Evorel, 25, 50 og 100 mikrogram/24 timer, depotplaster 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 PREPARATOMTALE

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Evorel, 25, 50 og 100 mikrogram/24 timer, depotplaster 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Østradiol er det aktive virkestoffet. 1 depotplaster à 25 mikrogram/24 timer inneholder 1,55 mg østradiol tilsvarende 1,6 mg østradiol hemihydrat 1 depotplaster à 50 mikrogram/24 timer inneholder 3,16 mg østradiol tilsvarende 3,2 mg østradiol hemihydrat 1 depotplaster à 100 mikrogram/24 timer inneholder 6,20 mg østradiol tilsvarende 6,4 mg østradiol hemihydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Depotplaster for transdermal tilførsel av østradiol. Produktet er et matriksdepotplaster. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Symptomer på østrogenmangel. Osteoporoseprofylakse hos postmenopausale kvinner som har høy risiko for frakturer, og som ikke tåler andre legemidler godkjent for osteoporoseprofylakse eller der slike legemidler er kontraindisert (se pkt 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Kan appliseres som syklisk eller kontinuerlig sekvensiell behandling. Kvinner med intakt uterus bør få tillegg av gestagener for å forebygge endometriehyperplasi og cancer. For oppstart- og vedlikeholdsbehandling av postmenopausale symptomer bør benyttes laveste effektive dose i kortest mulig tid (se pkt 4.4). Behandlingen innledes vanligvis med 50 mikrogram/24 timer, dosen tilpasses deretter individuelt. Ved manglende effekt etter 2-3 uker bør dosen økes; ved brystspenning og/eller blødning bør dosen senkes.

3 Syklisk behandling: 2 plaster i uken i 3 påfølgende uker, deretter 1 ukes opphold. Gestagener gis de siste dagene av hver 3 ukers periode. Kontinuerlig sekvensbehandling: Plaster skiftes på 2 faste ukedager, f.eks. mandag og torsdag. Gestagener gis i påfølgende dager, f.eks. de første dagene, i hver kalendermåned. Ved begge behandlingsregimene vil blødninger oppstå etter avsluttet gestagenterapi. For behandling av osteoporose anbefales dosering med mikrogram. En dose på 100 mikrogram/24 timer bør ikke overskrides. Dosering med 100 mikrogram/24 timer anbefales ikke til kvinner med intakt uterus da progestagen-tillegg ikke har dokumentert endometrie-beskyttende effekt ved høyere doser enn 50 mikrogram/24 timer. Kun ved tidligere diagnostisert endometriose bør tilleggsbehandling med gestagener vurderes for hysterektomerte kvinner. Administrasjon: Depotplasteret appliseres på ren, tørr, frisk, hel hud under midjen, f.eks på hoften eller nedre del av ryggen. Kremer, lotions eller pudder kan påvirke plasterets festeevne. Plasteret skal ikke plasseres i nærheten av eller på brystene. Applikasjonsstedet bør variere. Det bør være et intervall på minimum 1 uke ved applikasjon på et og samme sted. Hudområdet må ikke være skadet eller irritert. Midjen bør unngås grunnet stor fare for gnissing. Plaster bør appliseres umiddelbart etter åpning av folieposen. Fjern den ene delen av beskyttelsesfolien. Fest den avdekkede plasterdelen til huden først; fra kanten av plasteret og mot midten. Unngå at plasteret folder seg. Deretter fjernes andre halvdel av beskyttelsesfilmen og den avdekkede limflaten klebes fast. Folder bør fortsatt unngås. Bruk håndflaten til å presse plasteret til huden samt varme opp plaster til hudtemperatur for optimalt feste. Unngå kontakt mellom fingrene og heftmassen under påføring. Dersom plasteret faller av, bør et nytt påføres umiddelbart. Vanlig skifte av plaster skal imidlertid foregå på fast ukedag. Det er ikke nødvendig å fjerne plaster under bading eller dusjing. Det anbefales imidlertid at plaster fjernes før badstue, og at et nytt påføres umiddelbart etterpå. Hvis man glemmer å skifte plaster, skal det nye plasteret påføres så snart man husker det. Den faste dagen for å skifte plaster skal imidlertid opprettholdes. Uteglemt dose kan øke sannsynligheten for gjennombrudds- og sporblødning.

