1. LEGEMIDLETS NAVN Cefuroxim Villerton 250 mg, pulver til injeksjonsvæske, suspensjon eller oppløsning Cefuroxim Villerton 750 mg, pulver til injeksjonsvæske, suspensjon eller oppløsning Cefuroxim Villerton 1500 mg, pulver til injeksjons-/ infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Cefuroksimnatrium tilsvarende cefuroksim 250 mg, 750 mg og 1500 mg Natriuminnhold: 250 mg: 13,8 mg (0,6 mmol) 750 mg: 41,4 mg (1,8 mmol) 1500 mg: 80,5 mg (3,5 mmol) For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Pulver til injeksjonsvæske, suspensjon eller oppløsning. Pulver til infusjonsvæske/injeksjonsvæske, oppløsning. Hvitt etter nesten hvitt pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Følgende alvorlige infeksjoner forårsaket av cefuroximfølsomme bakterier. Øvre urinveisinfeksjoner Sepsis Akutt bakteriell meningitt. Akutt forverring av kronisk bronkitt Pneumoni Behandlingen bør revurderes når det foreligger resultater av bakteriologiske undersøkelser. Pre-operativ profylakse i tilfeller som abdominal-, ortopedi- og hjertekirurgi når det er risiko for infeksjoner med Gram-negative bakterier. Offisielle retningslinjer for riktig bruk av antibakterielle midler bør følges. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Gis intramuskulært eller intravenøst som injeksjon i løpet av 3-6 minutter, eller infusjon i løpet av 20-30 minutter. Doser over 750 mg bør ikke gis intramuskulært. Voksne: 750 mg - 1500 mg hver 8. time avhengig av infeksjonens art og sted.
Barn: 30-100 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser, 60 mg/kg/døgn er tilstrekkelig for de fleste infeksjoner. Nyfødte babyer, født til termin (0-27 dager): 30-100 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. I de første leveukene kan halveringstiden i serum for cefuroksim være 3 5 ganger høyere enn for voksne. Akutt bakteriell meningitt: Barn: 200 mg/kg/døgn i.v. fordelt på 3-4 doser. Nyfødte babyer, født på termin (0-27 dager): 100 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Voksne: 3 g i.v. hver 8. time. Pre-operativ profylakse: Voksne og ungdom: 1,5 g i.v. 30 60 minutter før kirurgi. Nedsatt nyrefunksjon hos voksne pasienter: Ved nedsatt nyrefunksjon skal dosen reduseres i henhold til kreatininclearance. Likevel bør det normalt gis en enkeltdose første dag (opptil 1500 mg). Kreatininclearance Anbefalt døgndose (ml/min.) > 20 Normal dose 10 20 500-750 mg x 2 < 10 500-750 mg Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør serumkonsentrasjonen av cefuroksim monitoreres. Pasienter som gjennomgår hemodialyse vil måtte ha en ekstra dose på 750 mg cefuroksim på slutten av hver dialysebehandling. En passende dose for pasienter på kontinuerlig peritonealdialyse er vanligvis 750 mg to ganger daglig. Det foreligger ikke tilstrekkelig data vedrørende bruk av cefuroksim hos barn med nedsatt nyrefunksjon og slik bruk anbefales derfor ikke. Monitorering av cefuroksimnivåer i serum: Konsentrasjonene av cefuroksim i serum bør overvåkes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hvis høye doser cefuroksim gis samtidig med aminoglykosider eller med potente diuretika. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor cefuroksim eller overfor noen andre cefalosporiner. Cefalosporinallergi og type 1 reaksjon ovenfor penicilliner (anafylaksi, Quinckes ødem og urtikaria). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Skal gis med forsiktighet til pasienter med penicillinallergi eller allergi mot andre beta-laktamer, og annen allergi i anamnesen. Ved nedsatt nyrefunksjon bør serumkonsentrasjonen kontrolleres og dosen justeres i henhold til kreatininclearance. Vedvarende positive CSF-kulturer med Haemophilus influenzae har vært rapportert etter 18-36 timer. Høye doser av cefalosporiner bør gis med forsiktighet til pasienter som samtidig behandles med potente
