Hvit til svakt gule tabletter med en avrundet side og en flat side med en inngravert L.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN SITAMIC 50 mg, resoribletter slimhinneklebende. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 50 mg mikonazol. Hjelpestoffer: laktosemonohydrat, melkeproteinkonsentrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Resoriblett, slimhinneklebende. Hvit til svakt gule tabletter med en avrundet side og en flat side med en inngravert L. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av orofaryngeal candidiasis (OPC) hos pasienter med nedsatt immunforsvar.(se pkt.5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Til bruk på tannkjøttet. Kun for voksne. Påføring av en resoriblett, slimhinneklebende en gang om dagen i 7 til 14 dager avhengig av pasientens kliniske respons. Det er å foretrekke at tabletten brukes om morgenen etter tannpuss, ettersom spyttsekresjonen i løpet av natten er mindre. Sitamic kan tas sammen med mat og drikke. I tilfelle klinisk helbredelse (definisjon: sykdomstegn og symptomer er helt forsvunnet) etter 7 dagers behandling, kan bruk av SITAMIC avsluttes. I tilfeller av sammenflytende/utbredte (alvorlige) OPC-lesjoner, bør behandlingen fortsette inntil klinisk helbredelse eller opptil 14 dager. Administrasjonsmåte: SITAMIC skal påføres øvre gomme rett ovenfor fortannen: Straks tabletten er tatt ut av flasken, skal den brukes umiddelbart. Merk at tabletten har en

2 avrundet side og en flat side. Den avrundede siden av tabletten skal påføres øvre gomme over en fortann. Hold tabletten på stedet i 30 sekunder med et lett trykk med fingeren på overleppen. Hvis tabletten ikke kleber ordentlig, skal den klebes fast på nytt. Hvis tabletten faller av innen de første 6 timene, men ikke svelges, skal en ny tablett umiddelbart klebes på. Dersom Sitamic svelges ved et uhell, anbefales det å drikke et glass vann. Dersom den svelges innen de første 6 timene etter at den er påført, skal ny tablett påklebes bare en gang. For hver påføring av SITAMIC, skal tabletten vekselvis påføres motsatte sider av øvre gomme. Eldre brukere: SITAMIC kan brukes av eldre. Det er ingen erfaring hos barn. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene Melke- eller melkederivatallergi. Hos pasienter med funksjonsfeil i leveren. Samtidig administrasjon av orale antikoagulasjonsmidler, antidiabetiske sulfonamider, cisaprid, pimozid, ergot-alkaloider: ergotamin, dihydroergotamin (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Administrasjon sammen med halofantrin anbefales ikke (se pkt. 4.5). SITAMIC skal ikke gis til pasienter med sjeldne,arvelige problemer som omfatter galaktoseintoleranse, en spesiell form for heriditær laktasemangel (the Lapp lactase deficiency) eller dårlig absorpsjon av glukose-galaktose. Lokale irritasjoner etter påføring av Sitamic er sjelden observert. Som med alle legemidler, kan overfølsomhetsreaksjoner forekomme. Ettersom SITAMIC skal påføres øvre gomme rett ovenfor fortannen: Bør alle situasjoner som kan påvirke tablettens klebing unngås, inkludert å berøre eller presse en tablett som har festet seg. Tyggegummi bør også unngås. Tabletten skal ikke suges, tygges eller svelges. Dersom tennene pusses i løpet av dagen, skal tabletten ikke berøres og munnen skal skylles forsiktig. Hvis munnen er tørr anbefales det å fukte tannkjøttet før den slimhinneklebende tabletten påføres. Utilsiktet svelging av Sitamic kan forekomme. Dersom Sitamic svelges ved et uhell, anbefales det å drikke et glass vann.