4 Plasteret fjernes enkelt ved å ta tak i kanten og dra det løs fra huden (se pkt 6.6 ). Rester av heftmasse på huden kan fjernes ved bruk av vann og såpe, eller gnis av med fingrene. Ved uteglemt dose appliseres nytt plaster snarest mulig og skiftes igjen på fast ukedag. Uteglemt dose øker sannsynligheten for gjennombrudds- og sporblødning. 4.3 Kontraindikasjoner - Kjent nåværende, tidligere eller mistenkt brystkreft; - Kjent eller mistenkt østrogenavhengige maligne svulster (f.eks endometriecancer) eller premaligne svulster (f.eks ubehandlet atypisk endometriehyperplasi); - Ubehandlet endometriehyperplasi; - Udiagnostisert genitalblødning; - Tidligere idiopatisk eller nåværende venøs tromboembolisme (dyp venetrombose, lungeemboli) - Kjente trombofilitilstander (f.eks. protein C-, protein S- eller antitrombinmangel, se pkt. 4.4) - Aktiv eller tidligere arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks angina, myokardinfarkt); - Akutt leversykdom, eller tidligere leversykdom hvor leverfunksjonsprøver ennå ikke er normalisert; - Porfyri; - Graviditet og amming; - Kjent overfølsomhet overfor aktivt virkestoff eller overfor noen av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hormonsubstitusjonsbehandling ved postmenopausale symptomer bør kun startes opp dersom symptomene merkbart reduserer pasientens livskvalitet. For alle tilfeller bør nytte/risikoforhold vurderes nøye minst én gang årlig, og hormonsubstitusjon bør kun fortsette så lenge fordeler ved behandling oppveier risiko. Kunnskap vedrørende risiko forbundet med HRT ved behandling av prematur menopause er begrensede. Grunnet lavt nivå av absolutt risiko hos yngre kvinner, kan imidlertid forholdet mellom nytte og risiko hos disse kvinnene være mer gunstig enn hos eldre kvinner. Medisinsk undersøkelse/oppfølging Bør bare forskrives etter grundig medisinsk og gynekologisk undersøkelse, inkl. mammae og bekken. Fullstendig medisinsk anamnese og familiær historie bør innhentes. Under pågående behandling bør pasienten kontrolleres

5 regelmessig. Hyppighet og type undersøkelse tilpasses individuelt. Kvinnen bør informeres om hvilke endringer i mammae som bør rapporteres til legen (se pkt Brystkreft under). Undersøkelser inkl. mammografi bør gjennomføres iht gjeldende screening-program med individuell tilpasning. Gjentagende gjennombruddsblødninger, uventet vaginalblødning eller forandringer oppdaget ved brystundersøkelse krever adekvat diagnostikk for å utelukke malignitet. Tilstander som krever overvåking Pasienten må følges nøye hvis noen av følgende tilstander er tilstede, har forekommet tidligere, og/eller har forverret seg under graviditet eller tidligere hormonbehandling. Merk at spesielt disse tilstandene kan residivere eller forverres under behandling med Evorel: - Leiomyoma (uterint fibrom) eller endometriose - Risikofaktorer for tromboemboliske sykdommer (se under) - Risikofaktorer for østrogenavhengige tumores, f.eks 1.grads disposisjon for arvelig brystkreft - Hypertensjon - Leversykdom (f.eks. leveradenom) - Diabetes mellitus med eller uten vaskulære komplikasjoner - Cholelithiasis - Migrene eller hodepine (alvorlig) - Systemisk Lupus Erythematosus - Tidligere forekomst av endometriehyperplasi - Epilepsi - Astma - Otosclerose - Mastopati Årsaker til umiddelbar seponering av behandling Behandling bør seponeres ved inntreden av kontraindikasjon eller ved følgende tilstander: - Hepatitt eller avtagende leverfunksjon - Signifikant økning i blodtrykk - Debut av migrene-liknende hodepine - Graviditet Endometriehyperplasi og kreft Langtidsbehandling med østrogen alene til kvinner med uterus gir økt risiko for endometriehyperplasi og kreft (se pkt 4.8). Den rapporterte økningen i endometriekreftrisiko blant kvinner som behandles med østrogen monoterapi er 2 til 12 ganger høyere sammenlignet med kvinner som ikke bruker HRT, avhengig av behandlingsvarighet og østrogendose (se pkt. 4.8). Etter avsluttet behandling kan risikoen være forhøyet i minst 10 år.østrogen monoterapi i 1 til 5 år hos kvinner med uterus er anslått å øke risikoen for endometriekreft 3 ganger (fra basal livstidsrisiko på ca. 3 % for en kvinne på 50 år), med effekter som vedvarer i flere år etter at østrogen er seponert. Risikoen reduseres