diuretika eller aminoglykosider, da nedsatt nyrefunksjon er rapportert når disse kombinasjonene brukes. Konsentrasjonene av cefuroksim i serum og nyrefunksjonen bør overvåkes hos disse pasientene (se pkt. 4.2). Som for andre bredspektrede antibiotika kan langvarig bruk av cefuroksimnatrium føre til overvekst av ikke-sensitive organismer (f.eks. Candida, enterokokker, Clostridium difficile), som kan medføre at behandlingen må avbrytes. Hos pasienter som utvikler alvorlig diaré i løpet av eller etter å ha brukt cefuroksimnatrium, må man ta med i betraktningen risikoen for livstruende pseudomembranøs kolitt. Bruk av cefuroksimnatrium bør avsluttes og riktig behandling igangsettes. Antiperistaltiske midler er kontraindisert. Natriuminnholdet i Cefuroxim Villerton må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett. Det foreligger ikke tilstrekkelig data vedrørende bruk av cefuroksim hos barn med nedsatt nyrefunksjon og slik bruk anbefales derfor ikke. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Antikonseptiva (P-piller) Antibiotika kan i sjeldne tilfeller redusere absorpsjonen og derav effekten av p-piller. Probenecid Samtidig tilførsel av probenecid hemmer den tubulære sekresjonen og gir økt plasmakonsentrasjon av cefuroksim. Aminoglukosider Ved samtidig bruk av cefalosporiner og aminoglukosider er det rapportert økt risiko for oto- og nefrotoksisitet. Dosejustering kan være nødvendig. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Data fra et begrenset antall epidemiologiske studier og erfaring med bruk hos gravide kvinner indikerer ikke skadelige effekter på svangerskapsforløpet, fosteret eller det nyfødte barnet. Dyrestudier viser ikke skadelige effekter på embryonal eller fosterutvikling (se pkt. 5.3) Cefuroksim når embryo/føtus via placenta. Preparatet bør bare gis under graviditet hvis fordelen oppveier en mulig risiko. Amming Små mengder av preparatet går over i morsmelk. Det er ikke sannsynlig at barn som ammes kan få skadelige effekter, selv om risiko for diaré og soppinfeksjoner i slimhinner hos barnet ikke kan utelukkes, slik at amming kan måtte avbrytes. Mulig sensibilisering må tas med i betraktning. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Cefuroksim antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Avhengig av dose og behandlingsvarighet antas ca. 3 % av alle behandlede pasienter å få en eller flere av
bivirkningene nevnt under. Frekvens Vanlige (>1/100 Systemorganklasser til < 1/10) Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Nevrologiske sykdommer Sykdommer i øre- og labyrint Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Trombocytopeni, eosinofile sykdommer, neutropeni og leukopeni Hypersensitivitetsreaksjoner, f.eks. utslett, urtikaria, pruritus Gastrointestinale forstyrrelser, diaré, kvalme og oppkast Hud- og Hudutslett, underhudssykdommer urtikaria, pruritus, se også under forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige Sjeldne (>1/10000, (>1/1000 til <1/100) til <1/1000) Superinfeksjon (Candida) i munnvagina- og tarmslimhinne Serum sickness Svært sjeldne (<1/10 000), inkludert isolerte tilfeller Hemolytisk anemi Anafylaksi Hodepine Vertigo, rastløshet, Nervøsitet, forvirring Mildt til moderat hørselstap rapportert hos enkelte barn behandlet for meningitt Pseudomembranøs kolitt Forbigående økning av serum liver enzymer ALAT (SGPT), ASAT (SGOT) og LDH Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrom, Toksisk epidermal nekrolyse (necrolysis exanthema) Gulsott
Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Økt kreatinin- og ureanivå i serum, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Tromboflebitt og smerte etter i.v. injeksjon. Etter rask i.v. administrasjon kan det forekomme varmefølelse eller kvalme. Akutt interstitial nefritt. Nefrotoksisitet. Akutt renal tubulær nekrose er sett ved høyere doser og er også forbundet med bruk hos eldre eller pasienter med tidligere nyresvikt Medikamentfeber Undersøkelser: Bruk av cefuroksim kan resultere i falsk positiv Coombs test. Dette kan interferere med kryss-matchende tester på blod. Cefuroksim interfererer med glukosuritest basert på kobber-reduksjon, men påvirker ikke enzymbaserte tester. Metoder