VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (20 mg) i 0,2 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 0,2 ml inneholder IE (20 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne 2

3 Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. 3

4 Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. 4

5 Moderat og lett nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat (kreatininclearance ml/min) eller lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes nøye klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium. Se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon samt pkt Nedsatt leverfunksjon På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Det kan være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2). Administrasjonsmåte Subkutan injeksjon Enoksaparinnatrium administreres som subkutan injeksjon for profylakse mot venøs tromboembolisme, for behandling av DVT, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). Intravenøs injeksjon Ved behandling av skutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forebygge ekstrakorporeal blodproppdannelse under hemodialyse skal enoksaparinnatrium gis som injeksjon i den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen. Thorinane må ikke administreres intramuskulært. Subkutan injeksjon Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon av enoksaparinnatrium. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor, heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner. - Akutt bakteriell endokarditt - Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser - Større blødning - Trombocytopeni hos pasienter med en positiv in-vitro aggregasjonstest ved nærvær av enoksaparin - Aktivt gastrisk og/eller duodenalt sår 5

6 - Slag (unntatt apopleksi etter arteriell blokkering) - Økt blødningsrisiko. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Økt blødningsrisiko. Blødninger kan oppstå hvor som helst (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår blødning, skal blødningsstedet lokaliseres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Enoksaparinnatrium skal anvendes med forsiktighet i situasjoner med økt blødningsrisiko, som for eksempel: - hemostaseforstyrrelser (koagulasjonsforstyrrelser eller unormal oppløsning av blodpropper) - tidligere gastrisk og/eller duodenalt sår, - nylig iskemisk slag - dekompensert alvorlig hypertensjon - diabetisk retinopati - nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner - samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparinnatrium skal anvendes med stor forsiktighet hos pasienter med trombocytopeni, forårsaket av heparin, med eller uten trombose. Risikoen for trombocytopeni på grunn av heparinbruk kan vedvare i flere år. Dersom det mistenkes trombocytopeni på grunn av heparinbruk, har tester av blodplateaggregasjon, utført in vitro, begrenset diagnostisk verdi. Enhver beslutning om bruk av enoksaparinnatrium i disse tilfellene skal treffes etter konsultasjon av en ekspert på dette området. Overvåking av blodplater Ved bruk av lavmolekylære hepariner er det risiko for heparin-indusert trombocytopeni med dannelse av antistoffer. Trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter initiering av behandling med enoksaparinnatrium. Det anbefales derfor måling av antall blodplater før initiering av behandling med enoksaparinnatrium og deretter regelmessig under behandlingen. Ved observasjon av signifikant fall i platetallet (30-50 % av initial verdi), må behandlingen med enoksaparinnatrium avbrytes umiddelbart og pasienten settes på annen behandling. Hyperkalemi Heparin kan undertrykke adrenal utskillelse av aldosteron, og det kan føre til hyperkalemi, særlig hos pasienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvikt, eksisterende metabolsk acidose, økt plasmakalium eller hos pasienter som bruker kaliumsparende diuretika. Risikoen for hyperkalemi synes å være større under langtidsbehandling, men hyperkalemi er vanligvis reversibel. Kalium i plasma bør måles hos risikopasienter før initiering av heparinbehandlingen og deretter overvåkes regelmessig, særlig hvis behandlingen forlenges til mer enn 7dager. Spinal- og/eller epiduralanestesi: Samtidig administrasjon av enoksaparinnatrium og utførelse av spinal-/epiduralanestesi kan medføre intramedullært hematom. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Slike komplikasjonen oppstår sjelden ved bruk av enoksaparinnatrium i doser på 40 mg daglig eller mindre. Risikoen for intramedullært hematom økes dersom det gis større doser med enoksaparinnatrium, det anvendes permanente epiduralkatetre etter kirurgi eller dersom det anvendes samtidige legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Risikoen for intramedullært hematom synes også større i tilfelle av post-traumatiske lesjoner og flere punksjoner av den cerebrospinale aksen eller etter kirurgi hos pasienter med tidligere spinale misdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen i spinalkanalen forbundet med samtidig bruk av enoksaparinnatrium og anestesi eller analgesi ved bruk av subaraknoidal eller epidural administrasjonsvei bør legemidlets farmakokinetiske profil vurderes (se pkt. 5.2). Det anbefales å innføre eller fjerne et kateter når dem antitrombotiske effekten av enoksaparin er lav. Nøyaktig fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient 6

7 er imidlertid ikke kjent. Plassering og fjerning av kateter må utføres minst 12 timer etter administrering av lavere doser enoksaparinnatrium (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg bw en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles påvisbare ved disse tidspunktene. Forsinkelse av innføring eller fjerning av et kateter sikrer ikke at intramedullært hematom ikke forekommer. Pasienter som får 0,75 mg/kg bw to ganger daglig eller 1 mg/kg bw to ganger daglig bør ikke få den andre enoksaparindosen i regime med dosering to ganger daglig, slik at det oppnås et lenger intervall før innføring eller fjerning av et kateter. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget, dette må tas med i vurderingen. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg én gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg bw/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det utvises forsiktighet og foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Pasienten må instrueres om å informere sykepleier eller lege straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Perkutan koronar intervensjon (PCI). For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene for enoksaparinnatrium følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes, skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste intravenøse/subkutane dosen med enoksaparinnatrium. Hvis behandling med enoksaparinnatrium fortsetter, skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Det finnes ingen adekvate studier som vurderer de antikoagulante egenskapene til enoksaparinnatrium hos pasienter med kunstige hjerteklaffer, og derfor er bruk av enoksaparinnatrium ikke anbefalt. Begrensede data og konfunderende faktorer hos pasienter med kunstige hjerteklaffer som er blitt behandlet med enoksaparin (inkludert gravide kvinner og fostre som kan ha økt risiko for tromboemboliske hendelser, se pkt. 4.6) tilsier at enoksaparin ikke skal brukes hos pasienter med kunstige hjerteklaffer. Blødning hos eldre Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking tilrådes i denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er økt eksponering for enoksaparinnatrium forbundet med økt risiko for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er en dosejustering anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatininclearance 30 til 50 ml/min) og mild (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). 7

8 Pasienter med lav kroppsvekt En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og menn med lav vekt (< 57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Derfor tilrådes nøye klinisk overvåking av disse pasientene (se pkt. 5.2). Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Laboratorieprøver I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregasjonen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved inntak av høyere doser enoksaparinnatrium kan økning i aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og aktivert koagulasjonstid (ACT) forekomme. Forlenget APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. Derfor er målinger av APTT of ACT upålitelige og uegnet til å måle aktivitet av enoksaparinnatrium. Risikovurdering og klinisk overvåking er de beste indikatorer på potensiell blødningsrisiko. Generelt er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av anti-xa aktivitet. Overvåking av anti-xa aktivitet bør imidlertid vurderes hos pasienter som behandles med lavmolekylært heparin med økt blødningsrisiko (f.eks. pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, eller med ekstrem kroppsvekt) eller aktiv blødning. Natriuminnhold Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet "natriumfritt". 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før behandling med enoksaparin startes, med mindre bruken av disse er svært viktig Slike substanser er: systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater inkludert ketorolac, dekstran og klopidogrel, systemiske glukokortikosteroider, trombolytika, antikoagulantia og andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom kombinasjonen ikke kan unngås, bør enoksaparin brukes med nøye klinisk overvåking og laboratorieprøver med tanke på blodpropper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier har ikke vist dokumentasjon på føtotoksisitet eller teratogenisitet. Hos drektig rotte er overføring av 35 S-enoksaparin over maternal placenta til fosteret minimal. Hos mennesker er det ingen bevis på at enoksaparin passerer placentabarrieren under annet trimester av svangerskapet. Det er ingen tilgjengelige opplysninger om første og tredje trimester. Siden det ikke er noen studier av gravide kvinner med tilstrekkelig styrke eller som er godt kontrollerte, og siden dyrestudier ikke alltid kan predikere human respons, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet dersom legen har fastslått et klart behov. Bruk av enoksaparin som tromboseprofylakse hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer er ikke tilstrekkelig studert. I en klinisk studie (utført i Afrika) av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparin (1 mg/kg bw to ganger daglig) for å redusere risikoen for tromboembolisme, utviklet 2 av 8 kvinner blodpropper som medførte blokkering av klaffen og førte til fatal utgang for både mor og foster. Det har vært isolerte rapporter etter markedsføring om klaffetromboser hos 8

9 gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer mens de fikk enoksaparin som tromboseprofylakse. Gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer kan ha økt risiko for tromboembolisme. Enoksaparinnatrium anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt.4.4). Amming Hos diegivende rotter er konsentrasjonen av 35 S-enoksaparin eller dets merkede metabolitter i melk svært lav. Det er ikke kjent om uendret enoksaparin utskilles i human morsmelk. Oral absorpsjon av enoksaparin er usannsynlig. Som en forsiktighetsregel bør ammende mødre som får enoksaparin tilrådes å unngå amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Enoksaparin har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Blødning Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier. Disse omfattet store blødninger, rapportert hos maksimalt 4,2 % av pasientene (kirurgiske pasienter 1 ). Noen av disse tilfellene har vært fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Bivirkningstabell Enoksaparin er blitt brukt av totalt pasienter i kliniske studier. Testene omfattet pasienter med risiko for tromboembolisme som fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser etter ortopedisk eller abdominal kirurgi, pasienter var sengeliggende på grunn av akutt medisinsk sykdom og fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser, 559 pasienter fikk enoksaparin som behandling av DVT, komplisert eller ukomplisert av lungeemboli, pasienter fikk enoksaparin som behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og pasienter fikk enoksaparin som behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon. Bivirkningene som ble observert i kliniske studier og rapportert i erfaringer etter markedsføring er beskrevet nedenfor. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkningene etter markedsføring er basert på spontanrapportering. Derfor er hyppigheten av disse bivirkningene ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). 9

10 MedDRA organklassesys tem Karsykdomme r Sykdommer i blod og lymfatiske organer Alle indikasjoner Ikke kjent: Tilfeller av spinalt hematom (eller neuraksialt hematom) er rapportert ved samtidig bruk av enoksaparinnatri um og spinal- /epiduralanestesi eller spinalpunksjon og postoperative inneliggende katetre. Disse bivirkningene har ført til ulike grader av nevrologiske skader, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Ikke kjent: Hemoragisk anemi, tilfeller av immun-allergisk trombocytopeni med trombose, hos noen av disse ble trombosen komplisert av organinfarkt eller iskemi i lemmer (se pkt. 4.4), eosinofili. Profylaks e hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Profylaks e hos medisinsk e pasienter Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Trombocy topeni Pasienter med DVT, med eller uten lungeemb oli Svært vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Pasienter med ustabil angina og MI uten Q-takk Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Mindre vanlige: Trombocy topeni Behandlin g hos pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Vanlige: Trombocyt ose** Trombocyt openi Svært sjeldne: Immunallergisk trombocyt openi Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige: Allergisk reaksjon Sjeldne: Anafylaktisk/ana fylaktoid reaksjon Ikke kjent: Anafylaktisk / 10

11 Nevrologiske sykdommer Sykdommer i lever og galleveier anafylaktoid reaksjon inkludert sjokk Ikke kjent: Hodepine Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (hovedsakelig transaminaser ***) Ikke kjent: Hepatocellulær leverskade; kolestatisk leverskade Hud- og underhudssyk dommer Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Sykdommer i muskler, Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Ikke kjent: - Kutan vaskulitt, hudnekrose, vanligst ved injeksjonsstedet ((forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse plakk). Behandling med enoksaparinnatri um bør avbrytes. - Noduler ved injeksjonsstedet (inflammatorisk e noduler som ikke var cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. - Alopesi Ikke kjent: Osteoporose 11

12 bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo nsstedet: etter langtidsbehandli ng (mer enn 3 måneder) Vanlige: Hematom, smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet Undersøkelser Mindre vanlige: Lokal irritasjon, hudnekrose på injeksjonsstedet Sjeldne: Hyperkalemi *: som f.eks. hematom, ekkymose andre steder enn injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistakse og gastrointestinal blødning. **: Blodplateøkning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasenivåer > 3 ganger den øvre normalgrense : som f.eks. Ødem på injeksjonsstedet, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, masse, smerte eller reaksjon (NOS) på injeksjonsstedet. 1 Hos kirurgiske pasienter ble blødningskomplikasjonene vurdert som store: (1) dersom blødningen forårsaket en signifikant klinisk hendelse, eller (2) dersom ledsaget av en hemoglobinreduksjon 2 g/dl eller transfusjon av 2 eller flere enheter av blodprodukter. Retroperitoneale og intrakraniale blødninger ble alltid vurdert som store. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Utilsiktet overdosering av enoksaparinnatrium etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dette kan kontrolleres ved plasmaanalyser av anti-xa og anti-iia-aktiviteter. Behandling Antikoagulasjonseffekten kan i store trekk nøytraliseres med protaminsulfat eller protaminhydroklorid, gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protamin er avhengig av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt i løpet av de siste 8 timer. Hvis enoksaparinnatrium er gitt mer enn 8 timer før administrasjon av protamin, eller hvis det besluttes at det er nødvendig med gjentatt dosering av protamin, gis 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparinnatrium. Dersom enoksaparinnatrium er gitt mer enn 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protamin nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protamin kan anti-xa aktiviteten av enoksaparinnatrium aldri nøytraliseres fullstendig (maksimalt 60 %). 12

13 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler, heparingruppen. ATC-kode: B01A B05 Virkningsmekanisme Enoksaparin er et lavmolekylært heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca dalton. In vitro-renset enoksaparin har en høy anti-xa aktivitet (anti-xa) (ca. 100 IE/mg) og lav antifaktor IIa (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (ca. 28 IE/mg). Den antitrombotiske aktiviteten er mediert av antitrombin III (ATIII) som fører til antitrombotisk effekt hos mennesker. I tillegg til anti-xa og IIa-aktivitet er ytterligere antikoagulante og antiinflammatoriske egenskaper identifisert i studier med friske frivillige og pasienter samt i prekliniske modeller. Disse omfatter ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frisetting av endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk I en stor multisenter, dobbeltblind studie undersøkte man pasienter som var innlagt i den akutte fasen av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Tilfeldig utvalgte pasienter fikk ASA oralt med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig i kombinasjon med intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin i en dose som var individuelt justert til APTT eller i kombinasjon med enoksaparin, administrert subkutant med en dose på 1 mg/kg bw hver 12. time. Pasientene ble behandlet på sykehus inntil klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskriving. Liggetiden var fra 2 til 8 dager Kliniske data for 30 dager ble innsamlet. Enoksaparin reduserte tilbakefallsratene av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt og dødsfall signifikant, sammenlignet med ufraksjonert heparin. Risikoreduksjonen av de tidligere nevnte komplikasjonene med 16,2 % på den 14. behandlingsdagen ble opprettholdt til den 30. behandlingsdagen. Dessuten, hos færre pasienter i enoksaparingruppen var det nødvendig å utføre revaskularisering ved bruk av perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller bypasskirurgi på koronararterie (CABG) (reduksjonen av risiko for tilbakefall av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt eller død med 15,8 % på den 30. behandlingsdagen). Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI som kunne få fibrinolytisk behandling, randomisert til å få enten en enkelt enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, 1 mg/kg bw sc, etterfulgt av 1 mg/kg bw sc hver 12. time eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid til (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager (avhengig av hva som inntraff først). Det ble utført perkutan koronar angioplastikk på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet studielegemiddel. I tilfellet av en pasientgruppe som be behandlet med enoksaparin, ble perkutan koronar intervensjon utført uten at enoksaparin ble seponert (uten å endre legemidlet) og administrert i henhold til skjemaet som ble etablert i tidligere studier, dvs.: - Ingen ytterligere dose dersom den siste dosen ble administrert subkutant mindre enn 8 timer før oppfylling av ballongen. - Bolusdose 0,3 mg/kg bw intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før 13

14 oppblåsing av ballongen. Insidensen av det primære endepunktet, sammensatt av død uansett årsak eller myokard-re-infarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen, var 9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i gruppen med ufraksjonert heparin, noe som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p < 0,001). De terapeutiske fordelene med enoksaparin, vurdert som effektutfall, var tydelig etter 48 timer. Det var en reduksjon av relativ risiko for tilbakefall av myokardinfarkt på 35 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære effektendepunktet var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Behandlingsfordelene for enoksaparin, målt fra flere effektparametere, viste at det etter 48 timer var en 35 % relativ risikoreduksjon for re-infarkt, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære endepunktet var konsistent på tvers av flere viktige undergrupper som alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko), eller konservativ behandling (15 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,27 for interaksjon). Raten for det 30-dagers, sammensatte endepunktet med død, re-infarkt eller intrakranial blødning (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p < 0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, bleopprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelle karakteristika Farmakokinetikken til enoksaparin er studert på grunnlag målinger av plasma anti-xa-aktivitet og anti- IIb-aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs injeksjon. Kvantitativ bestemmelse av farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden (NIBSC) for lavmolekylære hepariner (LMWH). Biotilgjengelighet og absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparin etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum av legemidlet og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere hos friske frivillige. Gjennomsnittlig maksimal anti-xa-aktivitet sees 3-5 timer etter subkutan injeksjon. Nivåer på ca. 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml av anti-xa ble sett hos friske frivillige etter enkle, subkutane doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. 14

15 En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n = 16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg én gang daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig hos friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steady-state forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state ved dag 3-4 med gjennomsnittlig eksponering ca. 65 % høyere enn etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis ca. 1,2 og 0,52 IE/ml. Basert på farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steady-state forventet og innenfor det terapeutiske området. Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees ca. 3 til 4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av henholdsvis 1 mg/kg to ganger daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig. Distribusjon Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Biotransformasjon Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren der det nedbrytes til molekyler med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt som følge av spalting av disulfidbindinger (desulfatering og depolymerisering). Eliminasjon Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasmaclearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen synes monofasisk med halveringstid på ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt dosering. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Karakteristika ved ulike pasientgrupper Eldre Basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre så lenge nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Et lineært forhold mellom anti-xa plasmaclearance og kreatininclearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt én gang daglig er anti-xa-eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatininclearance ml/min) og moderat (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er AUC ved steady-state økt signifikant, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser på 40 mg én gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). 15

16 Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa-aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt én gang daglig, mens A max ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige personer ved subkutan dosering. Ved ikke-vektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xaeksponeringen var 50 % høyere hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og 27 % høyere hos menn med lav vekt (< 57 kg), sammenlignet med normalvektige kontrollpersoner (se pkt. 4.4). Hemodialyse I en studie var eliminasjonsraten av enoksaparin tilsynelatende lik tilsvarende verdier i kontrollgruppen, men arealet under kurven (AUC) var dobbelt så høy etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg bw. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen langtidsstudier av dyr er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av enoksaparin. Enoksaparin var ikke mutagent i in vitro-tester, inkludert Ames test, mouse lymphoma cell forward mutation assay og test med kromosomavvik i humane lymfocytter samt in vivo-testen med kromosomavvik i benmarg hos rotte. Det ble ikke funnet at enoksaparin hadde noen effekt på reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter ved subkutane doser opptil 20 mg/kg/dag. Teratologistudier er utført hos drektige rotter og kaniner med subkutane doser med enoksaparin på opptil 30 mg/kg/dag. Det fantes ingen beviser for teratogene effekter eller føtotoksisitet på grunn av enoksaparin. I tillegg til de antikoagulante effektene av enoksaparin var det ingen beviser for uønskede effekter ved 15 mg/kg/dag i de 13-ukers subkutane toksisitetsstudiene hos både rotte og hund og ved 10 mg/kg/dag i de 26-ukers subkutane og intravenøse toksisitetsstudiene hos både rotte og ape. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Thorinane skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt under pkt. 6, Holdbarhet Ferdigfylt sprøyte 2 år Fortynnet legemiddel med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose 8 timer 16

17 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,2 ml oppløsning i en klar, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en blå stempelstang av polypropylen. Pakning med 2 og 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk (se pkt. 4.2). Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI: Thorinane kan på en sikker måte administreres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose i vann. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Den må ikke brukes dersom det er noen forandringer i utseendet av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk; ikke anvendt legemiddel skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus - ikke sammen med husholdningsavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/001 EU/1/16/1131/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) 17

18 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (40 mg) i 0,4 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 0,4 ml inneholder IE (40 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i ekstrakorporeale sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne 18

19 Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig \ hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. 19

20 Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" og Overvåking samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. 20

21 Moderat og lett nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat (kreatininclearance ml/min) eller lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes nøye klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium. Se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon og overvåking ogsamt pkt Nedsatt leverfunksjon På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Det kan være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2). Administrasjonsmåte Subkutan injeksjon Enoksaparinnatrium administreres som subkutan injeksjon for profylakse mot venøs tromboembolisme, for behandling av DVT, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). Intravenøs injeksjon Ved behandling av skutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forebygge ekstrakorporeal blodproppdannelse under hemodialyse skal enoksaparinnatrium gis som injeksjon i den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen. Thorinane må ikke administreres intramuskulært. Subkutan injeksjon Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon av enoksaparinnatrium. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner. - Akutt bakteriell endokarditt - Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser - Større blødning - Trombocytopeni hos pasienter med en positiv in-vitro aggregasjonstest ved nærvær av enoksaparin - Aktivt gastrisk og/eller duodenalt sår - Slag (unntatt apopleksi etter arteriell blokkering) 21

22 - Økt blødningsrisiko. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Økt blødningsrisiko. Blødninger kan oppstå hvor som helst (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår blødning, skal blødningsstedet lokaliseres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Enoksaparinnatrium skal anvendes med forsiktighet i situasjoner med økt blødningsrisiko, som for eksempel: - hemostaseforstyrrelser (koagulasjonsforstyrrelser eller unormal oppløsning av blodpropper) - tidligere gastrisk og/eller duodenalt sår, - nylig iskemisk slag - dekompensert alvorlig hypertensjon - diabetisk retinopati - nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner - samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparinnatrium skal anvendes med stor forsiktighet hos pasienter med trombocytopeni, forårsaket av heparin, med eller uten trombose. Risikoen for trombocytopeni på grunn av heparinbruk kan vedvare i flere år. Dersom det mistenkes trombocytopeni på grunn av heparinbruk, har tester av blodplateaggregasjon, utført in vitro, begrenset diagnostisk verdi. Enhver beslutning om bruk av enoksaparinnatrium i disse tilfellene skal treffes etter konsultasjon av en ekspert på dette området. Overvåking av blodplater Ved bruk av lavmolekylære hepariner er det risiko for heparin-indusert trombocytopeni med dannelse av antistoffer. Trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter initiering av behandling med enoksaparinnatrium. Det anbefales derfor måling av antall blodplater før initiering av behandling med enoksaparinnatrium og deretter regelmessig under behandlingen. Ved observasjon av signifikant fall i platetallet (30-50 % av initial verdi), må behandlingen med enoksaparinnatrium avbrytes umiddelbart og pasienten settes på annen behandling. Hyperkalemi Heparin kan undertrykke adrenal utskillelse av aldosteron, og det kan føre til hyperkalemi, særlig hos pasienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvikt, eksisterende metabolsk acidose, økt plasmakalium eller hos pasienter som bruker kaliumsparende diuretika. Risikoen for hyperkalemi synes å være større under langtidsbehandling, men hyperkalemi er vanligvis reversibel. Kalium i plasma bør måles hos risikopasienter før initiering av heparinbehandlingen og deretter overvåkes regelmessig, særlig hvis behandlingen forlenges til mer enn 7 dager. Spinal- og/eller epiduralanestesi: Samtidig administrasjon av enoksaparinnatrium og utførelse av spinal-/epiduralanestesi kan medføre intramedullært hematom. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Slike komplikasjonen oppstår sjelden ved bruk av enoksaparinnatrium i doser på 40 mg daglig eller mindre. Risikoen for intramedullært hematom økes dersom det gis større doser med enoksaparinnatrium, det anvendes permanente epiduralkatetre etter kirurgi eller dersom det anvendes samtidige legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Risikoen for intramedullært hematom synes også større i tilfelle av post-traumatiske lesjoner og flere punksjoner av den cerebrospinale aksen eller etter kirurgi hos pasienter med tidligere spinale misdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen i spinalkanalen forbundet med samtidig bruk av enoksaparinnatrium og anestesi eller analgesi ved bruk av subaraknoidal eller epidural administrasjonsvei bør legemidlets farmakokinetiske profil vurderes (se pkt. 5.2). Det anbefales å innføre eller fjerne et kateter når dem antitrombotiske effekten av enoksaparin er lav. Nøyaktig fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient er imidlertid ikke kjent. 22

