Farmorubicin 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning/ oppløsning til intravesikal bruk.

1. LEGEMIDLETS NAVN Farmorubicin 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning/ oppløsning til intravesikal bruk. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Epirubicinhydroklorid 2 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning/ oppløsning til intravesikal bruk. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Brystcancer, colon-rektalcancer, ovariecancer, bløtdelssarkom, hode- og halscancer, ventrikkelcancer, pankreascancer, non-hodgkins lymfom. Overfladisk blærecancer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering 75-90 mg/m 2 som éngangsdose med 21 dagers intervall. Den laveste dosen skal gis til pasienter med myelosuppresjon. Alternativt kan 20-25 mg/m 2 gis hver uke, spesielt ved palliativ behandling av pasienter som ikke tolererer den konvensjonelle behandlingen hver 3. uke. Dosereduksjon: Når preparatet gis i kombinasjon med andre cytostatika, skal dosen reduseres til 50-60 mg/m 2. Ytterligere dosereduksjon bør gjøres om pasienten tidligere har fått strålebehandling mot mediastinum eller om andre antracykliner er blitt gitt tidligere. Innen behandlingen starter, anbefales en kontroll av leverfunksjonen ved hjelp av konvensjonelle tester som ASAT, ALAT, ALP og bilirubin. Ved nedsatt leverfunksjon skal dosen reduseres etter følgende tabell: Serumbilirubin Anbefalt dose 24-50 µmol/l 1/2 normaldose >50 µmol/l 1/4 normaldose For å unngå kardiomyopatier skal en total dose på 900-1000 mg/m 2 ikke overskrides. Administrasjonsmåte Intravenøs administrering: Intravenøs injeksjon bør skje ved pågående drypp gjennom en venekanyle med natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml eller glukose infusjonsvæske 50 mg/ml. Oppløsningen injiseres i løpet av 2-5 minutter. For å sikre muligheten for å kunne gi intravenøs cytostatikabehandling i lengre tid, kan en arteriovenøs shunt innlegges innen behandlingen påbegynnes.

Intravesikal administrering: Epirubicin bør instilleres ved bruk av kateter, og holdes i blæren i 1 time. Under innstillasjon bør pasienten vendes med jevne mellomrom for å forsikre at blæreslimhinnen får mest mulig kontakt med oppløsningen. For å unngå fortynning med urin bør pasienten få beskjed om ikke å drikke noe væske 12 timer før administrering. Behandlingen avsluttes med blæretømming. Overfladisk blærecancer: Enkelt-instillasjon: En enkelt instillasjon på 80 mg umiddelbart etter transurethral reseksjon (TUR) er anbefalt. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, andre antracykliner eller antracenedioner. Amming. Intravenøs bruk: Vedvarende myelosuppresjon Alvorlig leversvikt Alvorlig hjertesvikt Nylig hjerteinfarkt Alvorlig arytmi Tidligere behandling med epirubicin og/eller andre antracykliner eller andre antracenedioner opp til maksimal kumulativ dose (se pkt. 4.4). Pasienter med akutte systemiske infeksjoner Ustabil angina pectoris Kardiomyopati Intravesikal bruk: Invasive tumorer som har penetrert blæreveggen Urinveisinfeksjoner Blærebetennelse Hematuri Problemer med bruk av kateter 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt: Epirubicin skal administreres under overvåkning av kvalifisert lege med erfaring i bruk av cellegiftbehandling. Pasienter skal være helt fri for symptomer etter akutt toksisitet (som stomatitt, nøytropeni, trombocytopeni og generelle infeksjoner) fra tidligere cellegiftbehandling før man starter behandling med epirubicin. Dosereduksjon vil ofte være nødvendig ved behandling av pasienter som har gjennomgått helkroppsbestråling eller benmargstransplantasjon. Behandling med høye doser epirubicin (for eksempel 90 mg/m 2 hver 3. til 4. uke) forårsaker bivirkninger som generelt likner de som ses ved standarddoser (<90 mg/m 2 hver 3. til 4. uke), men nøytropeni og stomatitt/mukositt kan bli mer alvorlig. Behandling med høye doser epirubicin krever spesiell oppmerksomhet på mulige kliniske komplikasjoner som følge av omfattende myelosuppresjon.

Hjertefunksjon: Kardiotoksisitet er en risiko ved antracyklinbehandling. Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med hjertesykdom i anamnesen, eller som har fått strålebehandling mot mediastinum, da dette er risikofaktorer for utvikling av kronisk kardiomyopati. Kontroll av venstre kammerfunksjon i bør utføres initialt og jevnlig mens behandlingen pågår. Ved mistanke om kardiomyopati bør biopsi utføres. Dersom tester indikerer toksisk kardiomyopati må fordelen ved fortsatt behandling veies opp mot risiko for irreversibel skade på hjertet. Kronisk kumulativ doserelatert toksisitet manifesterer seg ved hjertesvikt som ikke responderer på behandling med digitalis. Forsiktighet må utvises ved kombinasjon med andre kardiotoksiske forbindelser (antracykliner, antrakinoloner, 5-FU) og med kardioaktive legemidler. Ved bruk av andre antracykliner bør total dose være summen av doser for tidligere eller samtidig administrerte substanser. Kardiotoksisitet manifesterer seg som tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hendelser: Tidlige (akutte) hendelser Tidlig kardiotoksisitet forårsaket av epirubicin består hovedsakelig av sinustakykardi og/eller EKGforandringer, som ikke-spesifikk ST-T segmentendring. Det er også rapportert takyarytmi, inklusive prematur ventrikulærkontraksjon og ventrikulær takykardi, bradykardi, samt atrioventrikulær blokk og grenblokk. Disse hendelsene forutsier vanligvis ikke en påfølgende utvikling av forsinket kardiotoksisitet, er sjelden av klinisk betydning, og er vanligvis ikke grunnlag for å avbryte behandling med epirubicin. Sene (forsinkede) hendelser Forsinket kardiotoksisitet utvikles vanligvis sent i behandlingsforløpet med epirubicin eller innen 2-3 måneder etter avsluttet behandling. Det er også rapportert forsinkede hendelser flere måneder eller år etter avsluttet behandling. Forsinket kardiomyopati manifesterer seg ved nedsatt venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og/eller tegn og symptomer på kronisk venstresidig hjertesvikt (CHF), som dyspné, lungeødem, perifert ødem, kardiomegali og levermegali, oliguri, ascites, pleuraeksudat og galopprytme. Livstruende kronisk venstresidig hjertesvikt er den mest alvorlige form for antracyklinindusert kardiomyopati, og representerer den kumulative dosebegrensende toksisitet for legemidlet. Risikoen for utvikling av kronisk venstresidig hjertesvikt stiger raskt når den totale kumulative dosen av epirubicin er over 900 mg/m 2. Det bør utvises ekstrem forsiktighet ved eventuell overskridelse av en kumulativ dose på 900 mg/m 2 (se pkt. 4.9). Hjertefunksjonen skal vurderes før behandlingsstart og skal monitoreres nøye under hele behandlingen for å minimere risiko for at pasienten utvikler alvorlige hjerteproblemer. Risiko for utvikling av kronisk venstresidig hjertesvikt kan reduseres ved regelmessig monitorering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under behandlingen. Ved det første tegn på nedsatt hjertefunksjon skal behandlingen avbrytes omgående. De mest spesifikke metoder til gjentatt vurdering av hjertefunksjonen (evaluering av LVEF) omfatter angiokardioscintigrafi (MUGA) eller ekkokardiografi. Det anbefales at hjertefunksjonen vurderes ved hjelp av EKG og enten MUGA eller ekkokardiografi før behandlingen starter, spesielt hos pasienter med risikofaktorer for økt kardiotoksisitet. Gjentatte MUGA eller ekkokardiografiske bestemmelser av LVEF bør utføres, særlig ved behandling med høye kumulative antracyklindoser. Samme teknikk til vurdering av LVEF bør brukes under hele oppfølgingen. Den kumulative dosen på 900 mg/m 2 bør ikke overskrides på grunn av risikoen for kardiomyopati.

Risikofaktorer for kardiotoksisitet omfatter aktiv eller latent kardiovaskulær sykdom, tidligere eller samtidig strålebehandling mot mediastinum, tidligere behandling med andre antracykliner eller antracendioner, samtidig bruk av andre legemidler med hemmende virkning på hjertekontraktiliteten, eller legemidler med kardiotoksiske virkninger (for eksempel trastuzumab) (se pkt. 4.5), med en økt risiko hos eldre. Hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) er sett hos pasienter som får trastuzumab-behandling, enten alene eller i kombinasjon med antracykliner som epirubicin. Hjertesvikten kan være moderat til alvorlig, og har vært forbundet med dødsfall. Trastuzumab og antracykliner som epirubicin bør ikke brukes samtidig i kombinasjon, med mindre behandlingen foregår i velkontrollerte kliniske omgivelser hvor hjertet kan monitoreres. Pasienter som tidligere har fått antracykliner har også risiko for kardiotoksisitet ved trastuzumab-behandling, selv om risikoen er lavere enn ved samtidig bruk av trastuzumab og antracykliner. Halveringstiden til trastuzumab er rapportert å være ca. 28-38 dager, og trastuzumab kan derfor bli værende i sirkulasjonen i inntil 27 uker etter at behandling med trastuzumab er avsluttet. Pasienter som får antracykliner som epirubicin etter å ha avsluttet trastuzumab-behandling, kan muligens ha økt risiko for kardiotoksisitet. Hvis mulig, bør antracyklin-basert behandling unngås i inntil 27 uker etter at behandling med trastuzumab er avsluttet. Dersom antracykliner som epirubicin brukes, bør pasientens hjertefunksjon monitoreres nøye. Dersom symptomatisk hjertesvikt oppstår ved trastuzumab-behandling etter epirubicin-behandling, bør tilstanden behandles med legemidler som vanligvis brukes til dette formålet. Hjertefunksjonen skal monitoreres nøye hos pasienter som får høye kumulative doser og hos pasienter med risikofaktorer. Kardiotoksisitet pga epirubicin kan likevel oppstå ved lavere kumulative doser med eller uten tilstedeværelse av risikofaktorer. Toksisiteten av epirubicin og andre antracykliner eller antracendioner er muligens additiv. Hematologisk toksisitet Som ved andre cytostatika, kan epirubicin forårsake myelosuppresjon. Før og under behandlingssyklus med epirubicin bør blodbildet monitoreres, inklusive differensialtelling av hvite blodlegemer. Doseavhengig, reversibel leukopeni og/eller granulocytopeni (nøytropeni) er de vanligste tegn på hematologisk toksisitet og hyppigste dosebegrensende faktorer. Leukopeni og nøytropeni er mest alvorlig ved høyere doser og er mest uttalt 10-14 dager etter administrasjon. Dette er vanligvis forbigående, normalverdier (hvite blodlegemer og nøytrofile) ses i de fleste tilfeller igjen på dag 21. Dosereduksjon eller forlengelse av doseintervallet skal foretas om blodbildet ikke normaliseres. Det er også sett trombocytopeni og anemi. Kliniske følger av alvorlig myelosuppresjon omfatter feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødning, hypoksi eller dødsfall. Sekundær leukemi Sekundær leukemi med eller uten preleukemisk fase er rapportert hos pasienter behandlet med antracykliner (inklusive epirubicin). Sekundær leukemi er mer vanlig når antracykliner gis i kombinasjon med andre antineoplastiske midler med skadelig virkning på DNA, i kombinasjon med strålebehandling, når pasientene er blitt kraftig premedisinert med cytostatika eller ved doseeskalering av antracyklin. Disse typer leukemi kan ha en latenstid på 1-3 år. Gastrointestinal påvirkning Epirubicin kan fremkalle brekninger og oppkast. Mukositt og stomatitt forekommer generelt raskt etter administrering av epirubicin og kan i alvorlige tilfeller utvikles til ulcerasjon på slimhinnen i løpet av få dager. De fleste pasienter opplever bedring i 3. behandlingsuke. Leverfunksjon

Epirubicin metaboliseres hovedsakelig hepatobiliært. Nedsatt leverfunksjon kan føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av epirubicin. Total serum bilirubin og ASAT-nivåer bør undersøkes før og under behandling med epirubicin. Pasienter som har forhøyet bilirubin eller ASAT kan ha lavere clearance av legemidlet, og en økning i toksisitet. Lavere doser anbefales til disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2). Pasienter med alvorlig leversvikt skal ikke behandles med epirubicin (se pkt. 4.3). Nyrefunksjon Serumkreatinin bør måles før og under behandling. Dosejustering er nødvendig hos pasienter som har serumkreatinin >5mg/dl. Reaksjon ved injeksjonsstedet Injeksjon i små blodkar eller gjentatte injeksjoner i samme vene kan føre til flebosklerose. Ved å følge de anbefalte prosedyrer for injeksjon reduseres risiko for flebitt/tromboflebitt ved injeksjonsstedet (se pkt. 4.2). Tumorlysesyndrom Epirubicin kan indusere hyperurikemi pga den omfattende purinkatabolismen som følger av kraftig lyse av neoplastiske celler (tumorlysesyndrom). Serumkarbamid, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin bør måles/evalueres etter initialbehandling. Eventuelle komplikasjoner av tumorlysesyndrom kan minimeres ved væsketilførsel, alkalisering av urin og profylaktisk behandling med allopurinol for å forebygge hyperurikemi. Immunsuppresjon/økt mottakelighet for infeksjoner Vaksinering med levende eller levende svekkede vaksiner til pasienter som har fått nedsatt immunforsvar ved bruk av cytostatika, inkludert epirubicin, kan resultere i alvorlige eller fatale infeksjoner (se pkt. 4.5). Vaksinering med levende vaksiner bør unngås hos pasienter som får epirubicin. Ikke-levende/inaktiverte vaksiner kan gis, men responsen på slike vaksiner kan være redusert. Reproduksjon Epirubicin kan gi gentoksisitet. Menn og kvinner som behandles med epirubicin må bruke sikker prevensjon. Pasienter med ønske om å få barn etter avsluttet behandling bør anbefales å søke genetisk veiledning om mulig. Hud/øyne Legemidlet er sterkt vevstoksisk og kan gi skader på ubeskyttet hud. Hvis epirubicin kommer i kontakt med hud eller slimhinner, skal det utsatte området vaskes omhyggelig med såpe og vann. Hvis løsningen kommer i øynene - skyll med vann eller steril natriumkloridoppløsning. Deretter kontaktes ansvarlig lege. Hvis irritasjonen ikke har gitt seg etter 30 minutter skal øyelege foreta undersøkelse. Ekstravasasjon Epirubicin er svært vevsirriterende, og skal gis intravenøst. Det er viktig å kontrollere at dryppet ikke stanser mens cytostatika injiseres. Kanylen settes på underarmen. Drypp skal ikke settes på håndryggen, nær ledd, sener eller store blodkar og nervestrenger, da skader grunnet ekstravasal tilførsel av cytostatika som regel blir vanskeligere å mestre her. Ekstravasasjon av epirubicin ved intravenøs injeksjon kan forårsake lokal smerte, alvorlig vevsskade (vesikasjon, alvorlig cellulitt) og nekrose. Hvis pasienten angir mer enn en lett smerte ved injeksjonsstedet, eller ved andre tegn eller symptomer, avbrytes injeksjonen umiddelbart. Bivirkninger som følge av ekstravasasjon kan forhindres eller reduseres ved øyeblikkelig bruk av spesifikk behandling, f.eks. deksrazoksan (vennligst se relevant produktinformasjon før bruk). Pasientens smerter kan lindres ved at området kjøles ned og holdes nedkjølt, samt ved bruk av hyaluronsyre og dimetylsulfoksid (DMSO). Pasienten bør følges nøye i tiden etterpå da nekrose kan opptre flere uker

senere. Ved ekstravasasjoner skal plastikk-kirurg tilkalles med tanke på eventuell eksisjon. Annet Som ved andre cytostatika er det sett enkelte tilfeller av tromboflebitt og tromboemboli, inkludert lungeemboli (i noen tilfeller fatalt) ved bruk av epirubicin. Pasienten bør informeres om at urinen kan bli farget rød. Hjelpestoffer Farmorubicin 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 0,15 mmol (3,5 mg) natrium per ml. Forsiktighet må utvises til pasienter med hjertesvikt. Den angitte mengden natrium bør regnes med i pasientens natriumregnskap hvis pasienten står på natriumfattig diett og hvis den totale døgndosen av natrium overskrider 1 mmol. Intravesikal rute Administrering av epirubicin kan gi symptomer på kjemisk cystitt (slik som dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, ubehag i blæren, nekrose i blæreveggen) og blærekonstriksjon. Spesiell oppmerksomhet er nødvendig ved problemer med kateterisering (f.eks.ved obstruksjon i urinrøret på grunn av omfattende intravesikale tumorer). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Epirubicin brukes hovedsaklig i kombinasjon med andre cytostatika. Additiv toksisitet kan forventes spesielt med hensyn på effekt på benmargen og den hematologiske og gastrointestinale effekten (se pkt. 4.4). Bruk av epirubicin i kombinasjonsterapi med andre potensielt kardiotoksiske legemidler, så vel som samtidig bruk av kardioaktive legemidler (f.eks. kalsiumkanalblokkere) krever monitorering av hjertefunksjonen under hele behandlingsforløpet. Epirubicin metaboliseres i stor grad i lever. Samtidig bruk av legemidler som påvirker leverfunksjonen kan påvirke metabolismen eller farmakokinetikken for epirubicin, og dermed også effekten og/eller toksisiteten av epirubicin (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med epirubicin og kardiotoksiske stoffer krever monitorering av hjertefunksjonen under hele behandlingen. Pasienter som får antracykliner etter avsluttet behandling med andre kardiotoksiske midler, spesielt de med lang halveringstid som trastuzumab, kan også ha forhøyet risiko for å utvikle kardiotoksisitet. Halveringstiden til trastuzumab er omtrent 28-38 dager, og trastuzumab kan forbli i sirkulasjonen i opp til 27 uker. Antracyklinbasert behandling bør derfor unngås i opp til 27 uker etter seponering av trastuzumab dersom dette er mulig. Dersom antracykliner brukes tidligere enn dette anbefales det nøye monitorering av hjertefunksjonen. Vaksiner: Vaksinering med levende vaksiner bør unngås til pasienter som behandles med epirubicin. Inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan være redusert. Cimetidin: Cimetidin øker AUC for epirubicin med 50 % og bør seponeres under behandling med epirubicin. Paklitaxel: Paklitaxel kan medføre økt plasmakonsentrasjon av epirubicin og dets metabolitter når paclitaxel administreres før epirubicin. Metabolittene er verken toksiske eller aktive. Samtidig behandling med paklitaxel eller docetaxel påvirker ikke epirubicins farmakokinetikk dersom taxanet administreres etter epirubicin. Kombinasjonen bør brukes med forskjøvet administrering, med minst 24 timers intervall mellom administrasjonen av de to legemidlene.

Deksverapamil kan endre farmakokinetikken for epirubicin og muligens øke den benmargshemmende effekten. I en studie er det sett at docetaxel kan øke plasmakonsentrasjonen av epirubicinmetabolitter dersom det administreres like etter epirubicin. Kinin kan fremskynde den initielle fordelingen av epirubicin fra blod ut i vev og kan ha påvirkning på epirubicins fordeling i de røde blodcellene. Samtidig administrasjon av interferon α2b kan forårsake en reduksjon i både terminal halveringstid og totalclearance av epirubicin. Dersom pasienten tidligere er behandlet med legemidler som påvirker benmargen (f.eks. cytostatika, sulfonamider, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrinderivat, antiretrovirale midler) må det vurderes om hematopoesen kan være forstyrret. Økt myelosuppresjon kan forekomme hos pasienter som får kombinasjonsbehandling med antracyklin og deksrazoksan. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (embryotoksisitet og teratogenitet) som indikerer en mulig risiko for humane fosterskader. Dersom epirubicin brukes under graviditet eller pasienten blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for barnet. Epirubicin skal ikke brukes under graviditet, hvis det ikke er strengt nødvendig. Amming Det er usikkert om epirubicin skilles ut i morsmelk. Andre antracykliner skilles ut i morsmelk med potensiell risiko for alvorlige bivirkninger hos barnet. Kvinner som får epirubicin skal ikke amme. Fertilitet Menn: Epirubicin kan indusere kromosomskade på humane spermatozoer. Menn som behandles med epirubicin skal bruke effektiv prevensjon under behandling og i 6 måneder etter avsluttet behandling. På grunn av mulighet for at det under behandlingen utvikles irreversibel infertilitet, bør pasienten dersom det er relevant søke råd om lagring av sæd. Kvinner: Epirubicin kan forårsake amenore og tidlig menopause hos premenopausale kvinner. Kvinner bør ikke bli gravide under behandling med epirubicin, og skal bruke effektiv prevensjon under behandling og i 6 måneder etter avsluttet behandling. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser av virkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger har blitt observert og rapportert under behandling med epirubicin, og med følgende frekvenser: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/10 000 til 1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Mer enn 10 % av de behandlede pasienter kan forvente å få bivirkninger. De vanligste bivirkningene er myelosuppresjon, gastrointestinale bivirkninger, anoreksi, alopeci og infeksjoner.

Organklassesystem Frekvens Bivirkninger Infeksiøse og parasittære sykdommer Vanlige Infeksjon Septisk sjokk, sepsis, pneumoni Godartede, ondartede og uspesifiserte Sjeldne Akutt lymfatisk leukemi, akutt myelogen leukemi svulster (inkludert cyster og polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige Mindre vanlige Myelosuppresjon (leukopeni, granulocytopeni og nøytropeni, anemi og febril nøytropeni) Trombocytopeni Blødning og hypoksi i vev som resultat av myelosuppresjon Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Anafylakse Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Sjeldne Anoreksi, dehydrering Hyperurikemi (se pkt. 4.4) Nevrologiske sykdommer Sjeldne Svimmelhet Øyesykdommer Konjunktivitt, keratitt Hjertesykdommer Sjeldne Hjertesvikt (dyspné, ødem, hepatomegali, ascites, pulmonært ødem, pleuraeffusjon, gallopprytme), kardiotoksisitet (EKG-forandringer, arytmier, kardiomyopatier), ventrikulær takykardi, bradykardi, AV-blokk, grenblokk Karsykdommer Vanlige Mindre vanlige Hetetokter Flebitt, tromboflebitt Sjokk, tromboemboli, inkl. pulmonær emboli Gastrointestinale sykdommer Vanlige Mukositt, øsofagitt, stomatitt, oppkast, diaré, kvalme Erosjon av oralmukosa, munnsår, smerte i munnen, brennende følelse i mukosa, blødning i munnen, pigmentering av kinnet Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Sjeldne Alopeci Urtikaria Lokal toksisitet, utslett, kløe, hudforandringer, erytem, rødme, hud- og negl-hyperpigmentering, fotosensitivitet, hypersensitivitet i bestrålt hud (radiation-recall reaksjon) Sykdommer i nyre og urinveier Svært vanlige Rødfarget urin i 1 2 dager etter administrering Lidelser i kjønnsorganer og Sjeldne Amenoré, azospermi brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Vanlige Sjeldne Sjeldne Vanlige Erytem på infusjonssted Uvelhet, asteni, feber, frysninger Flebosklerose, lokal smerte, alvorlig cellulitt, vevsnekrose etter utilsiktet paravenøs injeksjon Endring i transaminasenivåer Asymptomatisk reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) Kjemisk cystitt, noen ganger med blødninger, har vært observert etter intravesikal administrering (se pkt. 4.4) Intravesikal administrering: Siden det bare er en liten mengde virkestoff som blir reabsorbert etter intravesikal instillasjon, er alvorlige systemiske bivirkninger eller allergiske reaksjoner sjeldne. Vanlige bivirkninger er lokale

reaksjoner som en brennende følelse og hyppig vannlating (pollakisuri). Forekomst av bakteriell eller kjemisk cystitt har vært rapportert (se pkt. 4.4). Disse bivirkningene er vanligvis reversible. 4.9 Overdosering Akutt overdosering med epirubicin vil resultere i alvorlig myelosuppresjon (hovedsaklig leukopeni og trombocytopeni), gastrointestinale toksiske effekter (særlig mukositt) og akutte hjertekomplikasjoner. Latent hjertesvikt har blitt sett med antracykliner flere måneder eller år etter at behandling er avsluttet (se pkt. 4.4). Pasienter må monitoreres nøye. Dersom det oppstår tegn på hjertesvikt skal pasienten behandles i henhold til vanlige retningslinjer. Høye engangsdoser kan forårsake myokardskader innen 24 timer og alvorlig myelosuppresjon innen ca. 2 uker. Hjertekomplikasjoner har vært sett opp til 6 måneder etter overdosering med antracykliner. Behandling: Behandling ved akutt overdosering er sykehusinnleggelse, intravenøs antibiotikabehandling, blodplate- og granulocytt transfusjoner, og symptomatisk behandling av de gastrointestinale- og hjertetoksiske manifestasjonene. Bruk av hematopoietiske vekstfaktorer kan vurderes. Epirubicin kan ikke fjernes ved dialyse. Kronisk overdosering, når den kumulative dosen overstiger 900-1000 mg/m 2, øker faren for kardiomyopati og kan resultere i hjertesvikt. Behandlingen vil da være digitalis, diuretika, perifere vasodilatorer og ACE-hemmere. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Epirubicin er et cytotoksisk antibiotikum, kjemisk C-4 epimer av doksorubicin. ATC-kode: L01D B03. Virkningsmekanisme Ikke fullstendig klarlagt. Hemmer RNA- og DNA- syntese via flere mekanismer, blant annet interkalering i DNA, aktivering av topoisomerase II-avhengig DNA-fragmentering og dannelse av frie radikaler. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Absorberes ikke fra mage-tarmkanalen. Minimal systemisk absorpsjon ved intravesikal administrasjon. Distribusjon Etter intravenøs tilførsel raskt til ekstravasale kompartments, distribusjons-t1/2 5 10 min. Distribusjonsvolum over 40 l/kg ved steady-state. Passerer ikke blod-hjerne barrieren. Proteinbinding: Ca. 75 %. Biotransformasjon Metaboliseres i lever hovedsakelig til inaktive metabolitter. Metabolitten epirubicinol (13-OH epirubicin), har en viss antitumoreffekt. Glukuronsyrederivater av epirubicin og epirubicinol dannes også. Plasmanivåene av epirubicinol er lavere enn for epirubicin. Eliminasjon

Trifasisk. Terminal halveringstid (t1/2gamma) 30-40 timer både for epirubicin og epirubicinol. Plasma clearance 0,9-1,4 l/min. Utskilles hovedsakelig via lever. Ca. 38 % gjenfinnes i gallen etter 24 timer som epirubicin, epirubicinol og andre metabolitter. I den samme perioden utskilles kun 9 til 12 % av dosen i urinen uforandret eller som metabolitter. Etter 72 timer er tallene ca. 43 % i galle og ca. 16 % i urin. Nedsatt leverfunksjon forsinker eliminasjonen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata LD50 for epirubicin er for mus og rotte henholdsvis 29,3 og 14,2 mg/kg, og ca. 2,0 mg/kg for hunder. Hovedmålorganene etter enkeltadministrasjon var det hemolymfopoietiske system, og særlig for hunder også mage-tarmkanalen. Toksiske effekter etter gjentatt dosering ble undersøkt hos rotte, kanin og hund. Hovedmålorganene var hemolymfopoietiske system, mage-tarmkanalen, nyrene, lever og reproduksjonsorganene til både hunner og hanner. Både subakutte og kardiotoksistetsstudier indikerte at epirubicin var kardiotoksisk i alle dyreartene som ble testet. I likhet med andre antracykliner og cytotoksiske medikamenter har man funnet at epirubicin er karsinogent hos rotte. Det er også rapportert sekundær leukemi hos pasienter behandlet med epirubicin. Epirubicin var mutagent i bakterier og mammalske celler og ga kromosomaberrasjoner in vitro og in vivo. I fertilitetstudier i rotter med behandling av hanner daglig i 9 uker før parring og hunner i 2 uker før parring og til og med dag 7 av drektigheten med epirubicin ga 0,03 mg/kg/dag (ca 0,0015 ganger maksimal human dose basert på mg/m 2 ) veksthemming hos fostrene, og 0,1 mg/kg/dag ga embryoletalitet og hos hanner testikulær atropi, epididymis og redusert spermatogenese. Ved 0,3 mg/kg/dag (ca 0,015 ganger maksimal human dose basert på mg/m 2 ) ble ingen hunner drektige. Gjentatte daglige doser til kaniner og hunder ga også atropi av reproduksjonsorganene hos hanner. Enkeltdoser på 20,5 og 12 mg/kg ga testikulær atropi hos henholdsvis mus og rotter (begge ca 0,5 ca ganger maksimal human dose basert på mg/m 2 ). En enkeltdose på 16,7 mg/kg ga uterin atropi hos rotter. Administrering av epirubicin til drektige rotter i en dose på 0,8 mg/kg/dag (ca 0,04 ganger maksimal human dose basert på mg på dagene 5 til 15 av mg/m 2 ) var embryotoksisk (økt resorpsjoner og postimplantasjonstap) og ga veksthemming hos fostrene. Administrering av en dose på 2 mg/kg/dag (ca 0,1 ganger maksimal human dose basert på mg/m 2 ) på dagene 9 og 10 av mg/m 2 ) var embryotoksisk (økt resorpsjoner, postimplantasjonstap og døde fostre, og færre levende fostre), ga nedsatt vekst hos fostrene og minsket vekt av placenta. Denne dosen var også teratogen, den ga utvendige, viscerale og skjelettmisdannelser. I kaniner var ikke en dose på 0,2 mg/kg/dag (ca 0,02 ganger maksimal human dose basert på mg/m 2 ) gitt på dagene 6 til 18 av mg/m 2 ) embryotoksisk eller teratogen, men en dose på 0,32 mg/kg/dag ga økt forekomst av abort. Administrering av en dose på 1 mg/kg/dag (ca 0,1 ganger maksimal human dose basert på mg/m 2 ) på dagene 10 til 12 ga abort. Administrering av epirubicin i doser opp til 0,5 mg/kg/dag, fra dag 17 av mg/m 2 ) og gjennom dieperioden, ga ingen permanente forandringer på avkommet. Epirubicin er vist å være effektiv mot en rekke eksperimentelle tumorer bl.a. L1210 og P388 leukemi, SA180 sarkom (solid og acites form), B16 melanom, mammakarsinom, Lewis lungekarsinom og colonkarsinom 38. Epirubicin har også vist effekt mot humane tumorer transplantert i atymiske nakne mus (melanom, mamma, lunge, prostata og ovariekarsinomer).

En lokal sikkerhetsstudie på mus og rotter viste at ekstravasal injeksjon gir vevsnekrose. Dyrestudier indikerer at epirubicin har større terapeutisk bredde og lavere systemisk- og hjertetoksisitet enn doksorubicin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Saltsyre 0,5 N til ph 3,0, natriumklorid og vann til injeksjonsvæsker. 6.2 Uforlikeligheter Kontakt med alkaliske oppløsninger bør unngås, da dette kan medføre hydrolyse av epirubicin. Må ikke blandes med heparin, da dette medfører utfelling. Det anbefales ikke å gi epirubicin i samme oppløsning som andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 3 år. Påbegynt pakning kan oppbevares i romtemperatur (ikke over 25 ºC) og skal anvendes innen 12 timer. Ved oppbevaring i kjøleskap (2 ºC - 8 C) skal påbegynt oppløsning anvendes innen 24 timer. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 ºC - 8 C). 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass av fargeløst Type I-glass, lukket med teflonbelagte propper av klorbutylgummi, forseglet med aluminiumhette m. innsatt grå skive av polypropylen. Volum: 5 ml, 10 ml og 25 ml. Hetteglass av polypropylenplast med halobutyl gummipropper og flip-off hette av aluminium. Volum: 5 ml, 10 ml og 25 ml. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering For å minske risikoen for ekstravasal injeksjon som resulterer i vevsskader, bør epirubicin gis under pågående væskeinfusjon. Håndtering: - Må ikke komme i kontakt med huden. Bruk beskyttelseshansker! - Cytostatika bør om mulig tilberedes i avtrekksskap. Operasjonshansker og beskyttelsesfrakk skal anvendes. Finnes det ikke tilgjengelig avtrekk, kompletteres beskyttelsesutrustningen med munnbind og ansiktsmaske eller vernebriller. - Hver injeksjonssprøyte påsettes en etikett der preparatnavn og mengde angis. - Hvis luft og overskuddsoppløsning må trykkes ut av sprøyten før injeksjonen, kan dette lettest gjøres mot en steril kompress. Avfall som har vært i kontakt med cytostatikakonsentrat (ampuller o.l.) skal håndteres i henhold til gjeldende rutiner for risikoavfall (gjelder således ikke glassvarer o.l. som har inneholdt fortynnede cytostatikaoppløsninger i minst 500 ml volum).

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS, Lysaker, Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0000/07550 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 6. september 1990 Dato for siste fornyelse: 5. mai 2010 10. OPPDATERINGSDATO 23.07.2014