3 SITAMIC har vist lavere grad av fullstendig klinisk respons hos pasienter med utbredte eller konfluerende OPC. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Mikonazol er en hemmer av CYP2C9 og CYP3A4. Ingen interaksjonsstudier er blitt gjennomført med Sitamic. Selv om den systemiske absorpsjonen observert for Sitamic har vært utilstrekkelig evaluert, er administrasjonen av medisinske produkter med smalt terapeutisk vindu og som metaboliseres av CYP2C9 og CYP3A4 kontraindisert på grunn av økt eksponering (se pkt. 4.3). Kontraindisert samtidig bruk: Orale antikoagulasjonsmidler Uforutsigbar blødning som eventuelt kan bli alvorlig Cisaprid Økt risiko for ventrikulær arytmi, f.eks. torsades de pointes Pimozid Økt risiko for ventrikulær arytmi, f.eks. torsades de pointes Ergot-alkaloider: ergotamin, dihydroergotamin Risiko for ergotisme med nekrose av ekstremiteter Antidiabetiske sulfonamider Potensiell forekomst av hypoglykemiske symptomer, til og med koma. Ikke anbefalt samtidig bruk: Halofantrin Økt risiko for ventrikulær arytmi, f.eks. torsades de pointes Samtidig bruk som forutsetter forholdsregler for bruk: Fenytoin (og fosfenytoin ved ekstrapolering) Økte konsentrasjoner av fenytoin i plasma som kan komme opp i et toksisk nivå, noe som skyldes hemming av metabolisering av fenytoin i leveren.

4 God klinisk monitorering anbefales. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelig data på bruk av mikonazol hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen teratogene effekter, men andre virkninger på reproduksjon ble registrert (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent. Mikonazol bør kun brukes under svangerskap dersom det er nødvendig. Amming Det er ingen tilgjengelige data om utskillelse av mikonazol i human brystmelk. Forsiktighet må utvises ved forskrivning til ammende mødre. Dersom det nyfødte barnet eller det diende barnet får cisaprid, er det av sikkerhetsgrunner kontraindisert å administrere mikonazol til moren på grunn av den potensielle risikoen for legemiddelinteraksjon hos barnet (torsades de pointes). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser med Sitamic vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Likevel, mikonazol er kjent for å ikke påvirke årvåkenhet eller kjøreevnen. 4.8 Bivirkninger Sikkerheten ved bruk av Sitamic er vurdert hos 462 pasienter innrullert i 3 kliniske studier (462 pasienter, inkludert 315 HIV-infiserte pasienter og 147 pasienter med kreft i hode og hals som fikk strålebehandling) og fra erfaring etter markedsføring. De hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningene omfattet gastrointestinale forstyrrelser. Bivirkninger etter organklassesystem og frekvens er listet opp under (svært vanlige (( 1/10); vanlige ( 1/100 til <1/10); mindre vanlige ( 1/1,000 til <1/100); sjeldne ( 1/10,000 til <1/1,000); svært sjeldne (<1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Gastrointestinale sykdommer Vanlige: kvalme, diaré, abdominale smerter, oppkast, munntørrhet, ubehag i munnen, smerter i tannkjøttet. Mindre vanlige: glossodyni, kløe i tannkjøttet, munnsår. Nevrologiske sykdommer Vanlige: hodepine, nedsatt smakssans, tap av smakssans. Hud- og underhudssykdommer Vanlige:kløe, utslett. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mindre vanlige: irritasjon på påføringsstedet, fatigue, smerter

5 Infeksiøse og parasittære sykdommer Mindre vanlige: øvre luftveisinfeksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: anoreksi Karsykdommer Mindre vanlige: hetetokter. 4.9 Overdosering Symptomer Ved utilsiktet overdosering, kan oppkast og diaré forekomme. Behandling Det er ingen kjent motgift mot mikonazol: Overdoser bør behandles symptomatisk. Dersom store mengder Sitamic svelges ved et uhell kan passende mageskylling benyttes, om det blir vurdert å være nødvendig Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering med SITAMIC. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiinfektiva og antiseptika for lokal behandling i munn, ATC-kode: A01AB09 Virkningsmekanisme Mikonazol virker mot sopp ved å hemme biosyntesen av ergosterol i cellemembranen til patogenet. Ved lave konsentrasjoner påvirker den cytokrom P450 hos soppen, som fører til hemming av 14-αdemetylering, som er et trinn i biosyntesen av ergosterol. Mangel på ergosterol og samtidig akkumulering av lanosterol fører til membranrelaterte problemer. Mikonazol viser fungistatisk aktivitet som skyldes hemming av sterolsyntese i membranen, og fungicid aktivitet som skyldes endring i barrierefunksjonen til soppmembranen. Mikrobiologi: Mikonazol har bredspektret antifungal virkning mot Candida-artene, inkludert C. albicans, og også nonalbicans-arter slik som C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, og C. pseudotropicalis. Mikonazol har også antibakteriell virkning mot Gram-positive bakterier (inkludert Streptococcus

6 pyogenes, Staphylococcus aureus, og Erysipelothrix insidiosa). Candida-artene som oftest er involvert i candidiasis i slimhinner (C. albicans, C. glabrata, C. krusei og C. tropicalis), er følsomme overfor mikonazol. I de siste studiene er Minimal Inhibitory Concentration (MIC) for mikonazol angitt fra 0,03 til 1 µg/ml for C. albicans og fra 0,03 til 4 µg/ml for C. nonalbicans, inkludert C. glabrata og C. krusei som er resistente mot flukonazol. I kliniske studier med HIV-positive pasienter var Candida albicans den vanligste arten (87,5%). Hos pasienter med kreft i hode og hals, representerte Candida albicans 62,6% av isolatene og Candida non-albicans 37,4%, blant de 321 isolatene som ble påvist i utgangspunktet [inkludert C. tropicalis (30,8%), C. Krusei (22,5%), og C. glabrata (10,8%)]. MIC 90 for mikonazol for kliniske Candida isolater (C. albicans: 87,5%, C. tropicalis 8% og C. parapsilosis 2,1%) tatt fra en klinisk studie av 577 HIV-positive pasienter, var 0,25 µg/ml før behandling. Etter 14 dagers behandling ble det ikke påvist noen resistens mot mikonazol. Medikamentell resistens Klinisk relevant resistens mot systemisk behandling med triazoler kan forekomme hos Candida-arter. Resistens bestemmes av flere mekanismer, primært endringer i aminosyrer og/eller i reguleringen av målenzymet, og forskjellige pumpeproteiner. Det finnes ofte flere mekanismer samtidig i det samme isolatet. Kryssresistens er ikke fullstendig blant azoler, selv ikke innenfor triazol-undergruppen. Kryssresistens avhenger av flere faktorer, inkludert den arten som vurderes, dens kliniske historie, hvilke azolforbindelser som sammenlignes og hvilken type følsomhetstest som utføres. Knekkpunkter for resistens som korrelerer virkningen in vitro med klinisk effekt er ikke etablert for mikonazol. Det er ikke rapportert noen primær resistens for noen Candida-arter mot mikonazol, et azol-legemiddel som tilhører imidazol-klassen, i medisinsk litteratur, og senere oppstått resistens er sjelden rapportert, selv hos pasienter som har fått gjentatt behandling. Ved in vitro eksperimenter med 150 nyere kliniske isolater, har gjentatt eksponering for mikonazol ikke indusert resistens blant sensitive Candida-arter eller arter som er resistente for triazol. Det er imidlertid observert en signifikant økning av MIC for mikonazol hos 2/6 stammer av Candida spp. selv om MICs fortsatt var under 0,5 µg/ml. Derfor kan det ikke utelukkes at det vil oppstå stammer som er resistente mot mikonazol etter gjentatt eksponering for behandling mot sopp. Klinisk erfaring I en randomisert, komparativ studie blindet for undersøkeren, utført på pasienter med kreft i hode og hals, som hadde fått strålebehandling (alle pasientene hadde mukositt, betennelse i tannkjøttet eller rødhet og 96 % hadde redusert spyttsekresjon), var responsraten på Dag 14 og tilbakefallsfrekvensen på Dag 60 hos pasienter med fullstendig klinisk respons (ingen orale lesjoner) som følger: Sitamic 50 mg Miconazol gel mitt-populasjon N=141 N=141

