Hvit til off-white, rund, flat tablett med fasettkanter og en diameter på 6 mm, gravert med "0.5" på den ene siden.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Colrefuz 500 mikrogram tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 500 mikrogram kolkisin. Hjelpestoff med kjent effekt: Én tablett inneholder 59 mg laktosemonohydrat (se pkt. 4.4). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. Hvit til off-white, rund, flat tablett med fasettkanter og en diameter på 6 mm, gravert med "0.5" på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne Behandling av akutt urinsyregikt Profylakse mot urinsyregiktanfall ved oppstart av behandling med allopurinol og urikosuriske legemidler 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne Behandling av akutt urinsyregiktanfall: 1 mg (2 tabletter) tas innledningsvis, etterfulgt av 500 mikrogram (1 tablett) etter 1 time. Det skal ikke inntas flere tabletter før det er gått 12 timer. Behandlingen kan fortsette etter 12 timer ved behov, med en maksimal dose på 500 mikrogram (1 tablett) i intervaller på 8 timer, til symptomene lettes, Behandlingskuren skal avsluttes når symptomene lettes eller når total mengde på 6 mg (12 tabletter) er inntatt. Det skal ikke inntas mer enn 6 mg (12 tabletter) i behandlingsperioden. Etter fullført behandling bør ikke en ny behandlingskur igangsettes på minst 3 dager (72 timer). Profylakse mot urinsyregiktanfall ved oppstart av behandling med allopurinol og urikosuriske legemidler: 500 mikrogram to ganger daglig. Varighet av behandlingen bør avgjøres etter vurdering av faktorer som oppblussingshyppighet, varighet av urinsyregikt og forekomst og størrelse av tofi. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon 1

2 Brukes med forsiktighet hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. Reduser dosen eller øk intervallet mellom dosene hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Slike pasienter skal overvåkes nøye for bivirkninger av kolkisin (se også pkt. 5.2). For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, se pkt Pasienter med nedsatt leverfunksjon Brukes med forsiktighet hos pasienter med lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Slike pasienter skal overvåkes nøye for bivirkninger av kolkisin. For pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, se pkt Eldre Brukes med forsiktighet. Administrasjonsmåte Til oral bruk. Tabletter bør svelges hele med et glass vann. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Pasienter med bloddyskrasier Graviditet Amming Kvinner i fertil alder, med mindre det brukes sikre prevensjonsmidler Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon Kolkisin skal ikke brukes hos pasienter som gjennomgår hemodialyse, siden det ikke kan fjernes ved dialyse eller utskiftningstransfusjon. Kolkisin er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon som tar en P-glykoprotein (P-gp)-hemmer eller en sterk CYP3A4-hemmer (se pkt. 4.5) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Kolkisin er potensielt toksisk. Det er derfor viktig å ikke overskride dosen som er forskrevet av en lege med nødvendig kunnskap og erfaring. Kolkisin har et smalt terapeutisk vindu. Administreringen skal avbrytes dersom det oppstår symptomer som kvalme, oppkast, magesmerter eller diaré. Kolkisin kan forårsake alvorlig beinmargsdepresjon (agranulocytose, aplastisk anemi, trombocytopeni). Forandring i blodverdier kan komme gradvis eller svært brått. Spesielt aplastisk anemi har høy dødelighet. Regelmessige undersøkelser av blodverdier er nødvendig. Dersom pasienter utvikler tegn eller symptomer som indikerer bloddyskrasi, som feber, stomatitt, sår hals, langvarig blødning, blåmerker eller hudreaksjoner, skal behandling med kolkisin avbrytes umiddelbart og en full hematologisk undersøkelse skal foretas med en gang. Forsiktighet anbefales ved: nedsatt lever- eller nyrefunksjon kardiovaskulær sykdom gastrointestinal sykdom eldre eller svekkede pasienter pasienter med avvik i blodverdiene 2