6 betydelig ved tillegg av gestagener i dager per syklus eller ved kontinuerlig kombinert østrogen-progestagenbehandling. Selv om progestagenbehandling i minst 10 dager per syklus reduserer risikoen for endometriehyperplasi, som kan være et forstadium til endometriekreft, anbefales behandling i dager per syklus for maksimal endometriebeskyttelse. En slik sekvensiell behandling gir syklus-blødning hos de fleste kvinner. Beskyttelse av endometriet er ikke studert for transdermalt estradiol > 50 mikrogram/dag. Hos kvinner med uterus som ikke tåler eller kan bruke et progestagen, kan østrogen monoterapi vurderes, men langtidsoppfølging med endometriekontroll anbefales dersom det oppstår blødning eller sporblødning. Endometriekontroll kan omfatte biopsier som tas årlig eller hyppigere. Gjennombrudds- og sporblødninger kan forekomme av og til under de første månedene med behandling. Dersom dette inntrer etter noen tids behandling, eller fortsetter etter avsluttet behandling, bør tilstanden utredes. Endometriebiopsi kan være påkrevet for å utelukke malignitet. Østrogenstimulering uten syklisk gestagentilskudd kan medføre premalign eller malign transformasjon i rester av endometriose-vev. Tilleggsbehandling med gestagener bør vurderes til kvinner som er hysterektomert pga endometriose hvis gjenværende endometriose er kjent. Brystkreft Samlet kunnskap antyder en økt risiko for brystkreft hos kvinner som behandles med HRT med kombinert østrogen-progestagen, og muligens også HRT med kun østrogen, som avhenger av behandlingens varighet. Kombinert østrogen-progestagenbehandling En randomisert placebokontrollert studie, the Womens Health Initiative study (WHI) og epidemiologiske studier viser en forhøyet brystkreftrisiko hos kvinner som behandles med kombinert østrogen-progestagen HRT, etter ca. 3 år HRT behandling (se pkt 4.8). Østrogen monoterapi WHI-studien fant ingen økning i risikoen for brystkreft hos hysterektomerte kvinner som behandles med HRT med kun østrogen. Observasjonsstudier har for det meste rapportert en liten økning i risiko for å få diagnostisert brystkreft som er lavere enn det som er funnet hos kvinner som behandles med kombinasjoner av østrogen-progestagen (se pkt 4.8). For all HRT-behandling er det konstatert økt risiko i løpet av få års bruk. Risikoen øker med varighet av behandling, men reduseres til utgangspunktet i løpet av få (høyst 5) år etter seponering av behandling.

7 HRT, og spesielt kombinasjonsbehandling med østrogen og progestagen, gir økt vevstetthet ved mammografi, noe som vanskeliggjør radiologisk påvisning av brystkreft. Ovarialkreft Ovarialkreft er mye sjeldnere enn brystkreft. Langtidsbruk (minst 5-10 år) av HRT-produkter med østrogen monoterapi har vært forbundet med en liten økning i ovarialkreftrisikoen (se pkt. 4.8). Enkelte studier, inkludert WHI-studien, indikerer at langtidsbruk av kombinasjons-hrt kan utgjøre en tilsvarende eller litt mindre risiko. Venøse tromboser HRT-behandling assossieres med ganger relativ risiko for utvikling av venøs tromboemboli (VTE), dvs dyp venetrombose eller lungeemboli. Det er større sannsynlighet for forekomst av VTE i løpet av første behandlingsår enn senere (se pkt 4.8). Vanlige, kjente risikofaktorer for VTE er personlig eller familiær belastning, bruk av østrogener, høy alder, omfattende kirurgi, langvarig immobilisering, alvorlig overvekt (BMI>30 kg/m 2 ), graviditet/postpartumperiode systemisk lupus erythematosus (SLE) og kreft. Det foreligger ikke konsensus vedrørende forekomst av åreknuter og mulig betydning for VTE. Pasienter med tidligere diagnostisert VTE eller kjent disposisjon for trombofilitilstander har øket risiko for VTE. HRT-behandling kan øke denne risiko ytterligere og er kontraindisert (se pkt. 4.3). Personlig eller familiær anamnese mht residiverende tromboembolisme eller gjentatte spontanaborter bør utredes for å utelukke predisposisjon for tromboser. Hos kvinner uten egen anamnese med VTE, men med en slektning i første ledd med en anamnese med trombose i ung alder, kan det tilbys screening etter grundig rådgivning vedrørende dens begrensninger (kun en viss andel av trombofilitilstandene påvises ved screening). Dersom det påvises en trombofilitilstand som samsvarer med trombose hos familiemedlemmer eller dersom tilstanden er alvorlig (f.eks. antitrombin-, protein S- eller protein C-mangel eller en kombinasjon av mangeltilstander) er HRT kontraindisert. Nytte/risiko-forholdet ved start av HRT-behandling hos antikoagulasjonsbehandlede kvinner bør vurderes nøye. Det er midlertidig forhøyet risiko for VTE ved immobilisering, alvorlige traumer og store operasjoner. Profylaktiske tiltak må følges opp nøye hos postoperative pasienter. Der hvor lengre immobilisering er nødvendig, ved elektiv kirurgi, spesielt abdominal eller ortopedisk kirurgi på

