1. LEGEMIDLETS NAVN Plaquenil 200 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hydroksyklorokinsulfat 200 mg tilsvarende hydroksyklorokin 155 mg. Hjelpestoff med kjent effekt: Laktosemonohydrat 35,25 mg. For øvrige hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Bikonveks, hvit, filmdrasjert med Ø 9,5 mm. Tabletten er merket HCQ på den ene siden og 200 på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne: Malaria, terapi og profylakse. Reumatoid artritt. Lupus erythematosus. Sjøgrens syndrom. Lysdermatoser. Pediatrisk populasjon: Barn over 31 kg (se pkt. 4.2 og 4.4). Malaria, terapi og profylakse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Tablettene tas til måltid. Bør ikke tygges. Malaria: Profylakse mot malaria: Behandlingen starter en uke før avreise, fortsetter under oppholdet og avsluttes 6-8 uker etter hjemkomsten. Dosen tas en gang i uken på samme ukedag. Ved besøk i sterkt endemiske områder tas dosen 2 ganger ukentlig. Voksne: 2 tabletter ukentlig. Pediatrisk populasjon: 6,5 mg/kg ukentlig. Minste effektive dose bør benyttes og bør ikke overstige 6,5 mg/kg/dag basert på ideell kroppsvekt. Den eksisterende 200 mg tabletten er ikke tilpasset til bruk hos barn med en ideell (mager) kroppsvekt på mindre enn 31 kg (se pkt. 4.4). Terapeutisk behandling av malaria: Voksne: 4 tabletter straks, 2 tabletter etter 6 timer, deretter 2 tabletter daglig i 2 dager. 1
Pediatrisk populasjon: 13 mg/kg straks, 6,5 mg/kg etter 6 timer, deretter 6,5 mg/kg daglig i 2 dager. Den eksisterende 200 mg tabletten er ikke tilpasset til bruk hos barn med en ideell (mager) kroppsvekt på mindre enn 31 kg (se pkt. 4.4). Reumatoid artritt: Voksne: Initialt 2-3 tabletter daglig i 1-3 måneder avhengig av respons, deretter 1-2 tabletter daglig. Systemisk lupus erythematosus: Voksne: 2-4 tabletter daglig i noen uker til måneder avhengig av respons. Deretter 1-2 tabletter daglig. Diskoid lupus erythematosus: Voksne: Forsøksvis som ved reumatoid artritt. Sjøgrens syndrom: Voksne: 2-4 tabletter daglig i noen uker til måneder avhengig av respons. Deretter 1-2 tabletter daglig. Lysdermatoser: Voksne: Forsøksvis som ved reumatoid artritt. Administrasjonsmåte Tablettene tas til måltid. Bør ikke tygges. 4.3 Kontraindikasjoner Psoriasis. Nedsatt syn og hørsel. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8). Overfølsomhet for kinin og 4-aminokinolin. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Før langtidsbehandling startes bør pasienten gjennomgå øyekontroll for synsskarphet, det sentrale synsfeltet, fargesyn og fundusundersøkelse ved oftalmoskopi. Pasienten bør senere kontrolleres minst 2 ganger i året. Risiko for retinopati er doseavhengig. Risikoen for retinaskade er liten ved daglige doser opp til 6,5 mg/kg kroppsvekt. Doseøkning utover anbefalt døgndose gir en markert økning i risikoen for retinatoksisitet. Øyekontroll bør foretas oftere og bør tilpasses pasienten ved følgende situasjoner: dersom daglig dose overstiger 6,5 mg/kg ideell (mager) kroppsvekt. Bruk av reell kroppsvekt som utgangspunkt for dosering kan resultere i overdosering hos overvektige. etter en total dose på 200-300 gram ved nyresvikt hos eldre. Et opphold i behandlingen på 2-3 måneder pr. år fortrinnsvis i den varme årstiden, synes å nedsette komplikasjonsrisikoen. Pasienten bør advares mot direkte sollys og samtidig behandling med andre substanser med melaninaffinitet bør unngås. Ved minste tegn på retinaskade eller andre synsforstyrrelser (synsskarphet, fargesyn) må behandlingen seponeres umiddelbart og pasienten bør følges nøye med tanke på mulig forverring. Forandringer i retina kan forverres også etter seponert behandling (se pkt. 4.8). 2
Tilfeller av kardiomyopati som resulterte i hjertesvikt, i enkelte tilfeller med fatalt utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Plaquenil (se pkt. 4.8 og 4.9). Klinisk monitorering for tegn og symptomer på kardiomyopati er anbefalt, og Plaquenil bør seponeres dersom kardiomyopati utvikles. Kronisk toksisitet bør mistenkes hvis ledningsforstyrrelser (grenblokk / atrioventrikulærblokk) så vel som biventrikulær hypertrofi oppdages (se pkt. 4.9). Seponering kan føre til bedring. Hydroksyklorokin kan forårsake alvorlig hypoglykemi inkludert tap av bevissthet som kan være livstruende hos pasienter uavhengig av om de behandles med antidiabetiske legemidler eller ei. Pasienter som behandles med hydroksyklorokin bør advares om risikoen for hypoglykemi og informeres om kliniske tegn og symptomer. Pasienter som viser slike kliniske symptomer under behandling med hydroksyklorokin bør få blodsukkernivået sjekket, og det bør foretas en gjennomgang av behandlingen om nødvendig. Det er rapportert svært sjeldne tilfeller av selvmordsrelatert adferd hos pasienter behandlet med hydroksyklorokin. Ekstrapyramidale lidelser kan oppstå ved bruk av Plaquenil. Vis forsiktighet hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon, da en dosereduksjon kan være nødvendig hos disse. Dosereduksjon kan også være påkrevet hos pasienter som tar andre medisiner som kan påvirke disse organene. Stor forsiktighet må også utvises ved glukose - 6 - fosfatdehydrogenase-mangel, gastrointestinaleeller neurologiske sykdommer, blodsykdommer og porfyri. Preparatet bør ikke kombineres med fenylbutazon, gullsalter, penicillamin eller cytostatika pga. fare for utvikling av bivirkninger. Alle pasienter på langtidsbehandling bør gjennomgå regelmessige undersøkelser med hensyn på funksjon av skjelettmuskulatur og dype senereflekser. Hvis svakhet opptrer, bør preparatet seponeres. På grunn av en liten risiko for benmargsdepresjon bør blodceller telles regelmessig og behandlingen må seponeres ved tegn på unormale verdier. Malaria: Hydroksyklorokin er ikke effektivt mot klorokinresistente stammer av P.falciparum, og er heller ikke aktivt mot de exo-erytrocytte formene av P.vivax, P.ovale og P. malariae. Verken profylakse mot sykdom eller forebyggelse av tilbakefall av infeksjonen kan påregnes ved infeksjon forårsaket av klorokinresistente stammer eller exo-erytrocytte former av disse parasitter. Fertile kvinner: Se pkt. 4.6. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukosegalaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Pediatrisk populasjon Små barn er særlig følsomme for de toksiske effektene av 4-aminokinoliner og pasienter bør oppfordres til å oppbevare tablettene utenfor barns rekkevidde. Tabletter på 200 mg bør ikke gis til barn under 6 år eller til barn på under 31 kg på grunn av faren for utilsiktet overdosering ettersom tablettene ikke er tilpasset denne kroppsvekten. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig behandling med digoksin og hydroksyklorokin kan gi økt serumkonsentrasjon av digoksin. Digoksin i serum bør derfor følges ved samtidig bruk av hydroksyklorokin og digoksin. 3
Da hydroksyklorokin kan øke effekten av hypoglykemisk behandling, kan en reduksjon i insulindose eller antidiabetisk behandling være påkrevet. Økt plasmakonsentrasjon av ciklosporin ble rapportert når ciklosporin og hydroksyklorokin ble administrert samtidig. I en enkeltdosestudie ble det sett at klorokin reduserte biotilgjengeligheten til prazikvantel. Ut fra likhet i struktur og farmakokinetiske parametere mellom hydroksyklorokin og klorokin, kan en lignende effekt forventes for hydroksyklorokin. Hydroksyklorokin kan senke krampeterskelen, samtidig administrering med andre antimalariamidler som er kjent for å senke krampeterskelen (f.eks. meflokin) kan øke risikoen for kramper. Aktiviteten til antiepileptika kan også svekkes hvis de gis samtidig med hydroksyklorokin. Det er en teoretisk risiko for hemming av intracellulær α-galaktosidaseaktivitet når hydroksyklorokin administreres samtidig med agalsidase. Det kan være en økt risiko for induksjon av ventrikkelarytmier dersom hydroksyklorokin brukes samtidig med andre legemidler som amiodaron, moksifloksacin og halofantrin som også kan indusere arytmier. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Hydroksyklorokin passerer placenta. Human erfaring er begrenset. Risiko for fosterskadelig (teratogen) effekt er til stede ved høye doser. Hydroksyklorokin må derfor bare benyttes på streng indikasjon, i tilfeller der klinisk fordel oppveier risiko for barnet. Risiko for teratogen effekt vurderes som liten når preparatet benyttes i profylaktiske doser mot malaria. Amming Hydroksyklorokin går over i morsmelk i små mengder. Nøye vurderinger bør ligge til grunn hvis hydroksyklorokin skal gis til ammende, da det er kjent at nyfødte er ekstremt følsomme overfor de toksiske effektene av 4-aminokinoliner. Ved malaria-profylakse vurderes risikoen som liten. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Plaquenil antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør imidlertid advares om at hydroksyklorokin kan påvirke synet (akkommodasjonsforstyrrelser og uskarpt syn). Dersom tilstanden ikke er spontant forbigående bør midlertidig dosereduksjon overveies. 4.8 Bivirkninger Ved malariaprofylakse forekommer sjelden andre bivirkninger enn gastrointestinalt ubehag (10-20 %). Også ved andre indikasjoner som reumatoid artritt er gastrointestinalt ubehag den vanligste bivirkningen. Alvorlige bivirkninger er avhengig av behandlingstidens lengde og totaldosen, men kan vanligvis forebygges gjennom de anbefalte kontroller. MedDRA Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Benmargsdepresjon, anemi, aplastisk anemi, agranulocytose, leukopeni, trombocytopeni. 4
MedDRA Organklassesystem Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige ( 1/10) Magesmerter, kvalme 3. Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Anoreksi. Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Urtikaria, angioødem, bronkospasme. Hypoglykemi, forverring av porfyri. Hypoglykemi (se pkt. 4.4) Affektlabilitet. Nervøsitet. Psykose, selvmordsrelatert adferd. Hodepine. Svimmelhet. Kramper som klasseeffekt. Ekstrapyramidale lidelser som dystoni, dyskinesi, tremor. Synssløring pga. akkomodasjonsforstyrrelser (doseavhengig og reversibel). Diaré, oppkast 3. Utslett, pruritus. Retinopati med forandringer i pigmentering og synsfeltdefekter 1 Vertigo, øresus. Unormale leverfunksjonsprøver. Pigmenteringsforandringer i hud og slimhinner, avbleking av hår, håravfall. Korneaforandringer 2. Makulopatier og makuladegenerasjon (kan være irreversible). Hørselstap. Kardiomyopati som kan føre til hjertesvikt, i enkelte tilfeller med fatalt utfall (se pkt. 4.4 og 4.9.) Fulminant leversvikt. Bulløse hudlidelser (inkl. erythema multiforme, Stevens- Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, DRESSsyndrom, fotosensitivitet, eksfoliativ dermatitt, akutt generalisert eksantematøs pustulosis (AGEP) 4. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sensorisk/ motorisk sykdom Skjelettmuskelmyopati og nevromyopati som fører til gradvis svakhet og atrofi av proksimale 5
MedDRA Organklassesystem Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) muskelgrupper er sett. Myopati kan være reversibel dersom behandlingen avbrytes, men bedring kan ta måneder. Reduserte senereflekser og unormal nerveledning. 1 : I tidlig stadium er dette tilsynelatende reversibelt ved seponering av hydroksyklorokin. Hvis det får utvikle seg, foreligger det en risiko for progresjon også etter avbrutt behandling. Pasienter med retinaforandringer kan initialt være asymptomatiske, eller kan ha skotomatøst syn med parasentrale, perisentrale ringer, forbigående skotom og unormalt fargesyn. 2 : Inkl. ødem og opphopning av substans i kornea (korneaopasitet), som kan være asymptomatisk eller gi opphav til synsforstyrrelser som halofenomener rundt lyskilder, synssløring og fotofobi. Kan være forbigående og er reversible ved avslutning av behandling. 3 : Symptomene forsvinner vanligvis umiddelbart ved dosereduksjon eller seponering. 4 : AGEP må skilles fra psoriasis, selv om hydroksyklorokin kan gi psoriasisanfall. Feber og hyperleukocytose kan forekomme samtidig. Utfallet er vanligvis positivt etter seponering. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Overdosering med 4-aminokinoliner er farlig, særlig hos små barn hvor en dose på 1-2 g kan være fatal. Symptomer på overdosering er hodepine, synsforstyrrelser, kardiovaskulær kollaps, kramper, hypokalemi og rytme- og ledningsforstyrrelser, inkludert QT-forlengelse, torsade de pointes, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer, fulgt av plutselig respirasjonsstans og hjertestans. Medisinsk tilsyn er nødvendig umiddelbart, da disse symptomene kan oppstå raskt etter overdosen. Øyeblikkelig ventrikkeltømming er viktig og nedsetting av aktivt kull kan forhindre videre absorpsjon av hydroksyklorokin. Dosen av aktivt kull må være 5 ganger dosen av hydroksyklorokin og bør nedsettes innen en halv time etter tablettinntaket. Intravenøst diazepam har i studier vist effekt på hydroksyklorokins kardiotoksiske egenskaper. Tidlig intubering med ventilering anbefales før respirasjonshemming og arytmier/hjertestans opptrer. Parenteralt diazepam bør gis hyppig i store doser, f. eks 2 mg/kg i 30 minutter fulgt av 1-2 mg/kg/døgn i 2-4 dager. Katekolaminer vil motvirke de kardiovaskulære komplikasjonene og bør brukes etter behov (store doser dopamin: 35 mikrog/kg/min). 6
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Malariamidler, ATC-kode: P01B A02 Hydroksyklorokin, et 4- aminokinolin antimalariamiddel med schizonticid effekt (hemmer malariaparasittens kjernedeling) med noe gametocytticid effekt er også klassifisert som et langsomt innsettende antireumatisk medikament. Hydroksyklorokin har flere farmakologiske egenskaper som kan være av betydning for den terapeutiske effekten. Disse egenskapene er interaksjon med sulfhydryl grupper, modulering av enzymaktivitet (fosfolipase, NADH cytokrom C reduktase, cholinesterase, proteaser og hydrolaser), binding til DNA, stabilisering av lysosmale membraner, hemming av prostaglandinsyntesen, polymorfonukleær cellekjemotakse og fagocytose, mulig interferens med interleukin 1 produksjon i monocytter og hemming av neutrofil peroksid- frigjøring. Økt konsentrasjon, og høyere ph av intracellulære sure vesikler kan være forklaringen både på den anti - protozale og antireumatiske effekten 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Hydroksyklorokin absorberes raskt etter oral administrering. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet er 74 %. Vevsdistribusjonen er stor med oppkonsentrering av medikament i blodceller, lever, lunger, nyrer og øyne. Hydroksyklorokin metaboliseres i lever, delvis til aktivt etylert metabolitt og utskilles vesentlig via nyrene hvorav 23 25 % i uforandret form. Utskilles også via gallen. Halveringstiden i eliminasjonsfasen er ca. 50 dager (i helblod, 32 dager i plasma). Hydroksyklorokin krysser blod - placenta barrieren og utskilles i brystmelk. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ikke innsendt. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat Povidon Maisstivelse Magnesiumstearat Hypromellose Makrogol 4000 Titandioksid 6.2 Uforlikeligheter Ingen relevante opplysninger. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser 6.5 Emballasje (type og innhold) 7
Blister à 100 stk. Pakning av PVC og aluminium. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ikke relevant. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN sanofi-aventis Norge AS, Postboks 133, 1325 Lysaker. 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 4266 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 03. august 1961 Dato for siste fornyelse: 14. juni 2011 10. OPPDATERINGSDATO 18.08.2015 8