3 Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon skal overvåkes nøye for bivirkninger av kolkisin (se pkt. 5.2). Samtidig administrering av P-gp-hemmere og/eller moderate eller sterke CYP3A4-hemmere øker eksponeringen for kolkisin, noe som kan føre til kolkisinindusert toksisitet, inkludert dødsfall. Dersom behandling med en P-gp-hemmer eller en moderat eller sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig hos pasienter med normal nyre- og leverfunksjon, anbefales en reduksjon i kolkisindosen eller avbrudd i kolkisinbehandlingen (se pkt. 4.5). Dette legemidlet inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose/galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kolkisin er et substrat for både CYP3A4 og transportproteinet P-gp. Ved forekomst av CYP3A4- eller P-gp-hemmere øker konsentrasjonen av kolkisin i blodet. Toksisitet, inkludert fatale tilfeller, har vært rapportert ved samtidig bruk av CYP3A4- eller P-gp-hemmere som makrolider (klaritromycin og erytromycin), ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, HIV-proteasehemmere, kalsiumkanalblokkerer (verapamil og dilitiazem) og disulfiram (se pkt. 4.4). Kolkisin er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon som tar en P-gp-hemmer (f.eks. ciklosporin, verapamil eller kinidin) eller en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ritonavir, atazanavir, indinavir, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol eller ketokonazol) (se pkt. 4.3). Det anbefales en reduksjon i kolkisindosen eller et avbrudd i behandlingen med kolkisin hos pasienter med normal nyre- eller leverfunksjon dersom behandling med en P-gp-hemmer eller moderat eller sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig (se pkt. 4.4). Det anbefales at kolkisindosen reduseres til en fjerdedel når det samtidig gis behandling med en P-gp-hemmer og/eller en sterk CYP3A4-hemmer. Det anbefales at kolkisindosen halveres når det samtidig gis behandling med en moderat CYP3A4- hemmer. Omfanget av interaksjoner med sterke og moderate CYP3A4-hemmere og P-gp-hemmere fra utførte in vivo-studier er oppsummert i tabellen nedenfor: Enkeltdose med 0,6 mg kolkisin uten eller med: Antall pasienter %-vis endring i kolkisins farmakokinetiske parametre Veiledning for reduksjon i dose: Sterke CYP3A4- hemmere Klaritromycin 250 mg to ganger daglig i 7 dager Ketokonazol 200 mg to ganger daglig i 5 dager N=23 N=24 C maks AUC 0-t En fjerdedels dose Regimet ved akutt urinsyregikt skal ikke gjentas før det har gått minst 3 dager. Ritonavir 100 mg to ganger daglig i 5 dager Moderate CYP3A4- hemmere Verapamil ER 240 mg én gang daglig i 5 N= N= Halvering av dosen Regimet ved akutt urinsyregikt skal ikke gjentas før det 3

4 dager Diltiazem ER 240 mg én gang daglig i 7 dager N= har gått minst 3 dager. Grapefruktjuice 240 ml to ganger daglig i 4 dager Sterke P-gphemmere Ciklosporin 100 mg enkeltdose N= N= En fjerdedels dose Regimet ved akutt urinsyregikt skal ikke gjentas før det har gått minst 3 dager. Ut fra typen bivirkninger, anbefales det å utvise forsiktighet ved samtidig administrering av legemidler som kan påvirke blodverdiene eller ha en negativ påvirkning på lever- og/eller nyrefunksjon. I tillegg reduserer forbindelser som cimetidin og tolbutamid kolkisins metabolisme, og dermed øker plasmanivåene av kolkisin. Grapefruktjuice kan øke plasmanivåene av kolkisin. Grapefruktjuice bør derfor ikke inntas sammen med kolkisin. Reversibel malabsorpsjon av cyanokobalamin (vitamin B12) kan fremkalles ved en endret funksjon i intestinal mucosa. Faren for myopati og rabdomyolyse øker ved kombinasjon av kolkisin med statiner, fibrater, ciklosporin eller digoksin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertilitet Administrering av kolkisin hos dyr induserer en betydelig reduksjon i fertilitet. Graviditet Kolkisin er gentoksisk in vitro og in vivo, og er teratogent i studier på dyr (se pkt. 5.3). Kolkisin er derfor kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3). Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandlingen. Amming Kolkisin skilles ut i morsmelk. Bruk av kolkisin er derfor kontraindisert hos kvinner som ammer (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ingen detaljer er tilgjengelig når det gjelder påvirkningen av kolkisin på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Muligheten for døsighet og svimmelhet bør imidlertid tas i betraktning. Colrefuz har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger 4