8 underekstremiteter, bør hormonsubstitusjonsterapi midlertidig seponeres 4-6 uker før inngrep hvis mulig. Behandling bør ikke gjenopptas før kvinnen igjen er fullt mobil. Evorel bør seponeres hvis VTE forekommer etter start av behandling. Pasienten må informeres om å oppsøke lege umiddelbart ved mistanke om symptomer på mulig trombose (dvs smertefull hevelse i ben, akutte brystsmerter, tungpustenhet). Koronar arteriell sykdom (CAD) Det foreligger ingen holdepunkter fra randomiserte, kontrollerte studier for beskyttelse mot hjerteinfarkt hos kvinner med eller uten underliggende CAD som fikk HRT med kombinert østrogen-progestagen eller østrogen monoterapi. Kombinert østrogen-progestagenbehandling Den relative risikoen for CAD er noe økt ved behandling med kombinert østrogen-progestagen HRT. Siden absolutt risiko for CAD ved baseline er svært aldersavhengig, er antall ekstra tilfeller av CAD som skyldes behandling med østrogen-progestagen svært lavt hos friske kvinner nær menopause, men vil øke med økende alder. Østrogen monoterapi Data fra randomiserte kontrollerte kliniske studier viste ingen forhøyet risiko for CAD hos hysterektomerte kvinner som brukte østrogen monoterapi. Hjerneslag Kombinert østrogen-progestagen og østrogen monoterapi er forbundet med inntil 1,5 ganger økt risiko for iskemisk slag. Relativ risiko endres ikke med alder eller tid etter menopause, men siden grunnrisikoen for slag er sterkt aldersrelatert, vil den samlede risikoen for slag hos kvinner som bruker HRT øke med alderen (se pkt 4.8). Andre tilstander Østrogener kan medføre væskeretensjon og pasienter med hjerte- eller nyresykdom bør følges nøye. Pasienter med terminal nyresvikt må følges spesielt nøye siden det i slike tilfeller forventes at nivået av sirkulerende aktivt virkestoff er forhøyet. Kvinner med tidligere hypertriglyceridemi bør følges nøye under HRTbehandling grunnet rapporter om sjeldne tilfeller av kraftig forhøyet plasmanivå av triglycerider med påfølgende pankreatitt. Østrogener øker tyreoidbindende globulin (TBG), noe som medfører økt totalmengde av sirkulerende tyreoidhormon, målt som proteinbundet jod (PBI), T4-nivå (ved kolonne- eller radioimmuntest) eller T3-nivå (ved radioimmuntest). T3-resinopptak reduseres, noe som gjenspeiler økt TBG. Fri

9 T4 og fri T3-konsentrasjon påvirkes ikke. Serumnivå av andre bindingsproteiner kan øke, dvs. kortikoidbindende globulin (CBG) og kjønnshormonbindende globulin (SHBG) som gir økt mengde av henholdsvis sirkulerende kortikosteroider og kjønnssteroider. Fri eller biologisk aktiv hormonkonsentrasjon endres ikke. Nivå av andre plasmaproteiner kan øke (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-i-antitrypsin, ceruloplasmin). Kloasme kan av og til forekomme, særlig hos kvinner som tidligere har hatt chloasma gravidarum. Kvinner med kloasmetendens bør begrense eksponering for sollys og ultrafiolett stråling mens de bruker HRT. Det foreligger ikke noe sikkert holdepunkt for forbedring av kognitive funksjoner. Data fra WHI-studien indikerer økt risiko for sannsynlig demens hos kvinner som starter opp kontinuerlig kombinasjonsbehandling med CEE og MPA etter 65-års alder. Det er ukjent om slike funn gjelder yngre, postmenopausale kvinner eller også opptrer ved andre HRT-produkter. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Legemidler som påvirker mikrosomal leverenzym-aktivitet kan endre virkningen av østrogen, spesielt cytokrom P450-enzymer. Eksempler på slike legemidler er barbiturater, fenytoin, hydantiner, karbamazepin, meprobamat, rifampicin, rifabutin, bosentan og visse ikke-nukleoside revers transkriptase hemmere som nevirapine og efavirenz. Ritonavir og nelfinavir, som er kjent som sterke hemmere av cytockrom P450, kan også ha induserende egenskaper hvis de brukes samtidig med steroidhormoner. Metabolismen kan også påvirkes av preparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum). Denne urten induserer cytokrom P450 CYP3A4 og P-glykoprotein. Induksjonen av CYP3A4 kan redusere plasmakonsentrasjonen av østrogen, hvilket kan resultere i nedsatt terapeutisk effekt og uregelmessige blødninger. Ved transdermal administrasjon unngås første passasje effekt i leveren og transdermalt appliserte østrogener kan derfor bli mindre påvirket av ensyminduserende substanser enn hormoner som administreres peroralt. Klinisk kan økt metabolisme av østrogener og progestogener medføre redusert effekt og endringer i uterusblødningsprofil. Det er vist at orale østrogenholdige prevensjonsmidler reduserer plasmakonsentrasjonen av lamotrigin signifikant når disse legemidlene gis samtidig. Dette skyldes induksjon av lamotrigin glukuronidering, og kan føre til redusert anfallskontroll. Selv om en potensiell interaksjon mellom østrogenholdig HRT og lamotrigin ikke er studert, er det forventet at en

10 tilsvarende interaksjon forekommer, og kan føre til en reduksjon i anfallskontroll hos kvinner som tar begge legemidler samtidig. Derfor kan det bli nødvendig med justering av lamotrigindosen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Kontraindisert ved graviditet og amming. Hvis graviditet inntrer under bruk av Evorel, skal behandlingen seponeres umiddelbart. Resultater fra de fleste epidemiologiske studier pr. dags dato indikerer ingen teratogen eller toksisk effekt hos fosteret ved utilsiktet føtal østrogen-eksponering. Østradiol går over i morsmelk og bør ikke benyttes under amming. Østrogener kan hemme laktasjonen. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Evorels sikkerhet ble undersøkt hos 2584 kvinner som deltok i 15 kliniske studier og fikk Evorel minst én gang. I 8 av de 15 kliniske studiene (N=1739 forsøkspersoner) ble forsøkspersonene også spurt om tegn og symptomer på applikasjonsstedet. Basert på sikkerhetsdata fra disse kliniske studiene er de vanligst rapporterte ( 5 % insidens) bivirkningene (med % insidens) utslett på påføringsstedet (20,8 %), kløe på påføringsstedet (19,8 %), erytem på påføringsstedet (8,5 %), hodepine (7,8 %) og smerter i brystene (6,6 %). Følgende tabell viser bivirkninger, inkludert de ovennevnte, rapportert ved bruk av Evorel i kliniske studier eller etter markedsføring. Frekvensgruppene er basert på følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (frekvens kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

11 Tabell 1: Bivirkninger 1 Bivirkninger Organklassesystem Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Frekvensgruppe Mindre vanlige ( 1/1,000 til <1/100) Sjeldne ( 1/10,000 til <1/1,000) Ikke kjent Infeksiøse og parasittære sykdommer Genital candidiasis Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Brystkreft Endometriekreft Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet Psykiatriske lidelser Nedstemthet Nevrologiske sykdommer Migrene, svimmelhet, hodepine Epilepsi Cerebrovaskulære komplikasjoner Hjertesykdommer Palpitasjoner Hjerteinfarkt Karsykdomme Trombose Dyp venetrombose Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Lungeemboli Gastrointestinale sykdommer Abdominalsmerter, diaré, kvalme Flatulens Abdominal distensjon Sykdommer i lever og galleveier Gallestein Hud- og underhudssykdommer Kløe, utslett Angioødem Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Artralgi Myalgi Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Smerter i brystene, metroragi Brystforstørrelse, dysmenoré

12 2 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Kløe* og/eller utslett* på administrasjonss tedet Smerter, erytem*, ødem* på administrasjonsst edet Ødem, generalisert ødem, perifert ødem Undersøkelser Vektøkning * Forhåndsdefinerte tegn/symptomer (registrert som ja/nei) i 8 kliniske studier med Evorel. Brystkreft Det er rapportert inntil en dobling av risikoen for å få diagnostisert brystkreft hos kvinner som bruker kombinert østrogen-progestagenbehandling i mer enn 5 år. En eventuell økt risiko hos brukere av østrogen monoterapi er betydelig lavere enn det som ses hos brukere av østrogen-progestagenkombinasjoner. Risikonivået er avhengig av varighet av bruken (se pkt. 4.4). Resultater fra den største randomiserte placebokontrollerte studien (WHI-studien) og den største epidemiologiske studien (MWS) er presentert. Million Women Study (MWS) Anslått relativ risiko for brystkreft etter 5 års bruk Aldersgruppe (år) Tilfeller per 1000 kvinner som aldri har brukt HRT i en 5- årsperiode * Relativ risiko # Ekstra tilfeller per 1000 kvinner som brukte HRT i løpet av 5 år (95 % KI) Østrogen monoterapi ,2 1 2 (0 3) Kombinert østrogen-progestagen ,7 6 (5 7) * Tatt fra insidensrater ved baseline i industrialiserte land # Samlet relativ risiko. Relativ risiko er ikke konstant, men vil øke med behandlingens varighet. Merk: Siden bakgrunnsinsidensen av brystkreft varierer i EU-landene, vil antall ekstra tilfeller av brystkreft også endres proporsjonalt. KI = konfidensintervall WHI-studier i USA Anslått relativ risiko for brystkreft etter 5 års bruk Aldersgruppe (år) Tilfeller per 1000 kvinner i placebogruppe i løpet av 5 år Relativ risiko (95 % KI) Østrogen monoterapi* ,8 (0,7 1,0) Ekstra tilfeller per 1000 kvinner som brukte HRT i løpet av 5 år (95% KI) -4 (-6 0)** Kombinert østrogen og progestagen +4 (0 9) ,2 (1,0 1,5) *Konjugerte, ekvine østrogener (CEE) ** WHI-studie hos kvinner uten uterus, som ikke viste noen økning i brystkreftrisiko Når analysen ble begrenset til kvinner som ikke hadde brukt HRT før studien, kunne det ikke påvises økt risiko de første 5 behandlingsårene: etter 5 år var risikoen høyere enn hos ikke-brukere.

13 Endometriekreft Postmenopausale kvinner med uterus Endometriekreft diagnostiseres hos ca. 5 av 1000 kvinner som har intakt uterus og ikke bruker HRT. Hos kvinner med uterus anbefales ikke bruk av HRT med kun østrogen, fordi det øker risikoen for endometriekreft (se pkt. 4.4). Avhengig av behandlingens varighet og østrogendosen, varierte økningen i endometriekreftrisikoen i epidemiologiske studier. Det er rapportert 5 til 55 ekstra tilfeller per 1000 kvinner i alderen 50 til 65 år i disse studiene. Tillegg av et progestagen til østrogen monoterapi i minst 12 dager per syklus kan forhindre denne økte risikoen. MWS-studien viser at 5 års bruk av kombinert HRT (sekvensiell eller kontinuerlig) ikke økte risikoen for endometriekreft (RR på 1,0 (0,8-1,2)). Ovarialkreft Langtidsbruk av HRT med østrogen alene og kombinert østrogen-progestagen har vært forbundet med en liten økning i ovarialkreftrisikoen. I MWS-studien ble det registrert ett ekstra tilfelle per 2500 kvinner som brukte HRT i en 5-års periode. Risiko for venøs tromboembolisme HRT er forbundet med 1,3-3 ganger økt relativ risiko for å utvikle venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Forekomst av en slik hendelse er mer sannsynlig det første året med HRT-bruk (se pkt. 4.4). Resultater fra WHI-studier presenteres: WHI-studier Anslått relativ risiko for VTE ved 5 års bruk Aldersgruppe (år) Tilfeller per 1000 kvinner i placebogruppen i løpet av 5 år Relativ risiko (95% KI) Ekstra tilfeller per 1000 kvinner som brukte HRT i løpet av 5 år (95% KI) Oral østrogen monoterapi* ,2 (0,6 2,4) 1 (-3 10) Oral kombinert østrogen-progestagen ,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) * Studie med kvinner uten uterus Risiko for koronarsykdom Risiko for koronarsykdom er litt økt hos brukere av kombinert østrogen-progestagen HRT over 60 år (se pkt. 4.4). Risiko for iskemisk slag Bruk av østrogen monoterapi og østrogen + progestagen er forbundet med inntil 1,5 ganger økt relativ risiko for iskemisk slag. Risikoen for blødningsslag øker ikke ved bruk av HRT. Den relative risikoen er ikke avhengig av alder eller varighet av bruken, men da baselinerisikoen er svært aldersavhengig, vil samlet slagrisiko hos kvinner som bruker HRT øke med alderen, se pkt WHI-studier kombinert Tilleggsrisiko for slag i løpet av 5 års bruk* 3

14 Aldersgruppe (år) Tilfeller per 1000 kvinner i placebogruppen i løpet av 5 år Relativ risiko (95% KI) Ekstra tilfeller per 1000 kvinner som bruker HRT i løpet av 5 år (95% KI) ,3 (1,1 1,6) 3 (-1 5) * ingen differensiering ble foretatt mellom iskemisk- og blødningsslag og tallene gjelder for både HRT med østrogen aleine og kombinert østrogen-progestogen Andre bivirkninger rapportert i forbindelse med peroral østrogen/gestagen hormonbehandling: Galaktorré Forverring av epilepsi Galleblæresykdom, lever-adenom Hud og underhudlidelser: kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura, urtikaria Sannsynlig demens (se pkt 4.4). Ved slike tilfeller bør Evorel seponeres umiddelbart Overdosering Det finnes ingen dokumentasjon for overdosering med Evorel. Overdosering er lite sannsynlig med denne typen applikasjon. Mulige symptomer ved overdosering: kvalme, oppkast, mageknip og/eller oppblåsthet, blødninger og smerter i brystene eller ømme bryster. Disse symptomene forsvinner når plasteret fjernes. Et spesifikt antidot er ikke kjent, og behandling bør være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Østrogener ATC-kode: G03C A 03. Virkestoffet, syntetisk 17β-østradiol, er kjemisk og biologisk identisk med endogent humant østradiol. Det gjennomsiktige plasteret består bl.a. av et skikt selvklebende matriks, hvori østradiol er jevnt fordelt. Herfra frigjøres hormonet kontinuerlig uten å være avhengig av en semipermeabel membran. Virkningsmekanisme: Substituerer den reduserte østrogenproduksjon til nivåer tilsvarende tidlig eller intermediær follikulær fase. I motsetning til peroral østrogentilførsel har transdermal administrasjon av østradiol liten/minimal effekt på proteinsyntesen i leveren. Man har således ikke sett endringer i hverken sirkulerende mengder angiotensinogen, tyroksinbindende globulin, kjønnshormonbindende globulin eller kortisolbindende globulin. Heller ikke er det funnet noen påvirkning av koagulasjonsfaktorene (f.eks. fibrinopeptid A). Farmakodynamiske effekter: Østradiol substituerer den reduserte endogene

15 5 østrogenproduksjonen i forbindelse med menopause (spontan eller kirurgisk) og under klimakteriet. Symptomer som atrofisk vaginitt og nattesvette reduseres. Østradiol i optimal dose vil også forebygge knokkelmineraltap og forebygge osteoporose. Etter avsluttet HRT-behandling tapes benmasse i samme grad som hos ubehandlede kvinner. Data fra WHI-studien og metaanalyse-studier viser at dagens bruk av HRT, alene eller i kombinasjon med gestagen til hovedsaklig friske kvinner, reduserer risiko for hofte-, vertebral- og andre osteoporotiske brudd. HRT kan også forebygge frakturer hos kvinner med lav bentetthet og/eller etablert osteoporose. Dokumentasjonen er imidlertid begrenset. Informasjon fra kliniske studier Lindring av symptomer på østrogenmangel og informasjon om blødningsmønster: Lindring av menopausale symptomer ble oppnådd i første behandlingsmåned. Regelmessige bortfallsblødninger forekom hos 64 % av kvinnene med intakt uterus i behandlingsmåned 1-12, og varte i gjenomsnitt 3-4 dager. Bortfallsblødningen startet som regel 7 dager etter den første tabletten i gestagenfasen. Gjennombruddsblødninger og/eller sporblødninger forekom hos <18 % av kvinnene de første tre månedene og hos <16 % i behandlingsmåned Amenoré (ingen blødning eller sporblødning) forekom hos inntil 25 % av kvinnene med intakt uterus i første behandlingsår. Hos postmenopausale kvinner gir Evorel østrogennivåer tilsvarende tidlig og intermediær follikulærfase. Følgelig ses en signifikant reduksjon av hetetokter, en bedring av Kuppermanindeks og en fordelaktig endring av vaginal cytologi. I en prospektiv dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert klinisk studie med postmenopausale kvinner med 8 eller flere moderate til alvorlige hetetokter daglig, medførte behandling med Evorel 50 og 100 mikrogram en statistisk signifikant reduksjon av både moderate til alvorlige og øvrige hetetokter sammenlignet med placebo. Evorel 100 mikrogram ga 92 % redusert frekvens, og Evorel 50 mikrogram ga 86 % redusert frekvens. Placebo reduserte antall hetetokter med 55 %. Andelen symptomfrie personer etter 9 til 12 ukers behandling var 38 % med Evorel 100 mikrogram, 37 % med Evorel 50 mikrogram og 5 % med placebo. Osteoporoseprofylakse: Østrogenmangel etter menopause innebærer økt benomsetning og redusert benmasse. Effekten av østrogen på benmineraltettheten (Bone Mineral Density, BMD) er doseavhengig. Effekten synes å vare så lenge behandlingen pågår. Etter avsluttet HRT skjer tapet av benmasse over tid i omtrent samme takt som hos ubehandlede kvinner. Resultater fra WHI-studien og fra metaanalyse av andre studier viser at HRT med kun østrogen eller med østrogen-gestagen i kombinasjon, gitt til fortrinnsvis friske kvinner, reduserer risikoen for hofte- og ryggfrakturer og andre osteoporosefrakturer. HRT kan også forebygge frakturer hos kvinner med lav benmasse og/eller med diagnostisert osteoporose. Holdepunktene for dette er imidlertid begrensede. Etter 2 års behandling med Evorel var økningen i BMD i korsryggen 4,5 ± 4,0 % (gjennomsnitt ± SD) for dosen 50 mikrogram/24 timer og 5,9 ± 4,3 % (gjennomsnitt ± SD) for dosen 100 mikrogram/24 timer. Gjentatte variansanalysemålinger viste statistisk signifikante økninger sammenlignet med placebo fra og med 6 måneders behandling.

16 Evorel hadde også effekt på BMD i hoften. Økningen etter inntil 2 års behandling varierte fra 1,0 ± 2,9 % (gjennomsnitt ± SD) ved dosen 50 mikrogram/24 timer til 2,4 ± 3,2 % (gjennomsnitt ± SD) ved dosen 100 mikrogram/24 timer i hele hoften Farmakokinetiske egenskaper Ved transdermal tilførsel av østradiol unngås first-pass effekt i leveren. Absorpsjon: Ca. 4 timer etter applikasjon oppnås fysiologiske serumkonsentrasjoner av østradiol; etter ca. 10 timer er serumnivået stabilisert og holder seg på fysiologiske verdier de neste 3-4 døgn. Metabolisme: Metaboliseres hovedsaklig i leveren, hovedmetabolittene er østriol, østron og deres konjugater. Metabolittene er betydelig mindre aktive enn østradiol. Utskillelse: Utskilles hovedsaklig i urinen som glukuronider og sulfater, en liten del blir utskilt i gallen og gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon, hvor østradiol lett blir oksydert til det mindre aktive østron, som i sin tur kan bli hydrert til østriol. Halveringstiden er ca. 1 time for østradiol i plasma. Et døgn etter at plasteret er fjernet, er østradiolkonsentrasjonen i blodet tilbake på samme nivå som før applikasjonen. Ved bruk av Evorel er forholdet østradiol/østron, i motsetning til per orale preparater, innenfor det fysiologiske området (under 2), og likt nivået hos post-menopausale kvinner. Evorel 25 mikrogram/24 timer avgir i gjennomsnitt 25 mikrogram østradiol pr døgn i minst 96 timer (4 døgn). Evorel 50 mikrogram/24 timer avgir i gjennomsnitt 50 mikrogram østradiol pr døgn i minst 96 timer (4 døgn). Evorel 100 mikrogram/24 timer avgir i gjennomsnitt 100 mikrogram østradiol pr døgn i minst 96 timer (4 døgn). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Østrogener er karsinogene i dyreforsøk. Lokalisasjon av svulster varierer for ulike dyrearter. Mekanismen antas å være en vekstmodulerende effekt på ulike vev. Dyreforsøk viser dessuten at østrogener kan fremme veksten av allerede eksisterende lever-tumorer via en promoter-effekt. Subkroniske toksisitetsstudier i form av irritasjonsstudier på kanin og hudsensitivitetstest på marsvin, er utført med Evorel plaster. Studiene viste at østradiolplasteret gir irritasjon, og at østradiol bidrar til dette. Samme resultat er sett med andre plastre. Det antas at ved studier på kanin observeres mer irritasjon enn ved humant bruk. Evorel gir ikke sensibilisering i dyreforsøk. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Dura-Tak (selvklebende akrylpolymer) Guar-gummi Hostaphan (polyesterfilm som tas bort før bruk)

17 7 Plasteret er 0,1 mm tynt, og består av en transparent ytre film med en heft-masse som "bærer" den aktive substansen østradiol. Den galeniske utformingen gir en jevn og kontinuerlig frigjøring av østradiol fra hele plasterets overflate: - 8 cm 2 for 25 mikrogram/24 timer - 16 cm 2 for 50 mikrogram/24 timer - 36 cm 2 for 100 mikrogram/24 timer 6.2 Uforlikeligheter Andre preparater skal ikke appliseres på hudområdet der plasteret skal festes. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen. 6.5 Emballasje (type og innhold) Av hver styrke: Esker inneholdende 8 evt. 26 plastre. Hvert plaster er pakket separat i lufttette aluminiumskonvolutter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Brukt plaster bør foldes sammen og kastes i husholdningsavfall. Skal ikke skylles ned i toalettet. Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Janssen-Cilag AS, Drammensveien 288, 0283 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 25 mikrogram/24 timer: 94/ mikrogram/24 timer: mikrogram/24 timer: 94/00328

18 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 8 25 mikrogram/24 timer: / mikrogram/24 timer: / mikrogram/24 timer: / OPPDATERINGSDATO