basert på glukoseoksydase eller heksokinase bør brukes til bestemmelse av nivåer av plasmaglukose hos pasienter som behandles med cefuroksim 4.9 Overdosering Overdosering med cefalosporiner kan forårsake irritasjon i hjernevev og føre til kramper. Plasmanivåer av cefuroksim kan reduseres ved hemodialyse eller peritoneal dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre beta-laktamantibakterielle midler. ATC-kode: J01D C02 Virkningsmekanisme Alle cefalosporiner (β-laktam-antibiotika) hemmer celleveggsyntesen og er selektive inhibitorer av peptidoglykansyntesen. Det første trinnet i legemidlets virkning består av binding av legemidlet til cellereseptorer, kalt Penicillin-bindings proteiner. Etter at et β-laktam-antibiotikum har bundet seg til disse reseptorene, hemmes transpaptidasereaksjonen og peptidosglykansyntesen blokkeres. Bakterielysis er sluttresultatet. Mekanisme for resistens
Bakteriell resistens overfor cefuroksim kan komme av en eller flere av følgende mekanismer: Hydrolyse av betalaktamaser. Cefuroksim kan bli effektivt hydrolysert av visse av de bredspektrede beta-laktamasene (ESBLs - Extended Spectrum β-lactamases) og av chromosomally encoded (AmpC)-enzym. Disse enzymene kan induseres eller hemmingen av dem kan stabilt blokkeres hos visse aerobe Gram-negative bakteriearter Redusert affinitet av penicillin-bindende proteiner for cefuroksim Ytre membranimpermeabilitet som begrenser cefuroxims tilgang til penicillin bindende-proteiner i gram-negative organismer Drug efflux-pumper Methicillin-resistente staphylococci (MRS) er resistente mot alle tilgjengelige nåværende β-lactamantibiotika inkludert cefuroksim. Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae er kryss-resistente mot cefalosporiner slik som cefuroksim ved forandring av penicillin-bindingsproteiner. Beta-lactamasenegative, ampicillinresistente (BLNAR) stammer av H. influenzae bør regnes som resistente mot cefuroksim på tross av åpenbar in vitro-følsomhet. Stammer av Enterobacterie, spesielt Klebsiella spp. og Escherichia coli som produserer ESBLs kan være klinisk resistent mot behandling med cefalosporiner til tross for åpenbar in vitro-følsomhet og bør betraktes som resistente. Brytningspunkter: Cefuroxime EUCAST (Mars 2006); Klinisk MIC breakpoints (S /R>): [S=susceptibility, R=resistance] Enterobacteriaceae Staphylococcus Streptococcus A,B,C,G S 8 mg/l, R > 8 mg/l(1), Følsomhet av staphylococci mot cefalosporiner er utledet fra methicillin følsomheten S 0,5 mg/l, R>0,5 mg/l S. pneumoniae S 0,5 mg/l, R>1,0 mg/l H. influenzae M. catarrhalis: S 1,0 mg/1, R>2,0 mg/1 Ikke-arts-relaterte brytningspunkter: S 4,0 mg/l, R>8,0 mg/l (1) Brytningspunktet gjelder for en dose på 1,5 g x 3 og bare for E.coli og Klebsiella spp. Følsomhet: Resistensprevalensen kan variere geografisk og over tid for utvalgte arter og lokal informasjon er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Om nødvendig bør ekspertråd søkes der lokal resistensprevalens er slik at nytten av midlet, i det minste for noen infeksjonstyper, er usikker. Dette må tas med i betraktningen når man tolker listen under. Vanligvis følsomme arter Aerober, Gram positive: Staphylococcus aureus (MSSA) Staphylococcus epidermidis (MSSE) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Aerober, Gram-negative:
Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Proteus rettgeri Anaerober: Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Arter der resistens kan være et problem: Citrobacter spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Naturlig resistente organismer: Acinobacter spp. Bacteroides fragilis Clostridium difficile Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas spp. Serratia spp Streptococcus aureus MRSE Streptococcus epidermidis MRSE Others: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mykobacterium spp. Mykoplasma spp. Rickettsia spp. Ureaplasma urealyticum 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Cefuroksim absorberes ikke fra gastrointestinaltraktus og parenteral administrasjon er derfor nødvendig. Distribusjon Etter intravenøs administrasjon av 750 mg cefuroksim er C max ca. 40-50 μg/ml. C max og AUC (arealet under konsentrasjonskurven) øker med økende dose. Distribusjonsvolumet etter intravenøs administrasjon av 750 mg er ca 12,5 l. Plasma-proteinbindingen er 33-40 %. Cefuroksimnivåer som overskrider MIC-verdier oppnås i benvev, synovialvæske og øyets kammervann. Cefuroksim passerer blod-hjerne barriere ved inflammasjon i hjernehinnene. Eliminasjon
Cefuroksim metaboliseres ikke, men utskilles uforandret via nyrene via glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Mer enn 90 % av en dose cefuroksim utskilles i urinen innen 6 timer. Svært høye konsentrasjoner av aktivt cefuroksim gjenfinnes i urinen. Halveringstiden hos voksne er 1,1 til 1,5 timer. Spesielle pasientgrupper Hos nyfødte, i de første leveukene, kan halveringstiden være 3 5 ganger lengre enn hos voksne. Eliminasjonen reduseres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hemodialyse øker utskillelsen av cefuroksim og krever økt dose til pasienter som gjennomgår hemodialyse, se pkt. 4.2. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Cefuroksimnatrium har lav toksisitet vist ved toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering. En cefuroksimester viste ikke klinisk relevante effekter når det ble testet in vitro eller in vivo for gentoksisk potensiale. Studier på kanin eller mus indikerte ikke reproduksjonstoksisitet eller teratogene effekter. Gamma-glutamyl transpeptidase aktivitet i rotteurin hemmes av forskjellige cefalosporiner, selv om nivået av hemming er mindre med cefuroxim. Dette kan ha signifikant betydning ved forstyrrelse på kliniske laboratorietester hos mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen 6.2 Uforlikeligheter Bør ikke gis i samme sprøyte som aminoglykosider. Bør ikke blandes med oppløsninger som har ph over 7,5, som for eksempel natriumhydrogenkarbonat. 6.3 Holdbarhet 2 år Ferdig oppløsning/ suspensjon Intramuskulær og intravenøs injeksjon: Kjemisk og fysikalsk stabilitet er dokumentert for: Inntil 8 timer ved 25 C og 24 timer ved 2-8 C. Intravenøs infusjon: Kjemisk og fysikalsk stabilitet er dokumentert for inntil 12 timer ved 25 C og 24 timer ved 2-8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør ferdig oppløsning benyttes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for lagringstid og lagringsforhold om preparatet ikke benyttes umiddelbart etter tilberedning. Denne lagringen bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 C dersom tilberedningen ikke har funnet sted
under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevar beholderen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass med bromobutylpropp i følgende pakningsstørrelser: 250 mg: 10 hetteglass 750 mg: 10 hetteglass 1500 mg: 10 hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Blandbarhet: Cefuroxim Villerton er forenlig med de mest vanlig brukte infusjonsløsninger. Cefuroxim Villerton kan blandes med metronidazol, azlocillin og xylitol, og er forenlig med vandige løsninger som inneholder opp til 1 % lidokainklorid. Må ikke blandes i samme sprøyte som aminoglykosider eller fortynnes med natriumhydrogenkarbonat til injeksjon (se 6.2 Uforlikeligheter). Hetteglassene passer til overføringsadapter for infusjon i Mini-bags. Intramuskulær injeksjon: Tilsett minst 1 ml sterilt vann til 250 mg eller minst 3 ml sterilt vann til 750 mg og bland forsiktig til en suspensjon. Intravenøs injeksjon: Tilsett minst 2 ml sterilt vann til 250 mg eller 6 ml sterilt vann til 750 mg eller 15 ml sterilt vann til 1500 mg. Intravenøs infusjon: Cefuroxim Villerton oppløses i minst 50 ml natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN VILLERTON INVEST SA 40, Avenue Monterey LU-2163 Luxembourg 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 250 mg: 02-1369 750 mg: 04-2521 1500 mg: 04-2522 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2004-03-04 / 2009-03-04
10. OPPDATERINGSDATO 18.01.2012