5 Følgende bivirkninger er observert. Hyppigheten er oppført etter følgende inndeling: Svært vanlige >1/10 Vanlige >1/100 og <1/10 Mindre vanlige >1/1000 og <1/100 Sjeldne >1/ og <1/1000 Svært sjeldne <1/ Ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Ikke kjent: beinmargsdepresjon med agranulocytose, aplastisk anemi og trombocytopeni. Nevrologiske sykdommer Ikke kjent: perifer nevritt, nevropati. Gastrointestinale sykdommer Vanlige: magesmerter, kvalme, oppkast og diaré. Ikke kjent: gastrointestinal blødning. Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: leverskade. Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent: alopesi, utslett. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Ikke kjent: myopati og rabdomyolyse. Sykdommer i nyre og urinveier Ikke kjent: nyreskade. Reproduktive- og brystsykdommer Ikke kjent: amenoré, dysmenoré, oligospermi, azoospermi. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Kolkisin har et smalt terapeutisk vindu og er ekstremt toksisk i overdose. Pasienter med spesiell risiko for toksisitet er de med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, gastrointestinal sykdom eller hjertesykdom og pasienter med svært høy alder. Etter en overdose av kolkisin må alle pasienter, selv ved fravær av tidlige symptomer, henvises til umiddelbar medisinsk vurdering. Klinisk: Symptomer på akutt overdosering kan være forsinket (3 timer i gjennomsnitt): kvalme, oppkast, magesmerte, hemoragisk gastroenteritt, volumdeplesjon, forstyrrelser i elektrolyttbalansen, leukocytose, hypertensjon i alvorlige tilfeller. Den andre fasen med livstruende komplikasjoner utvikles 24 til 72 timer etter administrering av legemidlet: multippel organdysfunksjon, akutt 5

6 nyresvikt, forvirring, koma, økende perifer motorisk og sensorisk nevropati, myokarddepresjon, pancytopeni, arytmier, respirasjonssvikt, ødeleggende koagulopati. Død er vanligvis et resultat av respirasjonsdepresjon og kardiovaskulær kollaps. Dersom pasienten overlever, kan restitusjonen følges av tilbakevendende leukocytose og reversibel alopesi omtrent én uke etter første inntak. Behandling: Det finnes ingen motgift. Fjerning av toksiner ved mageskylling innen én time etter akutt forgiftning. Vurder oralt aktivt kull innen 1 time etter inntak av mer enn 0,1 mg/kg kroppsvekt hos voksne og innen 1 time etter inntak hos barn, uansett hvor stor mengde som er inntatt. Hemodialyse har ingen virkning (stort tilsynelatende distribusjonsvolum). Tett klinisk og biologisk overvåking i et sykehusmiljø. Symptomatisk og støttende behandling: respirasjonskontroll, vedlikehold av blodtrykk og sirkulasjon, korrigering av forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen. Den dødelige dosen varierer kraftig (7 65 mg enkeltdose) for voksne, men er vanligvis rundt 20 mg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Giktmidler, uten virkning på urinsyreomsetningen. ATC-kode: M04A C01 I AGREE-studien ( Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation ) ble lav- og høydose kolkisin sammenlignet ved bruk av et randomisert, placebokontrollert design. Regimet med langvarig høydose kolkisin (totalt 4,8 mg i løpet av 6 timer) ble sammenlignet med placebo og et mer kortvarig lavdoseregime (totalt 1,8 mg i løpet av 1 time, dvs. 1,2 mg etterfulgt av 0,6 mg etter 1 time). Begge behandlingsregimene med kolkisin viste signifikant bedre effekt enn placebo, med 32,7 % responderer i høydosegruppen, 37,8 % responderer i lavdosegruppen og 15,5 % responderer i placebogruppen (henholdsvis p = 0,034 og p = 0,005 versus placebo). Resultatene for det primære 24-timers endepunktet viste bedre sikkerhet av lavdose kolkisin uten at effekten ble redusert, sammenlignet med høydose kolkisin ved tidlig oppblussing av akutt urinsyregikt (egenadministrering innen 12 timer etter oppblussing). Den farmakokinetiske analysen som ble gjort i denne studien viste at plasmakonsentrasjonen av kolkisin ble vesentlig redusert fra ca. 12 timer etter administrering hos friske frivillige. Kolkisinprofylakse (0,6 mg to ganger daglig) ved oppstart av behandling med allopurinol ved kronisk urinsyregikt reduserte hyppighet og alvorlighetsgrad av akutt oppblussing, og reduserte sannsynligheten for stadig tilbakevendende oppblussing. Ut fra kliniske data kan behandling fortsette i opptil 6 måneder. Prospektive, randomiserte, kontrollerte studier er nødvendig for å ytterligere vurdere profylakse mot oppblussing i opptil 6 måneder, over 6 måneder og over tid. Kolkisins virkningsmekanisme i behandlingen av urinsyregikt er ikke klart forstått. Kolkisin synes å virke mot inflammasjonsresponsen mot urinsyrekrystaller ved å muligens hemme migrasjonen av granulocytter til inflammasjonsområdet. Andre egenskaper til kolkisin, slik som interaksjon med mikrotubuli, kan også bidra til virkningen. Effekten inntrer ca. 12 timer etter oral administrering og er maksimal etter 1 til 2 dager. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Kolkisin absorberes raskt og tilnærmet fullstendig etter oral administrering. Maksimale plasmakonsentrasjoner oppnås vanligvis etter 30 til 120 minutter. Den terminale halveringstiden er 3 til 10 timer. Plasmaproteinbinding er ca. 30 %. Kolkisin metaboliseres delvis i leveren og deretter 6