7 Frekvens for fullstendig klinisk respons 52,48 % 45,39 % Behandlingsforskjell (95 % CI) +7,09 (-19,0; 4,8) Tilbakefallsfrekvens ved D60 (95 % CI) 21,62 % (13,79; 32,31) 17,19 % (9,92; 28,27) PP-populasjon N=107 N=106 Frekvens for fullstendig klinisk respons 53,27 % 51,89 % Behandlingsforskjell (95 % CI) +1,38 (-15,1; 12,3) Tilbakefallsfrekvens ved D60 (95 % CI) 24,56 (15,26; 37,17) 14,55 (7,62; 26,22) I en randomisert, dobbeltblind, dobbel-dummy, komparativ studie utført på HIV-positive pasientervar den kliniske helbredelsesfrekvensen (ingen tegn eller symptomer på OPC) etter 14 dagers behandling (mellom Dag 17 og Dag 22) og tilbakefallsfrekvensen på Dag 35 som følger: Sitamic 50 mg Klotrimazol sugetablett 10 mg ITT-populasjon N=290 N=287 Klinisk helbredelsesfrekvens 60,7 % 65,2 % Behandlingsforkjell (95 % CI) -4,5 (-12,4; 3,4) Tilbakefallsfrekvens ved D35 (95 % CI) 27,9 % (21,3; 35,2) 28,1% (21,8; 35,2) PP-populasjon N=240 N=236 Klinisk helbredelsesfrekvens 68,3 % 74,2 % Behandlingsforskjell (95 % CI) -5,9 (-14,0; 2,2) Tilbakefallsfrekvens ved D35 (95 % CI) 26,9 % (20,2; 34,4) 27,6 % (21,1; 34,9) I en åpen, ikke-komparativ studie som omfattet 25 HIV-positive pasienter behandlet med Sitamic, var responsraten på Dag % (95 % KI: 63,9; 95,5) og tilbakefallsfrekvensen på Dag 45 var 38,5 % (95 % KI: 13, 8; 68,4) hos pasienter med klinisk helbredelse (ingen tegn eller symptomer på OPC). HIV-positive pasienter som ble inkludert i studien var betydelig immunkompromitterte. Mer enn 50 %

8 hadde et CD 4 + tall <250/mm 3 og 5 % hadde CD 4 + tall <50/mm 3 og virusbelastningen var høy ( kopier/ml). I alle kliniske studier var 94,3 % av Sitamic-tablettene festet til tannkjøttet i over 6 timer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Den orale biotilgjengeligheten av mikonazol er lav (25-30 %) fordi mikonazol absorberes dårlig i den gastrointestinale kanalen. Mesteparten av det absorberte mikonazol nedbrytes av leveren. Mindre enn 1 % av den administrerte dosen er funnet uendret i urin. Nedsatt nyrefunksjon har ingen signifikant innvirkning på de farmakokinetiske egenskapene til mikonazol. Det er ingen aktive metabolitter og den terminale halveringstiden er omtrent 20 timer. Enkeltdose SITAMIC med 50 mg mikonazol administrert til friske frivillige gir en maksimal gjennomsnittlig spyttkonsentrasjon på 15 μg/ml 7 timer etter påføringen av tabletten med et areal under kurven (AUC 0-24t ) på 55,23 µg.h/ml. Etter påføring av en enkelt tablett Sitamic 50 mg, ble det oppnådd spyttkonsentrasjoner av mikonazol på over 1 μg/ml (øvre grense for MIC-verdi for C.albicans-stammer) innen en time, og varte gjennomsnittlig 13 timer. Plasmakonsentrasjoner av mikonazol kunne ikke oppdages (kvantifiseringsgrense:0,4 µg/ml) i de fleste friske frivillige. Dette bekreftet mikonazols dårlige absorpsjon gjennom munnslimhinnen eller i den gastrointestinale kanalen etter at spyttet er svelget. Etter 7 dagers behandling var alle plasmakonsentrasjonene av mikonazol under deteksjonsgrensen (0,2 ng/ml) hos 21,5 % av pasientene og ubetydelig (under 10 ng/ml) hos mer enn 90 % av pasientene. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksikologistudiene etter administrering av en enkeltdose og ved gjentatt dosering og i pre- og postnatale utviklingsstudier, har toksiske effekter blitt observert hos dyr (mus, rotte, kanin, hund) ved doser som er 30 til 900 ganger høyere enn den maksimalt anbefalte dosen hos mennesker (0,7 mg/kg). Embryotoksiske effekter, men ingen teratogene effekter av mikonazol har blitt observert i reproduksjonstoksisitetsstudier. Konvensjonelle studier av genotoksisitet (Ames, kromosomavvik, micronucleus) påviste ingen potensiell genotoksisitet. Lokale toleransestudier (kinnbensslim av hamster og LLNA-sensibiliseringsanalyse hos mus) viste ingen toksisitet. Ingen karsinogenitetsstudier har blitt gjennomført med mikonazol. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

9 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Hypromellose Melkeproteinkonsentrat. Maisstivelse. Laktosemonohydrat. Natriumlaurylsulfat. Magnesiumstearat. Talkum 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 36 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares tett lukket i flasken for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) 14 tabletter i en flaske (HDPE) med barnesikret lokk (polypropylen) som inneholder et tørremiddel. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN BioAlliance Pharma 49 Boulevard du Général Martial Valin Paris Frankrike Telefon: + 33 (0) MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

10 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO