisert ved graviditet og amming. Hvis graviditet inntrer under bruk av Evorel, skal behandlingen seponeres umiddelbart. Resultat fra de fleste epidemiologiske studier pr. dags dato mht utilsiktet føtal østrogen-eksponering indikerer ingen teratogen eller toxisk effekt hos fosteret. Østradiol går over i morsmelk og bør ikke benyttes under amming. Østrogener kan hemme laktasjonen. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Doseavhengige bivirkninger kan forekomme hos 15-20 % av kvinnene ved innledning av behandlingen. Disse forsvinner vanligvis ved fortsatt terapi. Frekvens av østrogenrelaterte bivirkninger (f.eks smerter i brystene) forventes å øke med økende dose østrogen transdermalt. Profil, frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos kvinner med intakt uterus og behandlet med Evorel 25 eller 50 mcg kombinert med et gestagen, forventes å variere med egenskaper og dose av gestagenet. Bivirkninger registrert i kliniske studier med frekvens < 10%: Organsystem klasse Lidelser i kjønnsorganer og Vanlige bivirkninger >1/100, < 1/10 Smerter i brystene (brystspenning) Mindre vanlige bivirkninger >1/1000, < 1/100 Sjeldne bivirkninger < 1/1000

8 brystsykdommer Blødning og sporblødning Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Stoffskifte og ernæringsforstyrrelse r Hjetesykdommer Gastrointestinale forstyrrelser Karsykdommer Genital moliminiasis Lokalt erythem og irritasjon på applikasjonsstedet Utslett Generelle og lokale smerter Ødem Vektøkning Hjertebank Kvalme Tromboemboli (dyp venetrombose og lungeemboli) Brystkreft Iht data fra et stort antall epidemiologiske studier og en randomisert placebokontrollert studie (WHI), øker generell risiko for brystkreft med økende varighet av HRT-behandling hos nåværende brukere eller hos brukere som nylig har avsluttet behandling. Etter reanalyse av orginaldata fra 51 epidemiologiske studier (hvor >80% av HRTbehandlingen var kun med østrogen) og fra den epidemiologiske Million Women Study (MWS) er relativ risiko (RR) ved HRT-behandling med kun østrogener beregnet til henholdsvis 1,35 (95% CI 1,21 1,49) og 1,30 (95% CI 1,21 1,40 ). Fra flere epidemiologiske studier er det rapportert en generelt høyere risiko for brystkreft ved HRT-kombinasjonsbehandling med østrogen og gestagen enn for behandling med kun østrogen. Fra MWS er det rapportert høyere risiko for brystkreft ved HRT med ulike østrogenog gestagen-kombinasjoner (RR = 2,00, 95% CI 1,88 2,12) enn ved bruk av kun østrogen (RR = 1,30, 95% CI: 1,21 1,40) eller ved bruk av tibolone (RR = 1,45, CI: 1,25 1,68). WHI-studien rapporterte kalkulert risiko på 1,24 (95% CI 1,01 1,54) etter 5,6 års bruk av HRT-kombinasjonsbehandling med østrogen og gestagen ( CEE + MPA) hos alle brukere sammenliknet med placebo. Absolutt risiko beregnet i MWS- og WHI-studiene er presentert under:

9 Basert på kjent gjennomsnittlig insidens av brystkreft i industriland har MWS-studien beregnet at: - for kvinner som ikke får HRT forventes ca 32 av 1000 å få diagnostisert brystkreft i 50-64-års alder. - antallet ekstra tilfeller av brystkreft blant 1000 nåværende eller tidligere HRTbrukere i samme aldersgruppe vil være: o for brukere av HRT med kun østrogen: mellom 0 og 3 (beste estimat = 1,5) ved 5-års bruk mellom 3 og 7 (beste estimat = 5) ved 10-års bruk. o for brukere av HRT med kombinasjon av østrogen og gestagen: mellom 5 og 7 (beste estimat = 6) for 5-års bruk mellom 18 og 20 (beste estimat = 19) for 10-års bruk. WHI-studien beregnet at etter 5,6 års oppfølging av kvinner i aldersgruppen 50-79 år vil 8 ekstra tilfeller av invasiv brystkreft per 10.000 kvinneår skyldes HRT med kombinasjon av østrogen-gestagen. Iht beregning av studiedata anslås at: - for 1000 kvinner i placebogruppen vil o ca 16 tilfeller av invasiv brystkreft bli diagnostisert i løpet av 5 år - for brukere av HRT med kombinasjon av østrogen og gestagen (CEE + MPA) vil antallet ytterligere tilfeller være o mellom 0 og 9 (beste estimat = 4) ved 5-års bruk. Antallet ekstra tilfeller av brystkreft hos kvinner som får HRT er uavhengig av alder ved oppstart (aldersgruppen 45-65 år) (se pkt 4.4). Endometriekreft For kvinner med intakt uterus øker risiko for endometriehyperplasi og endometriekreft med økende varighet av østrogentilførsel alene. Iht data fra epidemiologiske studier er beste estimat for risiko ca 5 av 1000 for diagnostisering av endometriekreft hos kvinner i aldersgruppen 50 til 65 år og som ikke bruker HRT. Avhengig av behandlingens varighet og østrogendose, varierer rapportert økning i risiko for endometriekreft å være fra 2 til 12 ganger større hos brukere av østrogen alene sammenliknet med ikke-brukere. Øket risiko reduseres betraktelig ved tillegg av gestagen til østrogen-behandlingen. Andre svært sjeldne bivirkninger rapportert i forbindelse med peroral østrogen/gestagen hormonbehandling: - Benigne og maligne østrogen-avhengige neoplasmer; endometriekreft - Venøs tromboembolisme, f.eks dyp vene eller bekkentrombose og lungeemboli forekommer hyppigere hos HRT-brukere enn blandt ikke-brukere. For ytterligere informasjon se pkt 4.3 Kontraindikasjoner og pkt 4.4 Forsiktighetsregler. - Myokard infarkt og slag - Galaktorré - Forverring av epilepsi - Galleblæresykdom, lever-adenom - Hud og underhudlidelser: kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura

10 - Sannsynlig demens (se pkt 4.4). Ved slike tilfeller bør Evorel seponeres umiddelbart. Etter markedsføring er det per dags dato ikke rapportert andre bivirkninger enn de som er nevnt i denne preparatomtalen. 4.9 Overdosering Det finnes ingen dokumentasjon for overdosering med Evorel. Symptomer ved overdosering kan være kvalme, mageknip og/eller oppblåsthet, blødninger og smerter i brystene eller ømme bryster. Disse symptomene forsvinner når plasteret fjernes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.0 ATC-kode G 03 C A 03 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Depotpreparat for transdermal tilførsel av syntetisk 17 β-østradiol. Det gjennomsiktige plasteret består bl.a. av et skikt selvklebende matriks, hvori østradiol er jevnt fordelt. Herfra frigjøres hormonet kontinuerlig uten å være avhengig av en semipermeabel membran. Virkningsmekanisme: Substituerer den reduserte østrogenproduksjon til nivåer tilsvarende tidlig eller intermediær follikulær fase. I motsetning til peroral østrogentilførsel har transdermal administrasjon av østradiol liten/minimal effekt på proteinsyntesen i leveren. Man har således ikke sett endringer i hverken sirkulerende mengder angiotensinogen, tyroksinbindende globulin, kjønnshormonbindende globulin eller kortisolbindende globulin. Heller ikke er det funnet noen påvirkning av koagulasjonsfaktorene (f.eks. fibrinopeptid A). Farmakodynamiske effekter: Østradiol substituerer den reduserte endogene østrogenproduksjonen i forbindelse med menopause (spontan eller kirurgisk) og under klimakteriet. Symptomer som atrofisk vaginitt og nattesvette reduseres. Østradiol i optimal dose vil også forebygge knokkelmineraltap og forebygge osteoporose. Etter avsluttet HRT-behandling tapes benmasse i samme grad som hos ubehandlede kvinner. Data fra WHI-studien og metaanalyse-studier viser at dagens bruk av HRT, alene eller i kombinasjon med gestagen til hovedsaklig friske kvinner, reduserer risiko for hofte-, vertebral- og andre osteoporotiske brudd. HRT kan også forebygge frakturer hos kvinner med lav bentetthet og/eller etablert osteoporose. Dokumentasjonen er imidlertid begrenset. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ved transdermal tilførsel av østradiol unngås first-pass effekt i leveren. Absorpsjon: Ca. 4 timer etter applikasjon oppnås fysiologiske serumkonsentrasjoner av østradiol; etter ca. 10 timer er serumnivået stabilisert og holder seg på fysiologiske verdier de neste 3-4 døgn. Metabolisme: Metaboliseres hovedsaklig i leveren, hovedmetabolittene er østriol, østron og deres konjugater. Metabolittene er betydelig