7 delvis via gallen. Det akkumuleres i leukocytter. Kolkisin utskilles hovedsakelig (80 %) i uendret form og som metabolitter i feces % utskilles i urinen. Nedsatt nyrefunksjon Kolkisin utskilles i betydelig grad i urinen hos friske personer. Clearance av kolkisin er redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Kroppens totale clearance av kolkisin var redusert med 75 % hos pasienter med terminal nyresvikt og som gjennomgikk dialyse. Påvirkningen av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til kolkisin ble vurdert i en studie av pasienter med brucellose (familiær middelhavsfeber, FMF), 5 kvinner og 4 menn, med (n=4) og uten (n=5) nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittsalderen var 30 år (i området år). Alle de 5 pasientene med nedsatt nyrefunksjon hadde amyloidose, bekreftet ved biopsi: 4 var på rutinemessig hemodialyse og 1 hadde en serumkreatininclearance på 15 ml/minutt. De kunne derfor klassifiseres som pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Pasientene fikk 1 mg kolkisin, bortsett fra 1 pasient med cirrhose, som fikk 500 mikrogram. En reduksjon av kolkisinclearance til en fjerdedel ble observert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (0,168 ± 0,063 liter/time/kg vs. 0,727 ± 0,110 liter/time/kg). Den terminale halveringstiden var 18,8 ± 1,2 timer hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og 4,4 ± 1,0 timer hos pasienter med normal nyrefunksjon. Distribusjonsvolumet var omtrent det samme for de to gruppene. Clearance hos pasienten med cirrhose var en tidel av clearance hos pasientene med normal nyrefunksjon. Pediatrisk populasjon Det finnes ingen tilgjengelige farmakokinetiske data fra bruk hos barn. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Gentoksisitet I én studie indikerte en bakteriell test at kolkisin hadde en svak mutagen effekt. To andre bakterielle tester og en test i Drosophila melanogaster viste imidlertid at kolkisin ikke var mutagent. Tester har vist at kolkisin induserer kromosomaberrasjoner og mikronuklei, og forårsaker noe DNAskade. Teratogenitet Dyrestudier har vist at kolkisin er teratogen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Stivelse, pregelatinisert Natriumstivelseglykolat Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 7

8 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvit, ugjennomsiktig PVC/vanlig aluminiumsfolie for gjennomtrykking. Blisterpakninger: 20 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO