1. LEGEMIDLETS NAVN Bikalutamid medac 50 mg, tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 50 mg bikalutamid Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 60,44 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Hvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter preget med BCM 50 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av avansert prostatakreft i kombinasjon med luteiniserende hormonfrigjørende hormonanalog (LHRH) eller kirurgisk kastrasjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne menn, inklusive eldre pasienter: 50 mg (1 tablett) én gang om dagen, alltid til samme tid (normalt morgen eller kveld). Barn og ungdom: Bikalutamid er ikke indisert til behandling av barn og ungdom. Tablettene skal svelges hele med væske. Behandling med bikalutamid skal startes minimum 3 dager før behandling med LHRH-analog, eller samtidig med kirurgisk kastrasjon. Nedsatt nyrefunksjon Det kreves ingen dosejustering for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. En har ingen erfaring med bruk av bikalutamid hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon Det kreves ingen dosejustering for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Legemidlet kan akkumuleres hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner
Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner og barn (se pkt. 4.6). Bikalutamid må ikke gis til pasienter som har fått en overfølsomhetsreaksjon overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Samtidig bruk av terfenadin, astemizol eller cisaprid og bikalutamid er kontraindisert (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Behandling bør initieres under direkte tilsyn av en spesialist. [dette gjelder ikke nødvendigvis i alle EUland] Bikalutamid metaboliseres i stor utstrekning i leveren. Data tyder på at eliminasjonen kan være langsommere hos individer med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og dette kan føre til økt akkumulering av bikalutamid. Bikalutamid skal derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Regelmessige leverfunksjonsprøver bør overveies på grunn av mulighet for endringer i leveren. De fleste slike endringer forventes å oppstå i løpet av de første 6 månedene etter start av behandling med bikalutamid. Det er i sjeldne tilfeller observert alvorlige leverforandringer og leversvikt med bikalutamid, og fatale tilfeller er rapportert (se pkt. 4.8). Bikalutamidterapi bør seponeres ved alvorlige forandringer. En reduksjon i glukosetoleranse er observert hos menn som får LHRH-agonister. Dette kan manifesterer seg som diabetes eller tap av glykemisk kontroll hos de med underliggende diabetes. Det bør derfor vurderes å monitorere blodsukkeret hos pasienter som får bikalutamid i kombinasjon med LHRH-agonister. Det er vist at bikalutamid hemmer cytokrom P450 (CYP 3A4), og det må derfor utvises forsiktighet ved samtidig administrasjon med legemidler som i hovedsak metaboliseres av CYP 3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose-malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ingen holdepunkter for farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaksjoner mellom bikalutamid og LHRH-analoger. In vitro-studier har vist at R-enantiomeren av bikalutamid er en CYP 3A4-hemmer med svakere hemmende effekt på CYP 2C9, 2C19 og 2D6. Selv om kliniske studier med antipyrin som markør for cytokrom P450 (CYP)-aktivitet ikke ga
holdepunkter for et legemiddelinteraksjonspotensiale med bikalutamid, var gjennomsnittlig midazolameksponering (AUC) økt med inntil 80 %, etter samtidig bruk av bikalutamid i 28 dager. For legemidler med smal terapeutisk indeks kan en slik økning være relevant.samtidig bruk av terfenadin, astemizol og cisaprid er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3), og det må utvises forsiktighet ved samtidig bruk av bikalutamid og stoffer som ciklosporin og kalsiumkanalblokkere. Dosereduksjon kan være nødvendig for disse legemidlene, særlig ved eventuelle symptomer på forsterket effekt eller bivirkninger. Når det gjelder ciklosporin, anbefales nøye monitorering av plasmakonsentrasjon og kliniske forhold etter initiering og seponering av behandling med bikalutamid. Det skal utvises forsiktighet ved foreskrivning av bikalutamid sammen med andre legemidler som kan hemme legemiddeloksidasjon, f. eks. cimetidin og ketokonazol. I teorien kan dette medføre økte plasmakonsentrasjoner av bikalutamid, noe som teoretisk sett kan føre til en økning av bivirkninger. In vitro-studier har vist at bikalutamid kan fortrenge kumarin-antikoagulanten warfarin fra dens proteinbindingssted. Hvis bikalutamid initieres hos pasienter som allerede behandles med antikoagulantia av typen kumarin, anbefales det derfor nøye overvåkning av protrombintiden. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bikalutamid er kontraindisert hos kvinner og skal ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er usannsynlig at bikalutamid svekker pasienters evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. En bør imidlertid være oppmerksom på at svimmelhet og somnolens kan forekomme. Pasienter som opplever dette, må utvise forsiktighet. 4.8 Bivirkninger I dette avsnittet er bivirkninger definert som følger: Svært ( 1/10), ( 1/100 til < 1/10), mindre ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell 1: bivirkningsfrekvens Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Frekvens Bikalutamid 50 mg (+ LHRH-analog) Svært Anemi Mindre Overfølsomhet, angioødem og urticaria Vanlige Redusert appetitt Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Vanlige Nedsatt libido, Depresjon Hjertesykdommer Vanlige Myokardinfarkt (fatale tilfeller er rapportert)a, hjertesvikta Nevrologiske sykdommer Svært Svimmelhet
Karsykdommer Sykdommer i respirasjons-organer, thorax og mediastinum Vanlige Svært Mindre Søvnighet Hetetokter Interstitiell lungesykdomb (fatale tilfeller er rapportert) Abdominalsmerter, Forstoppelse, Kvalme Dyspepsi, Flatulens Gastrointestinale sykdommer Svært Vanlige Sykdommer i lever og galleveier Vanlige Hepatotoksisitet, gulsott, hypertransaminasemic Sjeldne Leversviktd (fatale tilfeller er rapportert) Hud- og underhuds-sykdommer Vanlige Alopeci, Hirsutisme/ gjenvekst av hår, Tørr hud, Kløe, Utslett Sykdommer i nyre og urinveier Svært Hematuri Lidelser i kjønnsorganer og Svært Gynekomasti og brystømhete brystsykdommer Vanlige Erektil dysfunksjon Generelle lidelser og reaksjoner på Svært Asteni, Ødem administrasjonsstedet Vanlige Brystsmerter Undersøkelser Vanlige Vektøkning a Observert i en farmakoepidemiologisk studie av LHRH-agonister og anti-androgener for behandling av prostatakreft. Risikoen ble større når bikalutamid 50 mg ble brukt sammen med LHRH-agonister, men det ble ikke funnet en risikoøkning når bikalutamid 150 mg ble brukt som monoterapi for behandling av prostatakreft. b Listet som bivirkning etter gjennomgang av erfaringer etter markedsføring. Frekvensen ble bestemt ved hjelp av insidensen av rapporterte bivirkninger av interstitiell lungebetennelse i den randomiserte behandlingsperioden i EPC-studiene av bikalutamid 150 mg. c Leverforandringer er sjelden alvorlige og var ofte forbigående og forsvant eller avtok ved vedvarende behandling eller etter seponering av behandling. d Listet som birvirkning etter gjennomgang av erfaringer etter markedsføring. Frekvensen ble bestemt ved hjelp av insidensen av rapporterte bivirkninger av leversvikt hos pasienter som ble behandlet i den åpne behandlingsarmen med bikalutamid i EPC-studiene av bikalutamid 150 mg. e Kan reduseres ved samtidig kastrasjon. 4.9 Overdosering Det er ingen erfaring med overdosering hos mennesker. Det finnes ikke noe spesifikt antidot, og behandling bør være symptomatisk. Dialyse vil ikke nødvendigvis være til nytte, ettersom bikalutamid har høy proteinbinding og ikke gjenfinnes uomdannet i urin. Generell støttende behandling, inklusive jevnlig monitorering av vitale tegn er indisert.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antiandrogener, ATC-kode: L02 B B03 Bikalutamid er et ikke-steroid antiandrogen uten annen endokrin aktivitet. Det bindes til androgene reseptorer uten å aktivere genuttrykk, og blokkerer derved den androgene stimulus. Blokkering fører til regresjon av prostatatumor. Fra et klinisk synspunkt kan seponering av behandling føre til såkalt antiandrogen withdrawal -syndrom hos enkelte pasienter. Bikalutamid er ent racemat med en antiandrogen effekt som skyldes nesten utelukkende den R- enantiomere formen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Bikalutamid absorberes godt ved peroral administrasjon. Det finnes ingen holdepunkter for at biotilgjengelighet påvirkes klinisk relevant av måltider. S-enantiomeren elimineres raskt i forhold til R-enantiomeren, som har en halveringstid i plasma på ca. 1 uke. På grunn av den lange halveringstiden er konsentrasjonen av R-enantiomeren i plasma i forhold til S- enantiomeren ca. ti ganger høyere ved regelmessig daglig administrasjon av bikalutamid. Med daglige doser på 50 mg bikalutamid kommer steady-state plasmakonsentrasjoner av R- enantiomeren opp i ca. 9 mikrogram/ml. Av det totale antallet enantiomere i plasma ved steady-state er 99 % R-enantiomere, som utgjør en dominerende del av terapeutisk effekt. R-enantiomerens farmakokinetikk er upåvirket av alder, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er påvist at R-enantiomeren elimineres langsommere fra plasma hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bikalutamid har sterk proteinbinding (racemat 96 %, R-bikalutamid 99,6 %) og metaboliseres i høy grad (ved oksidasjon og glukuronisering): metabolittene skilles ut via nyrer og galle i omtrent samme forhold. Hydrolyse av glukuronider starter etter utskilling i gallen. Metabolisert bikalutamid gjenfinnes sjelden i urin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bikalutamid er en ren og potent androgen reseptorantagonist hos forsøksdyr og mennesker. Dens viktigste sekundære farmakologiske mekanisme er induksjon av CYP450-avhengige mixed-function - oksidaser i lever. Det er ikke observert enzyminduksjon hos mennesker. Endringer i målorganer hos dyr er klart relatert til den primære og sekundære farmakologiske virkningsmekanismen til bikalutamid og omfatter involusjon av androgenavhengig vev; tyreoid, lever- og Leydig-celle hyperplasi og neoplasi eller cancer; forstyrrelser i seksuell differensiering i hannlig avkom; reversibel infertilitet hos hanndyr.
Gentoksikologiske studier viste ikke tegn på mutagent potensiale av bikalutamid. Alle bivirkninger som ble observert i dyrestudier anses som spesifikke for arten, og ikke relevante for mennesker i denne kliniske sammenhengen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettens kjerne: laktosemonohydrat povidon K-29/32 krysspovidon natriumlaurylsulfat magnesiumstearat Filmdrasjering: laktosemonohydrat hypromellose titandioksid (E 171) makrogol 4000 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC-/PE-/PVDC-/aluminium-blisterpakning, eske. Pakningen inneholder 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 eller 280 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 08-5804 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 16.02.2009/30.10.2011 10. OPPDATERINGSDATO 04.01.2013