23 Plassering og fjerning av kateter må utføres minst 12 timer etter administrering av lavere doser enoksaparinnatrium (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg bw en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles påvisbare ved disse tidspunktene. Forsinkelse av innføring eller fjerning av et kateter sikrer ikke at intramedullært hematom ikke forekommer. Pasienter som får 0,75 mg/kg bw to ganger daglig eller 1 mg/kg bw to ganger daglig bør ikke få den andre enoksaparindosen i regime med dosering to ganger daglig, slik at det oppnås et lenger intervall før innføring eller fjerning av et kateter. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget, dette må tas med i vurderingen. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg én gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg bw/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det utvises forsiktighet og foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Pasienten må instrueres om å informere sykepleier eller lege straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Perkutan koronar intervensjon (PCI). For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene for enoksaparinnatrium følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes, skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste intravenøse/subkutane dosen med enoksaparinnatrium. Hvis behandling med enoksaparinnatrium fortsetter, skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Det finnes ingen adekvate studier som vurderer de antikoagulante egenskapene til enoksaparinnatrium hos pasienter med kunstige hjerteklaffer, og derfor er bruk av enoksaparinnatrium ikke anbefalt. Begrensede data og konfunderende faktorer hos pasienter med kunstige hjerteklaffer som er blitt behandlet med enoksaparin (inkludert gravide kvinner og fostre som kan ha økt risiko for tromboemboliske hendelser, se pkt. 4.6) tilsier at enoksaparin ikke skal brukes hos pasienter med kunstige hjerteklaffer. Blødning hos eldre Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking tilrådes i denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er økt eksponering for enoksaparinnatrium forbundet med økt risiko for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er en dosejustering anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatininclearance 30 til 50 ml/min) og mild (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). 23

24 Pasienter med lav kroppsvekt En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og menn med lav vekt (< 57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Derfor tilrådes nøye klinisk overvåking av disse pasientene (se pkt. 5.2). Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Laboratorieprøver I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregasjonen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved inntak av høyere doser enoksaparinnatrium kan økning i aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og aktivert koagulasjonstid (ACT) forekomme. Forlenget APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. Derfor er målinger av APTT of ACT upålitelige og uegnet til å måle aktivitet av enoksaparinnatrium. Risikovurdering og klinisk overvåking er de beste indikatorer på potensiell blødningsrisiko. Generelt er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av anti-xa aktivitet. Overvåking av anti-xa aktivitet bør imidlertid vurderes hos pasienter som behandles med lavmolekylært heparin med økt blødningsrisiko (f.eks. pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, eller med ekstrem kroppsvekt) eller aktiv blødning. Natriuminnhold Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet "natriumfritt". 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før behandling med enoksaparin startes, med mindre bruken av disse er svært viktig Slike substanser er: systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater inkludert ketorolac, dekstran og klopidogrel, systemiske glukokortikosteroider, trombolytika, antikoagulantia og andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom kombinasjonen ikke kan unngås, bør enoksaparin brukes med nøye klinisk overvåking og laboratorieprøver med tanke på blodpropper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier har ikke vist dokumentasjon på føtotoksisitet eller teratogenisitet. Hos drektig rotte er overføring av 35 S-enoksaparin over maternal placenta til fosteret minimal. Hos mennesker er det ingen bevis på at enoksaparin passerer placentabarrieren under annet trimester av svangerskapet. Det er ingen tilgjengelige opplysninger om første og tredje trimester. Siden det ikke er noen studier av gravide kvinner med tilstrekkelig styrke eller som er godt kontrollerte, og siden dyrestudier ikke alltid kan predikere human respons, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet dersom legen har fastslått et klart behov. Bruk av enoksaparin som tromboseprofylakse hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer er ikke tilstrekkelig studert. I en klinisk studie (utført i Afrika) av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparin (1 mg/kg bw to ganger daglig) for å redusere risikoen for tromboembolisme, utviklet 2 av 8 kvinner blodpropper som medførte blokkering av klaffen og førte til fatal utgang for både mor og foster. Det har vært isolerte rapporter etter markedsføring om klaffetromboser hos 24

25 gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer mens de fikk enoksaparin som tromboseprofylakse. Gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer kan ha økt risiko for tromboembolisme. Enoksaparinnatrium anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt.4.4). Amming Hos diegivende rotter er konsentrasjonen av 35 S-enoksaparin eller dets merkede metabolitter i melk svært lav. Det er ikke kjent om uendret enoksaparin utskilles i human morsmelk. Oral absorpsjon av enoksaparin er usannsynlig. Som en forsiktighetsregel bør ammende mødre som får enoksaparin tilrådes å unngå amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Enoksaparin har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Blødning Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier. Disse omfattet store blødninger, rapportert hos maksimalt 4,2 % av pasientene (kirurgiske pasienter 1 ). Noen av disse tilfellene har vært fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Bivirkningstabell Enoksaparin er blitt brukt av totalt pasienter i kliniske studier. Testene omfattet pasienter med risiko for tromboembolisme som fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser etter ortopedisk eller abdominal kirurgi, pasienter var sengeliggende på grunn av akutt medisinsk sykdom og fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser, 559 pasienter fikk enoksaparin som behandling av DVT, komplisert eller ukomplisert av lungeemboli, pasienter fikk enoksaparin som behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og pasienter fikk enoksaparin som behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon. Bivirkningene som ble observert i kliniske studier og rapportert i erfaringer etter markedsføring er beskrevet nedenfor. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkningene etter markedsføring er basert på spontanrapportering. Derfor er hyppigheten av disse bivirkningene ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). MedDRA organklassesys tem Karsykdomme r Alle indikasjoner Ikke kjent: Tilfeller av spinalt hematom (eller neuraksialt hematom) er rapportert ved samtidig bruk av Profylaks e hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal Profylaks e hos medisinsk e pasienter Vanlige: Blødning* Pasienter med DVT, med eller uten lungeemb oli Svært vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania Pasienter med ustabil angina og MI uten Q-takk Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Behandlin g hos pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning 25

26 Sykdommer i blod og lymfatiske organer enoksaparinnatri um og spinal- /epiduralanestesi eller spinalpunksjon og postoperative inneliggende katetre. Disse bivirkningene har ført til ulike grader av nevrologiske skader, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Ikke kjent: Hemoragisk anemi, tilfeller av immun-allergisk trombocytopeni med trombose, hos noen av disse ble trombosen komplisert av organinfarkt eller iskemi i lemmer (se pkt. 4.4), eosinofili. blødning Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni l blødning Retroperit oneal blødning Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Retroperit oneal blødning Vanlige: Trombocyt ose** Trombocyt openi Svært sjeldne: Immunallergisk trombocyt openi Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige: Allergisk reaksjon Sjeldne: Anafylaktisk/ana fylaktoid reaksjon Nevrologiske sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: Anafylaktisk / anafylaktoid reaksjon inkludert sjokk Ikke kjent: Hodepine Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (hovedsakelig transaminaser ***) Ikke kjent: 26

27 Hepatocellulær leverskade; kolestatisk leverskade Hud- og underhudssyk dommer Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo nsstedet: Ikke kjent: - Kutan vaskulitt, hudnekrose, vanligst ved injeksjonsstedet ((forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse plakk). Behandling med enoksaparinnatri um bør avbrytes. - Noduler ved injeksjonsstedet (inflammatorisk e noduler som ikke var cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. - Alopesi Ikke kjent: Osteoporose etter langtidsbehandli ng (mer enn 3 måneder) Vanlige: Hematom, smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet Mindre vanlige: Lokal irritasjon, 27

28 hudnekrose på injeksjonsstedet Undersøkelser Sjeldne: Hyperkalemi *: som f.eks. hematom, ekkymose andre steder enn injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistakse og gastrointestinal blødning. **: Blodplateøkning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasenivåer > 3 ganger den øvre normalgrense : som f.eks. Ødem på injeksjonsstedet, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, masse, smerte eller reaksjon (NOS) på injeksjonsstedet. 1 Hos kirurgiske pasienter ble blødningskomplikasjonene vurdert som store: (1) dersom blødningen forårsaket en signifikant klinisk hendelse, eller (2) dersom ledsaget av en hemoglobinreduksjon 2 g/dl eller transfusjon av 2 eller flere enheter av blodprodukter. Retroperitoneale og intrakraniale blødninger ble alltid vurdert som store. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Utilsiktet overdosering av enoksaparinnatrium etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dette kan kontrolleres ved plasmaanalyser av anti-xa og anti-iia-aktiviteter. Behandling Antikoagulasjonseffekten kan i store trekk nøytraliseres med protaminsulfat eller protaminhydroklorid, gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protamin er avhengig av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt i løpet av de siste 8 timer. Hvis enoksaparinnatrium er gitt mer enn 8 timer før administrasjon av protamin, eller hvis det besluttes at det er nødvendig med gjentatt dosering av protamin, gis 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparinnatrium. Dersom enoksaparinnatrium er gitt mer enn 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protamin nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protamin kan anti-xa aktiviteten av enoksaparinnatrium aldri nøytraliseres fullstendig (maksimalt 60 %). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler, heparingruppen. ATC-kode: B01A B05 Virkningsmekanisme Enoksaparin er et lavmolekylært heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca dalton. In vitro-renset enoksaparin har en høy anti-xa aktivitet (anti-xa) (ca. 100 IE/mg) og lav antifaktor IIa (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (ca. 28 IE/mg). Den antitrombotiske aktiviteten er mediert av antitrombin III (ATIII) som fører til antitrombotisk effekt hos mennesker. I tillegg til anti-xa og IIa-aktivitet er ytterligere antikoagulante og antiinflammatoriske egenskaper 28

29 identifisert i studier med friske frivillige og pasienter samt i prekliniske modeller. Disse omfatter ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frisetting av endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk I en stor multisenter, dobbeltblind studie undersøkte man pasienter som var innlagt i den akutte fasen av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Tilfeldig utvalgte pasienter fikk ASA oralt med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig i kombinasjon med intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin i en dose som var individuelt justert til APTT eller i kombinasjon med enoksaparin, administrert subkutant med en dose på 1 mg/kg bw hver 12. time. Pasientene ble behandlet på sykehus inntil klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskriving. Liggetiden var fra 2 til 8 dager Kliniske data for 30 dager ble innsamlet. Enoksaparin reduserte tilbakefallsratene av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt og dødsfall signifikant, sammenlignet med ufraksjonert heparin. Risikoreduksjonen av de tidligere nevnte komplikasjonene med 16,2 % på den 14. behandlingsdagen ble opprettholdt til den 30. behandlingsdagen. Dessuten, hos færre pasienter i enoksaparingruppen var det nødvendig å utføre revaskularisering ved bruk av perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller bypasskirurgi på koronararterie (CABG) (reduksjonen av risiko for tilbakefall av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt eller død med 15,8 % på den 30. behandlingsdagen). Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI som kunne få fibrinolytisk behandling, randomisert til å få enten en enkelt enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, 1 mg/kg bw sc, etterfulgt av 1 mg/kg bw sc hver 12. time eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid til (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager (avhengig av hva som inntraff først). Det ble utført perkutan koronar angioplastikk på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet studielegemiddel. I tilfellet av en pasientgruppe som be behandlet med enoksaparin, ble perkutan koronar intervensjon utført uten at enoksaparin ble seponert (uten å endre legemidlet) og administrert i henhold til skjemaet som ble etablert i tidligere studier, dvs.: - Ingen ytterligere dose dersom den siste dosen ble administrert subkutant mindre enn 8 timer før oppfylling av ballongen. - Bolusdose 0,3 mg/kg bw intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før oppblåsing av ballongen. Insidensen av det primære endepunktet, sammensatt av død uansett årsak eller myokard-re-infarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen, var 9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i gruppen med ufraksjonert heparin, noe som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p < 0,001). De terapeutiske fordelene med enoksaparin, vurdert som effektutfall, var tydelig etter 48 timer. Det var en reduksjon av relativ risiko for tilbakefall av myokardinfarkt på 35 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære effektendepunktet var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere 29

30 hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Behandlingsfordelene for enoksaparin, målt fra flere effektparametere, viste at det etter 48 timer var det en 35 % relativ risikoreduksjon for re-infarkt, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære endepunktet var konsistent på tvers av flere viktige undergrupper som alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko), eller konservativ behandling (15 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,27 for interaksjon). Raten for det 30-dagers, sammensatte endepunktet med død, re-infarkt eller intrakranial blødning (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p < 0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, ble opprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelle karakteristika Farmakokinetikken til enoksaparin er studert på grunnlag målinger av plasma anti-xa-aktivitet og anti- IIb-aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs injeksjon. Kvantitativ bestemmelse av farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden (NIBSC) for lavmolekylære hepariner (LMWH). Biotilgjengelighet og absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparin etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum av legemidlet og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere hos friske frivillige. Gjennomsnittlig maksimal anti-xa-aktivitet sees 3-5 timer etter subkutan injeksjon. Nivåer på ca. 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml av anti-xa ble sett hos friske frivillige etter enkle, subkutane doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n = 16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg én gang daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig hos friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steady-state forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. 30

31 Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state ved dag 3-4 med gjennomsnittlig eksponering ca. 65 % høyere enn etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis ca. 1,2 og 0,52 IE/ml. Basert på farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steady-state forventet og innenfor det terapeutiske området. Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees ca. 3 til 4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av henholdsvis 1 mg/kg to ganger daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig. Distribusjon Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Biotransformasjon Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren der det nedbrytes til molekyler med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt som følge av spalting av disulfidbindinger (desulfatering og depolymerisering). Eliminasjon Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasmaclearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen synes monofasisk med halveringstid på ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt dosering. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Karakteristika ved ulike pasientgrupper Eldre Basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre så lenge nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Et lineært forhold mellom anti-xa plasmaclearance og kreatininclearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt én gang daglig er anti-xa-eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatininclearance ml/min) og moderat (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er AUC ved steady-state økt signifikant, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser på 40 mg én gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa-aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt én gang daglig, mens A max ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige personer ved subkutan dosering. Ved ikke-vektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xaeksponeringen var 50 % høyere hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og 27 % høyere hos menn med lav vekt (< 57 kg), sammenlignet med normalvektige kontrollpersoner (se pkt. 4.4). Hemodialyse I en studie var eliminasjonsraten av enoksaparin tilsynelatende lik tilsvarende verdier i 31

32 kontrollgruppen, men arealet under kurven (AUC) var dobbelt så høy etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg bw. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen langtidsstudier av dyr er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av enoksaparin. Enoksaparin var ikke mutagent i in vitro-tester, inkludert Ames test, mouse lymphoma cell forward mutation assay og test med kromosomavvik i humane lymfocytter samt in vivo-testen med kromosomavvik i benmarg hos rotte. Det ble ikke funnet at enoksaparin hadde noen effekt på reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter ved subkutane doser opptil 20 mg/kg/dag. Teratologistudier er utført hos drektige rotter og kaniner med subkutane doser med enoksaparin på opptil 30 mg/kg/dag. Det fantes ingen beviser for teratogene effekter eller føtotoksisitet på grunn av enoksaparin. I tillegg til de antikoagulante effektene av enoksaparin var det ingen beviser for uønskede effekter ved 15 mg/kg/dag i de 13-ukers subkutane toksisitetsstudiene hos både rotte og hund og ved 10 mg/kg/dag i de 26-ukers subkutane og intravenøse toksisitetsstudiene hos både rotte og ape. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Thorinane skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt under pkt. 6, Holdbarhet Ferdigfylt sprøyte 2 år Fortynnet legemiddel med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose 8 timer 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,4 ml oppløsning i en klar, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en gul stempelstang av polypropylen. Pakning med 2 og 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 32

33 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk (se pkt. 4.2). Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI: Thorinane kan på en sikker måte administreres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose i vann. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Den må ikke brukes dersom det er noen forandringer i utseendet av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk; ikke anvendt legemiddel skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus - ikke sammen med husholdningsavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/003 EU/1/16/1131/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO ljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) 33

34 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (60 mg) i 0,6 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 0,6 ml inneholder IE (60 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i den ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I 34

35 tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær 35

36 adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Moderat og lett nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat (kreatininclearance ml/min) eller lettnedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes nøye klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium. Se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon samt pkt

37 Nedsatt leverfunksjon På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Det kan være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2). Administrasjonsmåte Subkutan injeksjon Enoksaparinnatrium administreres som subkutan injeksjon for profylakse mot venøs tromboembolisme, for behandling av DVT, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). Intravenøs injeksjon Ved behandling av skutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forebygge ekstrakorporeal blodproppdannelse under hemodialyse skal enoksaparinnatrium gis som injeksjon i den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen. Thorinane må ikke administreres intramuskulært. Subkutan injeksjon Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon av enoksaparinnatrium. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner. - Akutt bakteriell endokarditt - Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser - Større blødning - Trombocytopeni hos pasienter med en positiv in-vitro aggregasjonstest ved nærvær av enoksaparin - Aktivt gastrisk og/eller duodenalt sår - Slag (unntatt apopleksi etter arteriell blokkering) - Økt blødningsrisiko. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Økt blødningsrisiko. Blødninger kan oppstå hvor som helst (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår blødning, skal blødningsstedet 37

38 lokaliseres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Enoksaparinnatrium skal anvendes med forsiktighet i situasjoner med økt blødningsrisiko, som for eksempel: - hemostaseforstyrrelser (koagulasjonsforstyrrelser eller unormal oppløsning av blodpropper) - tidligere gastrisk og/eller duodenalt sår, - nylig iskemisk slag - dekompensert alvorlig hypertensjon - diabetisk retinopati - nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner - samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparinnatrium skal anvendes med stor forsiktighet hos pasienter med trombocytopeni, forårsaket av heparin, med eller uten trombose. Risikoen for trombocytopeni på grunn av heparinbruk kan vedvare i flere år. Dersom det mistenkes trombocytopeni på grunn av heparinbruk, har tester av blodplateaggregasjon, utført in vitro, begrenset diagnostisk verdi. Enhver beslutning om bruk av enoksaparinnatrium i disse tilfellene skal treffes etter konsultasjon av en ekspert på dette området. Overvåking av blodplater Ved bruk av lavmolekylære hepariner er det risiko for heparin-indusert trombocytopeni med dannelse av antistoffer. Trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter initiering av behandling med enoksaparinnatrium. Det anbefales derfor måling av antall blodplater før initiering av behandling med enoksaparinnatrium og deretter regelmessig under behandlingen. Ved observasjon av signifikant fall i platetallet (30-50 % av initial verdi), må behandlingen med enoksaparinnatrium avbrytes umiddelbart og pasienten settes på annen behandling. Hyperkalemi Heparin kan undertrykke adrenal utskillelse av aldosteron, og det kan føre til hyperkalemi, særlig hos pasienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvikt, eksisterende metabolsk acidose, økt plasmakalium eller hos pasienter som bruker kaliumsparende diuretika. Risikoen for hyperkalemi synes å være større under langtidsbehandling, men hyperkalemi er vanligvis reversibel. Kalium i plasma bør måles hos risikopasienter før initiering av heparinbehandlingen og deretter overvåkes regelmessig, særlig hvis behandlingen forlenges til mer enn 7dager. Spinal- og/eller epiduralanestesi: Samtidig administrasjon av enoksaparinnatrium og utførelse av spinal-/epiduralanestesi kan medføre intramedullært hematom. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Slike komplikasjonen oppstår sjelden ved bruk av enoksaparinnatrium i doser på 40 mg daglig eller mindre. Risikoen for intramedullært hematom økes dersom det gis større doser med enoksaparinnatrium, det anvendes permanente epiduralkatetre etter kirurgi eller dersom det anvendes samtidige legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Risikoen for intramedullært hematom synes også større i tilfelle av post-traumatiske lesjoner og flere punksjoner av den cerebrospinale aksen eller etter kirurgi hos pasienter med tidligere spinale misdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen i spinalkanalen forbundet med samtidig bruk av enoksaparinnatrium og anestesi eller analgesi ved bruk av subaraknoidal eller epidural administrasjonsvei bør legemidlets farmakokinetiske profil vurderes (se pkt. 5.2). Det anbefales å innføre eller fjerne et kateter når dem antitrombotiske effekten av enoksaparin er lav. Nøyaktig fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient er imidlertid ikke kjent. Plassering og fjerning av kateter må utføres minst 12 timer etter administrering av lavere doser enoksaparinnatrium (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg bw en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles påvisbare ved disse tidspunktene. Forsinkelse av innføring eller fjerning av et kateter sikrer ikke at intramedullært hematom ikke 38

39 forekommer. Pasienter som får 0,75 mg/kg bw to ganger daglig eller 1 mg/kg bw to ganger daglig bør ikke få den andre enoksaparindosen i regime med dosering to ganger daglig, slik at det oppnås et lenger intervall før innføring eller fjerning av et kateter. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget, dette må tas med i vurderingen. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg én gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg bw/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det utvises forsiktighet og foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Pasienten må instrueres om å informere sykepleier eller lege straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Perkutan koronar intervensjon (PCI). For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene for enoksaparinnatrium følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes, skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste intravenøse/subkutane dosen med enoksaparinnatrium. Hvis behandling med enoksaparinnatrium fortsetter, skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Det finnes ingen adekvate studier som vurderer de antikoagulante egenskapene til enoksaparinnatrium hos pasienter med kunstige hjerteklaffer, og derfor er bruk av enoksaparinnatrium ikke anbefalt. Begrensede data og konfunderende faktorer hos pasienter med kunstige hjerteklaffer som er blitt behandlet med enoksaparin (inkludert gravide kvinner og fostre som kan ha økt risiko for tromboemboliske hendelser, se pkt. 4.6) tilsier at enoksaparin ikke skal brukes hos pasienter med kunstige hjerteklaffer. Blødning hos eldre Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking tilrådes i denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er økt eksponering for enoksaparinnatrium forbundet med økt risiko for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er en dosejustering anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatininclearance 30 til 50 ml/min) og mild (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Pasienter med lav kroppsvekt En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og menn med lav vekt (< 57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Derfor tilrådes nøye klinisk overvåking av disse pasientene (se pkt. 5.2). Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen 39

40 konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Laboratorieprøver I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregasjonen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved inntak av høyere doser enoksaparinnatrium kan økning i aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og aktivert koagulasjonstid (ACT) forekomme. Forlenget APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. Derfor er målinger av APTT of ACT upålitelige og uegnet til å måle aktivitet av enoksaparinnatrium. Risikovurdering og klinisk overvåking er de beste indikatorer på potensiell blødningsrisiko. Generelt er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av anti-xa aktivitet. Overvåking av anti-xa aktivitet bør imidlertid vurderes hos pasienter som behandles med lavmolekylært heparin med økt blødningsrisiko (f.eks. pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, eller med ekstrem kroppsvekt) eller aktiv blødning. Natriuminnhold Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet "natriumfritt". 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før behandling med enoksaparin startes, med mindre bruken av disse er svært viktig Slike substanser er: systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater inkludert ketorolac, dekstran og klopidogrel, systemiske glukokortikosteroider, trombolytika, antikoagulantia og andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom kombinasjonen ikke kan unngås, bør enoksaparin brukes med nøye klinisk overvåking og laboratorieprøver med tanke på blodpropper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier har ikke vist dokumentasjon på føtotoksisitet eller teratogenisitet. Hos drektig rotte er overføring av 35 S-enoksaparin over maternal placenta til fosteret minimal. Hos mennesker er det ingen bevis på at enoksaparin passerer placentabarrieren under annet trimester av svangerskapet. Det er ingen tilgjengelige opplysninger om første og tredje trimester. Siden det ikke er noen studier av gravide kvinner med tilstrekkelig styrke eller som er godt kontrollerte, og siden dyrestudier ikke alltid kan predikere human respons, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet dersom legen har fastslått et klart behov. Bruk av enoksaparin som tromboseprofylakse hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer er ikke tilstrekkelig studert. I en klinisk studie (utført i Afrika) av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparin (1 mg/kg bw to ganger daglig) for å redusere risikoen for tromboembolisme, utviklet 2 av 8 kvinner blodpropper som medførte blokkering av klaffen og førte til fatal utgang for både mor og foster. Det har vært isolerte rapporter etter markedsføring om klaffetromboser hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer mens de fikk enoksaparin som tromboseprofylakse. Gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer kan ha økt risiko for tromboembolisme. Enoksaparinnatrium anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt.4.4). 40