11 mindre aktive enn østradiol. Utskillelse: Utskilles hovedsaklig i urinen som glukuronider og sulfater, en liten del blir utskilt i gallen og gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon, hvor østradiol lett blir oksydert til det mindre aktive østron, som i sin tur kan bli hydrert til østriol. Halveringstiden er ca. 1 time for østradiol i plasma. Et døgn etter at plasteret er fjernet, er østradiolkonsentrasjonen i blodet tilbake på samme nivå som før applikasjonen. Ved bruk av Evorel er forholdet østradiol/østron, i motsetning til per orale preparater, innenfor det fysiologiske området (under 2), og likt nivået hos post-menopausale kvinner. Evorel 25 μg/24 timer avgir i gjennomsnitt 25 μg østradiol pr døgn i minst 96 timer (4 døgn). Evorel 50 μg/24 timer avgir i gjennomsnitt 50 μg østradiol pr døgn i minst 96 timer (4 døgn). Evorel 100 μg/24 timer avgir i gjennomsnitt 100 μg østradiol pr døgn i minst 96 timer (4 døgn). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Østrogener er karsinogene i dyreforsøk. Lokalisasjon av svulster varierer for ulike dyrearter. Mekanismen antas å være en vekstmodulerende effekt på ulike vev. Dyreforsøk viser dessuten at østrogener kan fremme veksten av allerede eksisterende lever-tumorer via en promoter-effekt. Subkroniske toksisitetsstudier i form av irritasjonsstudier på kanin og hudsensitivitetstest på marsvin, er utført med Evorel plaster. Studiene viste at østradiolplasteret gir irritasjon, og at østradiol bidrar til dette. Samme resultat er sett med andre plastre. Det antas at ved studier på kanin observeres mer irritasjon enn ved humant bruk. Evorel gir ikke sensibilisering i dyreforsøk. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Dura-Tak (selvklebende akrylpolymer) Guar-gummi Hostaphan (polyesterfilm som tas bort før bruk) 6.1 a Egenskaper ved formuleringen Plasteret er 0,1 mm tynt, og består av en transparent ytre film med en heft-masse som "bærer" den aktive substansen østradiol. Den galeniske utformingen gir en jevn og kontinuerlig frigjøring av østradiol fra hele plasterets overflate: - 8 cm 2 for 25 μg/24 timer - 16 cm 2 for 50 μg/24 timer - 36 cm 2 for 100 μg/ 24 timer 6.2 Uforlikelighet Andre preparater skal ikke appliseres på hudområdet der plasteret skal festes. 6.3 Holdbarhet

12 Evorel 25, 50 og 100 μg/ 24 timer: 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Ingen spesielle forholdsregler vedrørende oppbevaringen. 6.5 Emballasje (type og innhold) Av hver styrke: Esker inneholdende 8 evt. 26 plastre. Hvert plaster er pakket separat i luft-tette aluminiumskonvolutter. 6.6 Instruksjoner vedr. bruk og håndtering samt destruksjon Brukt plaster bør foldes sammen og kastes i husholdningsavfall. Skal ikke skylles ned i toalettet. Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Janssen-Cilag AS, Postboks 615 Skøyen, 0214 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 25 μg/24 timer: 94/00016 50 μg/24 timer: 7929 100 μg/24 timer: 94/00328 9. MT-DATO FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 25 μg/24 timer: 27.03.95 / 27.03.2005 50 μg/24 timer: 12.02.93 / 12.02.98 100 μg/24 timer: 27.03.95 / 27.03.2005 10. OPPDATERINGSDATO 2004-09-01