1. LEGEMIDLETS NAVN Alkeran 2 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 2.1 Generell beskrivelse Alkeran 2 mg Tabletter,filmdrasjerte 2.2 Kvalitativ og kvantitativ sammensetning Hver tablett inneholder:melfalan 2 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se punkt 6.1 3. LEGEMIDDELFORM Tabletter, filmdrasjerte 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1. Indikasjoner Myelomatose. Ovarial cancer. 4.2. Dosering og administrasjonsmåte Intermitterende kur: 0,2 mg/kg kroppsvekt daglig peroralt i 5 dager. Gjentas hver 6. uke hvis blodverdien er tilfredstillende. Kontinuerlig kur: 0,1-0,15 mg/kg kroppsvekt daglig peroralt i 2-3 uker, deretter 2-4 mg peroralt daglig som vedlikeholdsbehandling etter en periode på ca. 4 uker uten behandling. Ved myelomatose brukes Alkeran svært ofte i kombinasjon med prednison og vinkristin i intermitterende kurer. Forlenget behandling utover ett år har ikke vist å forbedre resultatene hos pasienter som responderer på behandlingen. 4.3 Kontraindikasjoner Kjent overfølsomhet overfor innholdsstoffene. 4.4. Advarsler og forsiktighetsregler Melfalan er et potent cytotoksisk stoff og må bare brukes av leger med erfaring fra slik terapi. Nøye kontroll med blodbildet er avgjørende for å unngå mulig overdreven myelosuppresjon og risiko for irreversibel benmargsaplasi. Viktigste bivirkninger er benmargssuppresjon som kan føre til leukopeni og trombocytopeni. Blodverdiene kan fortsette å synke 1
etter avsluttet behandling. Det er derfor nødvendig med en pause i behandlingen ved første tegn på unormalt lavt leukocytt- eller trombocyttnivå. Melfalan bør ikke gis til pasienter som nylig har fått strålebehandling eller andre cytostatika på grunn av økt fare for benmargstoksisitet. Bruk av levende vaksiner til immunisering av personer med nedsatt immunforsvar kan øke risikoen for infeksjoner. Immunisering med levende vaksiner er derfor ikke anbefalt for denne pasientgruppen. 4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Nalidiksinsyre sammen med høye doser melfalan gitt intravenøst har forårsaket dødsfall hos barn på grunn av hemorrhagisk enterokolitt. Nedsatt nyrefunksjon har blitt beskrevet hos benmargstransplanterte pasienter som samtidig fikk ciklosporin for å forebygge graft-versushost-disease (GVHD). Vaksinasjon med levende vaksiner er ikke anbefalt for personer med nedsatt immunforsvar (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). 4.6. Fertilitet,graviditet og amming Graviditet Melfalan er gentoksisk og karsinogent. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3 Preklinikk) som indikerer en mulig risiko for humane fosterskader. Melfalan skal ikke brukes under graviditet. Amming Melfalan er gentoksisk og karsinogent. Melfalan skal ikke brukes under amming. 4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8. Bivirkninger Det finnes ingen moderne klinisk dokumentasjon for å fastsette bivirkningsfrekvensen av dette legemidlet. Bivirkningene kan variere i innsidens avhengig av indikasjon og dosering samt om det er gitt i kombinasjon med andre legemidler. Frekvensene er delt inn etter følgende: Svært vanlig (> 1/10), vanlig (> 1/100, < 1/10), mindre vanlig (> 1/1000 < 1/100), sjeldne (> 1/10000 < 1/1000) og svært sjeldne (< 1/10000). Sykdommer i blod og lymfatiske organ 2
Svært vanlige: Mindre vanlige: benmargssuppresjon som kan føre til leukopeni, trombocytopeni og anemi sekundær malignitet hemolytisk anemi Forstyrrelser i immunsystemet allergiske reaksjoner (se Hud -og underhudssykdommer) Allergiske reaksjoner slik som urtikaria, ødem, hudutslett (inkludert makulo-papuløst utslett og kløe) og anafylaktisk sjokk er rapportert som sjeldne reaksjoner etter innledende eller påfølgende dosering, spesielt etter intravenøs administrasjon. Hjertestans er også sjeldent rapportert, og i sammenheng med slike hendelser. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum interstitiel pneumoni og pulmonell fibrose (inkludert fatale rapporter) Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: kvalme, brekninger og diaré, stomatitt ved høy dosering stomatitt ved vanlig dosering Gastrointestinale bivirkninger som kvalme og brekninger er rapportert hos opptil 30 % av pasientene behandlet med vanlig dosering av melfalan. Sykdommer i lever og galleveier hepatisk sykdom som spenner fra unormale leverfunksjons tester til kliniske utslag som hepatitt eller gulsott. Hud -og underhudssykdommer Svært vanlige: Vanlige: Sjelden: alopesi ved høye doser alopesi ved vanlige doser makulo-papuløst utslett og pruritus (se Forstyrrelser i immunsystemet) Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige: forbigående signifikant økning i blodurea er sett i begynnelsen av melfalanbehandlingen hos pasienter med myelom som hadde nyresvikt. 3
Effekt på fertilitet: Melfalan undertrykker ovarialfunksjonen hos premenopausale kvinner og gir amenoré hos et betydelig antall pasienter. Dyreforsøk indikerer at melfalan kan ha en skadelig effekt på spermatogenesen. Det er derfor mulig at melfalan kan forårsake forbigående eller permanent sterilitet hos mannlige pasienter. 4.9. Overdosering Prinsippiel toksisk effekt er benmargssuppresjon som fører til leukopeni, trombocytopeni og anemi. Gastrointestinale effekter inkludert kvalme, brekninger og diaré er de mest vanlige og tidlige tegn på akutt oral overdose. Skade på gastrointestinal mucosa kan også forekomme og hemorragisk diaré er rapportert i noen tilfeller etter overdosering. Behandling: Symptomatisk behandling; det er ikke noe spesifikt antidot. Blodbildet må undersøkes nøye i minst 4 uker etter overdosering inntil forbedring. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiske egenskaper Klassifisering: Alkylerende cytostatikum, sennepsgassanalog. ATC-kode: L01AA03 Virkningsmekanisme: Dannelse av reaktive karboniumioner fra hver av de 2 kloretylgruppene muliggjør alkylering gjennom kovalent binding med guanin baser i DNA hvorvidt kryssbinding mellom DNA-strenger oppstår og cellereplikasjonen opphører. 5.2. Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: absorpsjonen av melfalan inntatt oralt er i høy grad variabel både med hensyn til tidspunkt hvor legemiddelet er detekterbart i plasma og den maksimale plasma konsentrasjon. I studier av den absolutte biotilgengelighet for melfalan viste at den gjennomsnittlige absolutte biotilgjengeligheten varierte fra 56 til 85 %. Tilførsel av melfalan tabletter etter mat forsinker tiden for å nå maks. plasma konsentrasjon (Tmax) og reduserer AUC med mellom 39 og 45 %. I en studie hvor pasienter ble gitt melfalan 0.2 til 0.25 mg/kg oralt ble maks plasmakonsentrasjon (Cmax) i intervallet 87 til 350 ng/ml, nådd innen 0.5 til 2.0 timer. Halveringstid: Plasma halveringstid var 1.12 0.15 time. Distribusjonsvolum: Distribusjonsvolumet ved steady-state var 40,2 +/- 0,8 liter hos pasienter gitt doser mellom 70-200 mg/m 2 kroppsoverflate. Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon: Clerance av melfalan kan være redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon dermed bør startdosene til disse pasientene reduseres. Myelompasienter med nyreskade: Midlertidig signifikant økning av urea i blod har blitt sett i tidlige stadier av melfalan behandling. 4
Eldre pasienter: Det er ikke vist noen korrelasjon mellom alder og clearance av melfalan eller terminal eliminasjonshalveringstid. 5.3. Prekliniske sikkerhetsdata Behandling av drektige rotter med melfalan i orale doser på 18 mg/m 2 i 10 dager eller i.p. med enkeltdose 18 mg/m 2 ga embryoletalitet og misdannelser. Misdannelsene inkluderte forandringer i hjernen, øyne og kjeve, reduksjon i hale, og hepatocele. Melfalan er mutagent i bakterier og gir kromosomskader i celler i kultur og i beinmargceller hos rotter gitt melfalan intramuskulært. Administrering av melfalan i i.p. doser på 5,4 til 10.8 mg/m 2 til rotter eller 2,25 til 4,5 mg/m 2 til mus tre dager i uka for 6 måneder fulgt av en 12 måneders observasjonsperiode ga henholdsvis peritoneal sarcoma og lungetumorer. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Mikrokrystallinsk cellulose, krysspovidon, kolloidalt vannfritt silika, magnesiumstearat Filmdrasjering: Hypromellose, titandioksid, makrogol 6.2. Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3. Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2-8 C) 6.5 Emballasje (type og innhold) Glass á 25 tabletter 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon <og annen håndtering> For informasjon vedrørende håndtering og destruksjon av melfalan henvises det til lokale retningslinjer for cytostatika håndtering. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Aspen Pharma Trading Limited 5
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland 8. MT-NUMMER 5322 9. MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 24.05.84><30.10.2008 10. OPPDATERINGSDATO 30.09.2014 6