41 Amming Hos diegivende rotter er konsentrasjonen av 35 S-enoksaparin eller dets merkede metabolitter i melk svært lav. Det er ikke kjent om uendret enoksaparin utskilles i human morsmelk. Oral absorpsjon av enoksaparin er usannsynlig. Som en forsiktighetsregel bør ammende mødre som får enoksaparin tilrådes å unngå amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Enoksaparin har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Blødning Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier. Disse omfattet store blødninger, rapportert hos maksimalt 4,2 % av pasientene (kirurgiske pasienter 1 ). Noen av disse tilfellene har vært fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Bivirkningstabell Enoksaparin er blitt brukt av totalt pasienter i kliniske studier. Testene omfattet pasienter med risiko for tromboembolisme som fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser etter ortopedisk eller abdominal kirurgi, pasienter var sengeliggende på grunn av akutt medisinsk sykdom og fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser, 559 pasienter fikk enoksaparin som behandling av DVT, komplisert eller ukomplisert av lungeemboli, pasienter fikk enoksaparin som behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og pasienter fikk enoksaparin som behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon. Bivirkningene som ble observert i kliniske studier og rapportert i erfaringer etter markedsføring er beskrevet nedenfor. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkningene etter markedsføring er basert på spontanrapportering. Derfor er hyppigheten av disse bivirkningene ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). MedDRA organklassesys tem Karsykdomme r Alle indikasjoner Ikke kjent: Tilfeller av spinalt hematom (eller neuraksialt hematom) er rapportert ved samtidig bruk av enoksaparinnatri um og spinal- /epiduralanestesi eller spinalpunksjon Profylaks e hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Profylaks e hos medisinsk e pasienter Vanlige: Blødning* Pasienter med DVT, med eller uten lungeemb oli Svært vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Pasienter med ustabil angina og MI uten Q-takk Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Behandlin g hos pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning 41

42 Sykdommer i blod og lymfatiske organer og postoperative inneliggende katetre. Disse bivirkningene har ført til ulike grader av nevrologiske skader, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Ikke kjent: Hemoragisk anemi, tilfeller av immun-allergisk trombocytopeni med trombose, hos noen av disse ble trombosen komplisert av organinfarkt eller iskemi i lemmer (se pkt. 4.4), eosinofili. Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Vanlige: Trombocyt ose** Trombocyt openi Svært sjeldne: Immunallergisk trombocyt openi Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige: Allergisk reaksjon Sjeldne: Anafylaktisk/ana fylaktoid reaksjon Nevrologiske sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: Anafylaktisk / anafylaktoid reaksjon inkludert sjokk Ikke kjent: Hodepine Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (hovedsakelig transaminaser ***) Ikke kjent: Hepatocellulær leverskade; kolestatisk leverskade 42

43 Hud- og underhudssyk dommer Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo nsstedet: Ikke kjent: - Kutan vaskulitt, hudnekrose, vanligst ved injeksjonsstedet ((forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse plakk). Behandling med enoksaparinnatri um bør avbrytes. - Noduler ved injeksjonsstedet (inflammatorisk e noduler som ikke var cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. - Alopesi Ikke kjent: Osteoporose etter langtidsbehandli ng (mer enn 3 måneder) Vanlige: Hematom, smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet Mindre vanlige: Lokal irritasjon, hudnekrose på injeksjonsstedet Undersøkelser Sjeldne: Hyperkalemi *: som f.eks. hematom, ekkymose andre steder enn injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistakse 43

44 og gastrointestinal blødning. **: Blodplateøkning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasenivåer > 3 ganger den øvre normalgrense : som f.eks. Ødem på injeksjonsstedet, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, masse, smerte eller reaksjon (NOS) på injeksjonsstedet. 1 Hos kirurgiske pasienter ble blødningskomplikasjonene vurdert som store: (1) dersom blødningen forårsaket en signifikant klinisk hendelse, eller (2) dersom ledsaget av en hemoglobinreduksjon 2 g/dl eller transfusjon av 2 eller flere enheter av blodprodukter. Retroperitoneale og intrakraniale blødninger ble alltid vurdert som store. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Utilsiktet overdosering av enoksaparinnatrium etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dette kan kontrolleres ved plasmaanalyser av anti-xa og anti-iia-aktiviteter. Behandling Antikoagulasjonseffekten kan i store trekk nøytraliseres med protaminsulfat eller protaminhydroklorid, gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protamin er avhengig av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt i løpet av de siste 8 timer. Hvis enoksaparinnatrium er gitt mer enn 8 timer før administrasjon av protamin, eller hvis det besluttes at det er nødvendig med gjentatt dosering av protamin, gis 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparinnatrium. Dersom enoksaparinnatrium er gitt mer enn 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protamin nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protamin kan anti-xa aktiviteten av enoksaparinnatrium aldri nøytraliseres fullstendig (maksimalt 60 %). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler, heparingruppen. ATC-kode: B01A B05 Virkningsmekanisme Enoksaparin er et lavmolekylært heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca dalton. In vitro-renset enoksaparin har en høy anti-xa aktivitet (anti-xa) (ca. 100 IE/mg) og lav antifaktor IIa (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (ca. 28 IE/mg). Den antitrombotiske aktiviteten er mediert av antitrombin III (ATIII) som fører til antitrombotisk effekt hos mennesker. I tillegg til anti-xa og IIa-aktivitet er ytterligere antikoagulante og antiinflammatoriske egenskaper identifisert i studier med friske frivillige og pasienter samt i prekliniske modeller. Disse omfatter ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frisetting av endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. 44

45 Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk I en stor multisenter, dobbeltblind studie undersøkte man pasienter som var innlagt i den akutte fasen av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Tilfeldig utvalgte pasienter fikk ASA oralt med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig i kombinasjon med intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin i en dose som var individuelt justert til APTT eller i kombinasjon med enoksaparin, administrert subkutant med en dose på 1 mg/kg bw hver 12. time. Pasientene ble behandlet på sykehus inntil klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskriving. Liggetiden var fra 2 til 8 dager Kliniske data for 30 dager ble innsamlet. Enoksaparin reduserte tilbakefallsratene av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt og dødsfall signifikant, sammenlignet med ufraksjonert heparin. Risikoreduksjonen av de tidligere nevnte komplikasjonene med 16,2 % på den 14. behandlingsdagen ble opprettholdt til den 30. behandlingsdagen. Dessuten, hos færre pasienter i enoksaparingruppen var det nødvendig å utføre revaskularisering ved bruk av perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller bypasskirurgi på koronararterie (CABG) (reduksjonen av risiko for tilbakefall av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt eller død med 15,8 % på den 30. behandlingsdagen). Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI som kunne få fibrinolytisk behandling, randomisert til å få enten en enkelt enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, 1 mg/kg bw sc, etterfulgt av 1 mg/kg bw sc hver 12. time eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid til (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager (avhengig av hva som inntraff først). Det ble utført perkutan koronar angioplastikk på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet studielegemiddel. I tilfellet av en pasientgruppe som be behandlet med enoksaparin, ble perkutan koronar intervensjon utført uten at enoksaparin ble seponert (uten å endre legemidlet) og administrert i henhold til skjemaet som ble etablert i tidligere studier, dvs.: - Ingen ytterligere dose dersom den siste dosen ble administrert subkutant mindre enn 8 timer før oppfylling av ballongen. - Bolusdose 0,3 mg/kg bw intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før oppblåsing av ballongen. Insidensen av det primære endepunktet, sammensatt av død uansett årsak eller myokard-re-infarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen var 9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i gruppen med ufraksjonert heparin, noe som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p < 0,001). De terapeutiske fordelene med enoksaparin, vurdert som effektutfall, var tydelig etter 48 timer. Det var en reduksjon av relativ risiko for tilbakefall av myokardinfarkt på 35 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære effektendepunktet var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Behandlingsfordelene for enoksaparin, målt fra flere effektparametere, viste at etter det etter 48 timer var det en 35 % relativ risikoreduksjon for re-infarkt, sammenlignet med behandling med ufraksjonert 45

46 heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære endepunktet var konsistent på tvers av flere viktige undergrupper som alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko), eller konservativ behandling (15 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,27 for interaksjon). Raten for det 30-dagers, sammensatte endepunktet med død, re-infarkt eller intrakranial blødning (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p < 0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, ble opprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelle karakteristika Farmakokinetikken til enoksaparin er studert på grunnlag målinger av plasma anti-xa-aktivitet og anti- IIb-aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs injeksjon. Kvantitativ bestemmelse av farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden (NIBSC) for lavmolekylære hepariner (LMWH). Biotilgjengelighet og absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparin etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum av legemidlet og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere hos friske frivillige. Gjennomsnittlig maksimal anti-xa-aktivitet sees 3-5 timer etter subkutan injeksjon. Nivåer på ca. 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml av anti-xa ble sett hos friske frivillige etter enkle, subkutane doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n = 16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg én gang daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig hos friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steady-state forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state ved dag 3-4 med gjennomsnittlig eksponering ca. 65 % høyere enn etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis ca. 1,2 og 0,52 IE/ml. Basert på farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steady-state forventet og innenfor det terapeutiske området. Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. 46

47 Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees ca. 3 til 4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av henholdsvis 1 mg/kg to ganger daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig. Distribusjon Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Biotransformasjon Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren der det nedbrytes til molekyler med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt som følge av spalting av disulfidbindinger (desulfatering og depolymerisering). Eliminasjon Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasmaclearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen synes monofasisk med halveringstid på ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt dosering. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Karakteristika ved ulike pasientgrupper Eldre Basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre så lenge nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Et lineært forhold mellom anti-xa plasmaclearance og kreatininclearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt én gang daglig er anti-xa-eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatininclearance ml/min) og moderat (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er AUC ved steady-state økt signifikant, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser på 40 mg én gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa-aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt én gang daglig, mens A max ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige personer ved subkutan dosering. Ved ikke-vektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xaeksponeringen var 50 % høyere hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og 27 % høyere hos menn med lav vekt (< 57 kg), sammenlignet med normalvektige kontrollpersoner (se pkt. 4.4). Hemodialyse I en studie var eliminasjonsraten av enoksaparin tilsynelatende lik tilsvarende verdier i kontrollgruppen, men arealet under kurven (AUC) var dobbelt så høy etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg bw. 47

48 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen langtidsstudier av dyr er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av enoksaparin. Enoksaparin var ikke mutagent i in vitro-tester, inkludert Ames test, mouse lymphoma cell forward mutation assay og test med kromosomavvik i humane lymfocytter samt in vivo-testen med kromosomavvik i benmarg hos rotte. Det ble ikke funnet at enoksaparin hadde noen effekt på reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter ved subkutane doser opptil 20 mg/kg/dag. Teratologistudier er utført hos drektige rotter og kaniner med subkutane doser med enoksaparin på opptil 30 mg/kg/dag. Det fantes ingen beviser for teratogene effekter eller føtotoksisitet på grunn av enoksaparin. I tillegg til de antikoagulante effektene av enoksaparin var det ingen beviser for uønskede effekter ved 15 mg/kg/dag i de 13-ukers subkutane toksisitetsstudiene hos både rotte og hund og ved 10 mg/kg/dag i de 26-ukers subkutane og intravenøse toksisitetsstudiene hos både rotte og ape. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Thorinane skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt under pkt. 6, Holdbarhet Ferdigfylt sprøyte 2 år Fortynnet legemiddel med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose 8 timer 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,6 ml oppløsning i en klar, fargeløs, type I sprøytesylinder med gradering i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en oransje stempelstang av polypropylen. Pakning med 2 og 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 48

49 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk (se pkt. 4.2). Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI: Thorinane kan på en sikker måte administreres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose i vann. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Den må ikke brukes dersom det er noen forandringer i utseendet av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk; ikke anvendt legemiddel skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus - ikke sammen med husholdningsavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/005 EU/1/16/1131/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) 49

50 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (80 mg) i 0,8 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 0,8 ml inneholder IE (80 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell 50

51 eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av 51

52 dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Moderat og lett nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat 52

53 (kreatininclearance ml/min) eller lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes nøye klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium. Se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon samt pkt Nedsatt leverfunksjon På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Det kan være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2). Administrasjonsmåte Subkutan injeksjon Enoksaparinnatrium administreres som subkutan injeksjon for profylakse mot venøs tromboembolisme, for behandling av DVT, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). Intravenøs injeksjon Ved behandling av skutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forebygge ekstrakorporeal blodproppdannelse under hemodialyse skal enoksaparinnatrium gis som injeksjon i den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen. Thorinane må ikke administreres intramuskulært. Subkutan injeksjon Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon av enoksaparinnatrium. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner. - Akutt bakteriell endokarditt - Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser - Større blødning - Trombocytopeni hos pasienter med en positiv in-vitro aggregasjonstest ved nærvær av enoksaparin - Aktivt gastrisk og/eller duodenalt sår - Slag (unntatt apopleksi etter arteriell blokkering) - Økt blødningsrisiko. 53

54 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Økt blødningsrisiko. Blødninger kan oppstå hvor som helst (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår blødning, skal blødningsstedet lokaliseres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Enoksaparinnatrium skal anvendes med forsiktighet i situasjoner med økt blødningsrisiko, som for eksempel: - hemostaseforstyrrelser (koagulasjonsforstyrrelser eller unormal oppløsning av blodpropper) - tidligere gastrisk og/eller duodenalt sår, - nylig iskemisk slag - dekompensert alvorlig hypertensjon - diabetisk retinopati - nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner - samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparinnatrium skal anvendes med stor forsiktighet hos pasienter med trombocytopeni, forårsaket av heparin, med eller uten trombose. Risikoen for trombocytopeni på grunn av heparinbruk kan vedvare i flere år. Dersom det mistenkes trombocytopeni på grunn av heparinbruk, har tester av blodplateaggregasjon, utført in vitro, begrenset diagnostisk verdi. Enhver beslutning om bruk av enoksaparinnatrium i disse tilfellene skal treffes etter konsultasjon av en ekspert på dette området. Overvåking av blodplater Ved bruk av lavmolekylære hepariner er det risiko for heparin- indusert trombocytopeni med dannelse av antistoffer. Trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter initiering av behandling med enoksaparinnatrium. Det anbefales derfor måling av antall blodplater før initiering av behandling med enoksaparinnatrium og deretter regelmessig under behandlingen. Ved observasjon av signifikant fall i platetallet (30-50 % av initial verdi), må behandlingen med enoksaparinnatrium avbrytes umiddelbart og pasienten settes på annen behandling. Hyperkalemi Heparin kan undertrykke adrenal utskillelse av aldosteron, og det kan føre til hyperkalemi, særlig hos pasienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvikt, eksisterende metabolsk acidose, økt plasmakalium eller hos pasienter som bruker kaliumsparende diuretika. Risikoen for hyperkalemi synes å være større under langtidsbehandling, men hyperkalemi er vanligvis reversibel. Kalium i plasma bør måles hos risikopasienter før initiering av heparinbehandlingen og deretter overvåkes regelmessig, særlig hvis behandlingen forlenges til mer enn 7dager. Spinal- og/eller epiduralanestesi: Samtidig administrasjon av enoksaparinnatrium og utførelse av spinal-/epiduralanestesi kan medføre intramedullært hematom. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Slike komplikasjonen oppstår sjelden ved bruk av enoksaparinnatrium i doser på 40 mg daglig eller mindre. Risikoen for intramedullært hematom økes dersom det gis større doser med enoksaparinnatrium, det anvendes permanente epiduralkatetre etter kirurgi eller dersom det anvendes samtidige legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Risikoen for intramedullært hematom synes også større i tilfelle av post-traumatiske lesjoner og flere punksjoner av den cerebrospinale aksen eller etter kirurgi hos pasienter med tidligere spinale misdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen i spinalkanalen forbundet med samtidig bruk av enoksaparinnatrium og anestesi eller analgesi ved bruk av subaraknoidal eller epidural administrasjonsvei bør legemidlets farmakokinetiske profil vurderes (se pkt. 5.2). Det anbefales å innføre eller fjerne et kateter når dem antitrombotiske effekten av enoksaparin er lav. Nøyaktig fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient er imidlertid ikke kjent. Plassering og fjerning av kateter må utføres minst 12 timer etter administrering av lavere doser 54

55 enoksaparinnatrium (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg bw en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles påvisbare ved disse tidspunktene. Forsinkelse av innføring eller fjerning av et kateter sikrer ikke at intramedullært hematom ikke forekommer. Pasienter som får 0,75 mg/kg bw to ganger daglig eller 1 mg/kg bw to ganger daglig bør ikke få den andre enoksaparindosen i regime med dosering to ganger daglig, slik at det oppnås et lenger intervall før innføring eller fjerning av et kateter. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget, dette må tas med i vurderingen. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg én gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg bw/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det utvises forsiktighet og foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Pasienten må instrueres om å informere sykepleier eller lege straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Perkutan koronar intervensjon (PCI). For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene for enoksaparinnatrium følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes, skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste intravenøse/subkutane dosen med enoksaparinnatrium. Hvis behandling med enoksaparinnatrium fortsetter, skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Det finnes ingen adekvate studier som vurderer de antikoagulante egenskapene til enoksaparinnatrium hos pasienter med kunstige hjerteklaffer, og derfor er bruk av enoksaparinnatrium ikke anbefalt. Begrensede data og konfunderende faktorer hos pasienter med kunstige hjerteklaffer som er blitt behandlet med enoksaparin (inkludert gravide kvinner og fostre som kan ha økt risiko for tromboemboliske hendelser, se pkt. 4.6) tilsier at enoksaparin ikke skal brukes hos pasienter med kunstige hjerteklaffer. Blødning hos eldre Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking tilrådes i denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er økt eksponering for enoksaparinnatrium forbundet med økt risiko for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er en dosejustering anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatininclearance 30 til 50 ml/min) og mild (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Pasienter med lav kroppsvekt En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og menn med lav vekt (< 57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Derfor tilrådes nøye klinisk overvåking av disse pasientene (se pkt. 5.2). 55

56 Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Laboratorieprøver I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregasjonen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved inntak av høyere doser enoksaparinnatrium kan økning i aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og aktivert koagulasjonstid (ACT) forekomme. Forlenget APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. Derfor er målinger av APTT of ACT upålitelige og uegnet til å måle aktivitet av enoksaparinnatrium. Risikovurdering og klinisk overvåking er de beste indikatorer på potensiell blødningsrisiko. Generelt er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av anti-xa aktivitet. Overvåking av anti-xa aktivitet bør imidlertid vurderes hos pasienter som behandles med lavmolekylært heparin med økt blødningsrisiko (f.eks. pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, eller med ekstrem kroppsvekt) eller aktiv blødning. Natriuminnhold Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet "natriumfritt". 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før behandling med enoksaparin startes, med mindre bruken av disse er svært viktig Slike substanser er: systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater inkludert ketorolac, dekstran og klopidogrel, systemiske glukokortikosteroider, trombolytika, antikoagulantia og andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom kombinasjonen ikke kan unngås, bør enoksaparin brukes med nøye klinisk overvåking og laboratorieprøver med tanke på blodpropper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier har ikke vist dokumentasjon på føtotoksisitet eller teratogenisitet. Hos drektig rotte er overføring av 35 S-enoksaparin over maternal placenta til fosteret minimal. Hos mennesker er det ingen bevis på at enoksaparin passerer placentabarrieren under annet trimester av svangerskapet. Det er ingen tilgjengelige opplysninger om første og tredje trimester. Siden det ikke er noen studier av gravide kvinner med tilstrekkelig styrke eller som er godt kontrollerte, og siden dyrestudier ikke alltid kan predikere human respons, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet dersom legen har fastslått et klart behov. Bruk av enoksaparin som tromboseprofylakse hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer er ikke tilstrekkelig studert. I en klinisk studie (utført i Afrika) av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparin (1 mg/kg bw to ganger daglig) for å redusere risikoen for tromboembolisme, utviklet 2 av 8 kvinner blodpropper som medførte blokkering av klaffen og førte til fatal utgang for både mor og foster. Det har vært isolerte rapporter etter markedsføring om klaffetromboser hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer mens de fikk enoksaparin som tromboseprofylakse. Gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer kan ha økt risiko for tromboembolisme. Enoksaparinnatrium anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt.4.4). 56

57 Amming Hos diegivende rotter er konsentrasjonen av 35 S-enoksaparin eller dets merkede metabolitter i melk svært lav. Det er ikke kjent om uendret enoksaparin utskilles i human morsmelk. Oral absorpsjon av enoksaparin er usannsynlig. Som en forsiktighetsregel bør ammende mødre som får enoksaparin tilrådes å unngå amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Enoksaparin har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Blødning Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier. Disse omfattet store blødninger, rapportert hos maksimalt 4,2 % av pasientene (kirurgiske pasienter 1 ). Noen av disse tilfellene har vært fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Bivirkningstabell Enoksaparin er blitt brukt av totalt pasienter i kliniske studier. Testene omfattet pasienter med risiko for tromboembolisme som fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser etter ortopedisk eller abdominal kirurgi, pasienter var sengeliggende på grunn av akutt medisinsk sykdom og fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser, 559 pasienter fikk enoksaparin som behandling av DVT, komplisert eller ukomplisert av lungeemboli, pasienter fikk enoksaparin som behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og pasienter fikk enoksaparin som behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon. Bivirkningene som ble observert i kliniske studier og rapportert i erfaringer etter markedsføring er beskrevet nedenfor. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkningene etter markedsføring er basert på spontanrapportering. Derfor er hyppigheten av disse bivirkningene ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). MedDRA organklassesys tem Karsykdomme r Alle indikasjoner Ikke kjent: Tilfeller av spinalt hematom (eller neuraksialt hematom) er rapportert ved samtidig bruk av enoksaparinnatri um og spinal- /epiduralanestesi eller Profylaks e hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Profylaks e hos medisinsk e pasienter Vanlige: Blødning* Pasienter med DVT, med eller uten lungeemb oli Svært vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Pasienter med ustabil angina og MI uten Q-takk Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Behandlin g hos pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning 57

58 Sykdommer i blod og lymfatiske organer spinalpunksjon og postoperative inneliggende katetre. Disse bivirkningene har ført til ulike grader av nevrologiske skader, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Ikke kjent: Hemoragisk anemi, tilfeller av immun-allergisk trombocytopeni med trombose, hos noen av disse ble trombosen komplisert av organinfarkt eller iskemi i lemmer (se pkt. 4.4), eosinofili. Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Vanlige: Trombocyt ose** Trombocyt openi Svært sjeldne: Immunallergisk trombocyt openi Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige: Allergisk reaksjon Sjeldne: Anafylaktisk/ana fylaktoid reaksjon Nevrologiske sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: Anafylaktisk / anafylaktoid reaksjon inkludert sjokk Ikke kjent: Hodepine Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (hovedsakelig transaminaser ***) Ikke kjent: Hepatocellulær leverskade; kolestatisk leverskade 58

59 Hud- og underhudssyk dommer Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo nsstedet: Undersøkelser Ikke kjent: - Kutan vaskulitt, hudnekrose, vanligst ved injeksjonsstedet ((forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse plakk). Behandling med enoksaparinnatri um bør avbrytes. - Noduler ved injeksjonsstedet (inflammatorisk e noduler som ikke var cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. - Alopesi Ikke kjent: Osteoporose etter langtidsbehandli ng (mer enn 3 måneder) Vanlige: Hematom, smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet Mindre vanlige: Lokal irritasjon, hudnekrose på injeksjonsstedet Sjeldne: Hyperkalemi 59

60 *: som f.eks. hematom, ekkymose andre steder enn injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistakse og gastrointestinal blødning. **: Blodplateøkning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasenivåer > 3 ganger den øvre normalgrense : som f.eks. Ødem på injeksjonsstedet, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, masse, smerte eller reaksjon (NOS) på injeksjonsstedet. 1 Hos kirurgiske pasienter ble blødningskomplikasjonene vurdert som store: (1) dersom blødningen forårsaket en signifikant klinisk hendelse, eller (2) dersom ledsaget av en hemoglobinreduksjon 2 g/dl eller transfusjon av 2 eller flere enheter av blodprodukter. Retroperitoneale og intrakraniale blødninger ble alltid vurdert som store. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Utilsiktet overdosering av enoksaparinnatrium etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dette kan kontrolleres ved plasmaanalyser av anti-xa og anti-iia-aktiviteter. Behandling Antikoagulasjonseffekten kan i store trekk nøytraliseres med protaminsulfat eller protaminhydroklorid, gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protamin er avhengig av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt i løpet av de siste 8 timer. Hvis enoksaparinnatrium er gitt mer enn 8 timer før administrasjon av protamin, eller hvis det besluttes at det er nødvendig med gjentatt dosering av protamin, gis 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparinnatrium. Dersom enoksaparinnatrium er gitt mer enn 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protamin nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protamin kan anti-xa aktiviteten av enoksaparinnatrium aldri nøytraliseres fullstendig (maksimalt 60 %). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler, heparingruppen. ATC-kode: B01A B05 Virkningsmekanisme Enoksaparin er et lavmolekylært heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca dalton. In vitro-renset enoksaparin har en høy anti-xa aktivitet (anti-xa) (ca. 100 IE/mg) og lav antifaktor IIa (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (ca. 28 IE/mg). Den antitrombotiske aktiviteten er mediert av antitrombin III (ATIII) som fører til antitrombotisk effekt hos mennesker. I tillegg til anti-xa og IIa-aktivitet er ytterligere antikoagulante og antiinflammatoriske egenskaper identifisert i studier med friske frivillige og pasienter samt i prekliniske modeller. Disse omfatter ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frisetting av endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den 60

61 totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk I en stor multisenter, dobbeltblind studie undersøkte man pasienter som var innlagt i den akutte fasen av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Tilfeldig utvalgte pasienter fikk ASA oralt med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig i kombinasjon med intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin i en dose som var individuelt justert til APTT eller i kombinasjon med enoksaparin, administrert subkutant med en dose på 1 mg/kg bw hver 12. time. Pasientene ble behandlet på sykehus inntil klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskriving. Liggetiden var fra 2 til 8 dager Kliniske data for 30 dager ble innsamlet. Enoksaparin reduserte tilbakefallsratene av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt og dødsfall signifikant, sammenlignet med ufraksjonert heparin. Risikoreduksjonen av de tidligere nevnte komplikasjonene med 16,2 % på den 14. behandlingsdagen ble opprettholdt til den 30. behandlingsdagen. Dessuten, hos færre pasienter i enoksaparingruppen var det nødvendig å utføre revaskularisering ved bruk av perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller bypasskirurgi på koronararterie (CABG) (reduksjonen av risiko for tilbakefall av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt eller død med 15,8 % på den 30. behandlingsdagen). Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI som kunne få fibrinolytisk behandling, randomisert til å få enten en enkelt enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, 1 mg/kg bw sc, etterfulgt av 1 mg/kg bw sc hver 12. time eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid til (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager (avhengig av hva som inntraff først). Det ble utført perkutan koronar angioplastikk på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet studielegemiddel. I tilfellet av en pasientgruppe som be behandlet med enoksaparin, ble perkutan koronar intervensjon utført uten at enoksaparin ble seponert (uten å endre legemidlet) og administrert i henhold til skjemaet som ble etablert i tidligere studier, dvs.: - Ingen ytterligere dose dersom den siste dosen ble administrert subkutant mindre enn 8 timer før oppfylling av ballongen. - Bolusdose 0,3 mg/kg bw intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før oppblåsing av ballongen. Insidensen av det primære endepunktet, sammensatt av død uansett årsak eller myokard-re-infarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen var 9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i gruppen med ufraksjonert heparin, noe som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p < 0,001). De terapeutiske fordelene med enoksaparin, vurdert som effektutfall, var tydelig etter 48 timer. Det var en reduksjon av relativ risiko for tilbakefall av myokardinfarkt på 35 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære effektendepunktet var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Behandlingsfordelene for enoksaparin, målt fra flere effektparametere, viste at det etter 48 timer var 61

62 det en 35 % relativ risikoreduksjon for re-infarkt, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære endepunktet var konsistent på tvers av flere viktige undergrupper som alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko), eller konservativ behandling (15 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,27 for interaksjon). Raten for det 30-dagers, sammensatte endepunktet med død, re-infarkt eller intrakranial blødning (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p < 0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, ble opprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelle karakteristika Farmakokinetikken til enoksaparin er studert på grunnlag målinger av plasma anti-xa-aktivitet og anti- IIb-aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs injeksjon. Kvantitativ bestemmelse av farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden (NIBSC) for lavmolekylære hepariner (LMWH). Biotilgjengelighet og absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparin etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum av legemidlet og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere hos friske frivillige. Gjennomsnittlig maksimal anti-xa-aktivitet sees 3-5 timer etter subkutan injeksjon. Nivåer på ca. 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml av anti-xa ble sett hos friske frivillige etter enkle, subkutane doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n = 16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg én gang daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig hos friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steady-state forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state ved dag 3-4 med gjennomsnittlig eksponering ca. 65 % høyere enn etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis ca. 1,2 og 0,52 IE/ml. Basert på farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steady-state forventet og innenfor det terapeutiske området. 62

63 Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees ca. 3 til 4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av henholdsvis 1 mg/kg to ganger daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig. Distribusjon Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Biotransformasjon Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren der det nedbrytes til molekyler med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt som følge av spalting av disulfidbindinger (desulfatering og depolymerisering). Eliminasjon Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasmaclearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen synes monofasisk med halveringstid på ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt dosering. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Karakteristika ved ulike pasientgrupper Eldre Basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre så lenge nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Et lineært forhold mellom anti-xa plasmaclearance og kreatininclearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt én gang daglig er anti-xa-eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatininclearance ml/min) og moderat (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er AUC ved steady-state økt signifikant, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser på 40 mg én gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa-aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt én gang daglig, mens A max ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige personer ved subkutan dosering. Ved ikke-vektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xaeksponeringen var 50 % høyere hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og 27 % høyere hos menn med lav vekt (< 57 kg), sammenlignet med normalvektige kontrollpersoner (se pkt. 4.4). Hemodialyse I en studie var eliminasjonsraten av enoksaparin tilsynelatende lik tilsvarende verdier i kontrollgruppen, men arealet under kurven (AUC) var dobbelt så høy etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg bw. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen langtidsstudier av dyr er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av 63

64 enoksaparin. Enoksaparin var ikke mutagent i in vitro-tester, inkludert Ames test, mouse lymphoma cell forward mutation assay og test med kromosomavvik i humane lymfocytter samt in vivo-testen med kromosomavvik i benmarg hos rotte. Det ble ikke funnet at enoksaparin hadde noen effekt på reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter ved subkutane doser opptil 20 mg/kg/dag. Teratologistudier er utført hos drektige rotter og kaniner med subkutane doser med enoksaparin på opptil 30 mg/kg/dag. Det fantes ingen beviser for teratogene effekter eller føtotoksisitet på grunn av enoksaparin. I tillegg til de antikoagulante effektene av enoksaparin var det ingen beviser for uønskede effekter ved 15 mg/kg/dag i de 13-ukers subkutane toksisitetsstudiene hos både rotte og hund og ved 10 mg/kg/dag i de 26-ukers subkutane og intravenøse toksisitetsstudiene hos både rotte og ape. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Thorinane skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt under pkt. 6, Holdbarhet Ferdigfylt sprøyte 2 år Fortynnet legemiddel med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose 8 timer 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,2 ml oppløsning i en klar, fargeløs, type I sprøytesylinder med gradering i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en rød stempelstang av polypropylen. Pakning med 2 og 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk (se pkt. 4.2). 64

65 Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI: Thorinane kan på en sikker måte administreres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose i vann. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Den må ikke brukes dersom det er noen forandringer i utseendet av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk; ikke anvendt legemiddel skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus - ikke sammen med husholdningsavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/007 EU/1/16/1131/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) 65

66 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (100 mg) i 1,0 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 1,0 ml inneholder IE (100 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell 66

67 eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av 67

68 dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Moderat og lett nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat 68

69 (kreatininclearance ml/min) eller lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes nøye klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium. Se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon samt pkt Nedsatt leverfunksjon På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Det kan være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2). Administrasjonsmåte Subkutan injeksjon Enoksaparinnatrium administreres som subkutan injeksjon for profylakse mot venøs tromboembolisme, for behandling av DVT, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). Intravenøs injeksjon Ved behandling av skutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forebygge ekstrakorporeal blodproppdannelse under hemodialyse skal enoksaparinnatrium gis som injeksjon i den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen. Thorinane må ikke administreres intramuskulært. Subkutan injeksjon Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon av enoksaparinnatrium. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner. - Akutt bakteriell endokarditt - Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser - Større blødning - Trombocytopeni hos pasienter med en positiv in-vitro aggregasjonstest ved nærvær av enoksaparin - Aktivt gastrisk og/eller duodenalt sår - Slag (unntatt apopleksi etter arteriell blokkering) - Økt blødningsrisiko. 69

70 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Økt blødningsrisiko. Blødninger kan oppstå hvor som helst (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår blødning, skal blødningsstedet lokaliseres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Enoksaparinnatrium skal anvendes med forsiktighet i situasjoner med økt blødningsrisiko, som for eksempel: - hemostaseforstyrrelser (koagulasjonsforstyrrelser eller unormal oppløsning av blodpropper) - tidligere gastrisk og/eller duodenalt sår, - nylig iskemisk slag - dekompensert alvorlig hypertensjon - diabetisk retinopati - nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner - samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparinnatrium skal anvendes med stor forsiktighet hos pasienter med trombocytopeni, forårsaket av heparin, med eller uten trombose. Risikoen for trombocytopeni på grunn av heparinbruk kan vedvare i flere år. Dersom det mistenkes trombocytopeni på grunn av heparinbruk, har tester av blodplateaggregasjon, utført in vitro, begrenset diagnostisk verdi. Enhver beslutning om bruk av enoksaparinnatrium i disse tilfellene skal treffes etter konsultasjon av en ekspert på dette området. Overvåking av blodplater Ved bruk av lavmolekylære hepariner er det risiko for heparin- indusert trombocytopeni med dannelse av antistoffer. Trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter initiering av behandling med enoksaparinnatrium. Det anbefales derfor måling av antall blodplater før initiering av behandling med enoksaparinnatrium og deretter regelmessig under behandlingen. Ved observasjon av signifikant fall i platetallet (30-50 % av initial verdi), må behandlingen med enoksaparinnatrium avbrytes umiddelbart og pasienten settes på annen behandling. Hyperkalemi Heparin kan undertrykke adrenal utskillelse av aldosteron, og det kan føre til hyperkalemi, særlig hos pasienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvikt, eksisterende metabolsk acidose, økt plasmakalium eller hos pasienter som bruker kaliumsparende diuretika. Risikoen for hyperkalemi synes å være større under langtidsbehandling, men hyperkalemi er vanligvis reversibel. Kalium i plasma bør måles hos risikopasienter før initiering av heparinbehandlingen og deretter overvåkes regelmessig, særlig hvis behandlingen forlenges til mer enn 7dager. Spinal- og/eller epiduralanestesi: Samtidig administrasjon av enoksaparinnatrium og utførelse av spinal-/epiduralanestesi kan medføre intramedullært hematom. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Slike komplikasjonen oppstår sjelden ved bruk av enoksaparinnatrium i doser på 40 mg daglig eller mindre. Risikoen for intramedullært hematom økes dersom det gis større doser med enoksaparinnatrium, det anvendes permanente epiduralkatetre etter kirurgi eller dersom det anvendes samtidige legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Risikoen for intramedullært hematom synes også større i tilfelle av post-traumatiske lesjoner og flere punksjoner av den cerebrospinale aksen eller etter kirurgi hos pasienter med tidligere spinale misdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen i spinalkanalen forbundet med samtidig bruk av enoksaparinnatrium og anestesi eller analgesi ved bruk av subaraknoidal eller epidural administrasjonsvei bør legemidlets farmakokinetiske profil vurderes (se pkt. 5.2). Det anbefales å innføre eller fjerne et kateter når dem antitrombotiske effekten av enoksaparin er lav. Nøyaktig fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient er imidlertid ikke kjent. Plassering og fjerning av kateter må utføres minst 12 timer etter administrering av lavere doser 70

71 enoksaparinnatrium (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg bw en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles påvisbare ved disse tidspunktene. Forsinkelse av innføring eller fjerning av et kateter sikrer ikke at intramedullært hematom ikke forekommer. Pasienter som får 0,75 mg/kg bw to ganger daglig eller 1 mg/kg bw to ganger daglig bør ikke få den andre enoksaparindosen i regime med dosering to ganger daglig, slik at det oppnås et lenger intervall før innføring eller fjerning av et kateter. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget, dette må tas med i vurderingen. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg én gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg bw/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det utvises forsiktighet og foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Pasienten må instrueres om å informere sykepleier eller lege straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Perkutan koronar intervensjon (PCI). For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene for enoksaparinnatrium følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes, skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste intravenøse/subkutane dosen med enoksaparinnatrium. Hvis behandling med enoksaparinnatrium fortsetter, skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Det finnes ingen adekvate studier som vurderer de antikoagulante egenskapene til enoksaparinnatrium hos pasienter med kunstige hjerteklaffer, og derfor er bruk av enoksaparinnatrium ikke anbefalt. Begrensede data og konfunderende faktorer hos pasienter med kunstige hjerteklaffer som er blitt behandlet med enoksaparin (inkludert gravide kvinner og fostre som kan ha økt risiko for tromboemboliske hendelser, se pkt. 4.6) tilsier at enoksaparin ikke skal brukes hos pasienter med kunstige hjerteklaffer. Blødning hos eldre Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking tilrådes i denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er økt eksponering for enoksaparinnatrium forbundet med økt risiko for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er en dosejustering anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatininclearance 30 til 50 ml/min) og mild (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Pasienter med lav kroppsvekt En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og menn med lav vekt (< 57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Derfor tilrådes nøye klinisk overvåking av disse pasientene (se pkt. 5.2). 71

72 Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Laboratorieprøver I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregasjonen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved inntak av høyere doser enoksaparinnatrium kan økning i aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og aktivert koagulasjonstid (ACT) forekomme. Forlenget APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. Derfor er målinger av APTT of ACT upålitelige og uegnet til å måle aktivitet av enoksaparinnatrium. Risikovurdering og klinisk overvåking er de beste indikatorer på potensiell blødningsrisiko. Generelt er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av anti-xa aktivitet. Overvåking av anti-xa aktivitet bør imidlertid vurderes hos pasienter som behandles med lavmolekylært heparin med økt blødningsrisiko (f.eks. pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, eller med ekstrem kroppsvekt) eller aktiv blødning. Natriuminnhold Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet "natriumfritt". 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før behandling med enoksaparin startes, med mindre bruken av disse er svært viktig Slike substanser er: systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater inkludert ketorolac, dekstran og klopidogrel, systemiske glukokortikosteroider, trombolytika, antikoagulantia og andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom kombinasjonen ikke kan unngås, bør enoksaparin brukes med nøye klinisk overvåking og laboratorieprøver med tanke på blodpropper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier har ikke vist dokumentasjon på føtotoksisitet eller teratogenisitet. Hos drektig rotte er overføring av 35 S-enoksaparin over maternal placenta til fosteret minimal. Hos mennesker er det ingen bevis på at enoksaparin passerer placentabarrieren under annet trimester av svangerskapet. Det er ingen tilgjengelige opplysninger om første og tredje trimester. Siden det ikke er noen studier av gravide kvinner med tilstrekkelig styrke eller som er godt kontrollerte, og siden dyrestudier ikke alltid kan predikere human respons, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet dersom legen har fastslått et klart behov. Bruk av enoksaparin som tromboseprofylakse hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer er ikke tilstrekkelig studert. I en klinisk studie (utført i Afrika) av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparin (1 mg/kg bw to ganger daglig) for å redusere risikoen for tromboembolisme, utviklet 2 av 8 kvinner blodpropper som medførte blokkering av klaffen og førte til fatal utgang for både mor og foster. Det har vært isolerte rapporter etter markedsføring om klaffetromboser hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer mens de fikk enoksaparin som tromboseprofylakse. Gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer kan ha økt risiko for tromboembolisme. Enoksaparinnatrium anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt.4.4). 72

73 Amming Hos diegivende rotter er konsentrasjonen av 35 S-enoksaparin eller dets merkede metabolitter i melk svært lav. Det er ikke kjent om uendret enoksaparin utskilles i human morsmelk. Oral absorpsjon av enoksaparin er usannsynlig. Som en forsiktighetsregel bør ammende mødre som får enoksaparin tilrådes å unngå amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Enoksaparin har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Blødning Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier. Disse omfattet store blødninger, rapportert hos maksimalt 4,2 % av pasientene (kirurgiske pasienter 1 ). Noen av disse tilfellene har vært fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Bivirkningstabell Enoksaparin er blitt brukt av totalt pasienter i kliniske studier. Testene omfattet pasienter med risiko for tromboembolisme som fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser etter ortopedisk eller abdominal kirurgi, pasienter var sengeliggende på grunn av akutt medisinsk sykdom og fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser, 559 pasienter fikk enoksaparin som behandling av DVT, komplisert eller ukomplisert av lungeemboli, pasienter fikk enoksaparin som behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og pasienter fikk enoksaparin som behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon. Bivirkningene som ble observert i kliniske studier og rapportert i erfaringer etter markedsføring er beskrevet nedenfor. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkningene etter markedsføring er basert på spontanrapportering. Derfor er hyppigheten av disse bivirkningene ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). MedDRA organklassesys tem Karsykdomme r Alle indikasjoner Ikke kjent: Tilfeller av spinalt hematom (eller neuraksialt hematom) er rapportert ved samtidig bruk av enoksaparinnatri um og spinal- /epiduralanestesi eller Profylaks e hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Profylaks e hos medisinsk e pasienter Vanlige: Blødning* Pasienter med DVT, med eller uten lungeemb oli Svært vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Pasienter med ustabil angina og MI uten Q-takk Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Behandlin g hos pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning 73

74 Sykdommer i blod og lymfatiske organer spinalpunksjon og postoperative inneliggende katetre. Disse bivirkningene har ført til ulike grader av nevrologiske skader, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Ikke kjent: Hemoragisk anemi, tilfeller av immun-allergisk trombocytopeni med trombose, hos noen av disse ble trombosen komplisert av organinfarkt eller iskemi i lemmer (se pkt. 4.4), eosinofili. Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Mindre vanlige: Trombocy topeni Vanlige: Trombocyt ose** Trombocyt openi Svært sjeldne: Immunallergisk trombocyt openi Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige: Allergisk reaksjon Sjeldne: Anafylaktisk/ana fylaktoid reaksjon Nevrologiske sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: Anafylaktisk / anafylaktoid reaksjon inkludert sjokk Ikke kjent: Hodepine Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (hovedsakelig transaminaser ***) Ikke kjent: Hepatocellulær leverskade; kolestatisk leverskade 74

75 Hud- og underhudssyk dommer Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo nsstedet: Undersøkelser Ikke kjent: - Kutan vaskulitt, hudnekrose, vanligst ved injeksjonsstedet ((forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse plakk). Behandling med enoksaparinnatri um bør avbrytes. - Noduler ved injeksjonsstedet (inflammatorisk e noduler som ikke var cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. - Alopesi Ikke kjent: Osteoporose etter langtidsbehandli ng (mer enn 3 måneder) Vanlige: Hematom, smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet Mindre vanlige: Lokal irritasjon, hudnekrose på injeksjonsstedet Sjeldne: Hyperkalemi 75

76 *: som f.eks. hematom, ekkymose andre steder enn injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistakse og gastrointestinal blødning. **: Blodplateøkning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasenivåer > 3 ganger den øvre normalgrense : som f.eks. Ødem på injeksjonsstedet, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, masse, smerte eller reaksjon (NOS) på injeksjonsstedet. 1 Hos kirurgiske pasienter ble blødningskomplikasjonene vurdert som store: (1) dersom blødningen forårsaket en signifikant klinisk hendelse, eller (2) dersom ledsaget av en hemoglobinreduksjon 2 g/dl eller transfusjon av 2 eller flere enheter av blodprodukter. Retroperitoneale og intrakraniale blødninger ble alltid vurdert som store. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Utilsiktet overdosering av enoksaparinnatrium etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dette kan kontrolleres ved plasmaanalyser av anti-xa og anti-iia-aktiviteter. Behandling Antikoagulasjonseffekten kan i store trekk nøytraliseres med protaminsulfat eller protaminhydroklorid, gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protamin er avhengig av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt i løpet av de siste 8 timer. Hvis enoksaparinnatrium er gitt mer enn 8 timer før administrasjon av protamin, eller hvis det besluttes at det er nødvendig med gjentatt dosering av protamin, gis 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparinnatrium. Dersom enoksaparinnatrium er gitt mer enn 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protamin nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protamin kan anti-xa aktiviteten av enoksaparinnatrium aldri nøytraliseres fullstendig (maksimalt 60 %). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler, heparingruppen. ATC-kode: B01A B05 Virkningsmekanisme Enoksaparin er et lavmolekylært heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca dalton. In vitro-renset enoksaparin har en høy anti-xa aktivitet (anti-xa) (ca. 100 IE/mg) og lav antifaktor IIa (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (ca. 28 IE/mg). Den antitrombotiske aktiviteten er mediert av antitrombin III (ATIII) som fører til antitrombotisk effekt hos mennesker. I tillegg til anti-xa og IIa-aktivitet er ytterligere antikoagulante og antiinflammatoriske egenskaper identifisert i studier med friske frivillige og pasienter samt i prekliniske modeller. Disse omfatter ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frisetting av endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den 76

77 totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk I en stor multisenter, dobbeltblind studie undersøkte man pasienter som var innlagt i den akutte fasen av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Tilfeldig utvalgte pasienter fikk ASA oralt med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig i kombinasjon med intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin i en dose som var individuelt justert til APTT eller i kombinasjon med enoksaparin, administrert subkutant med en dose på 1 mg/kg bw hver 12. time. Pasientene ble behandlet på sykehus inntil klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskriving. Liggetiden var fra 2 til 8 dager Kliniske data for 30 dager ble innsamlet. Enoksaparin reduserte tilbakefallsratene av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt og dødsfall signifikant, sammenlignet med ufraksjonert heparin. Risikoreduksjonen av de tidligere nevnte komplikasjonene med 16,2 % på den 14. behandlingsdagen ble opprettholdt til den 30. behandlingsdagen. Dessuten, hos færre pasienter i enoksaparingruppen var det nødvendig å utføre revaskularisering ved bruk av perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller bypasskirurgi på koronararterie (CABG) (reduksjonen av risiko for tilbakefall av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt eller død med 15,8 % på den 30. behandlingsdagen). Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI som kunne få fibrinolytisk behandling, randomisert til å få enten en enkelt enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, 1 mg/kg bw sc, etterfulgt av 1 mg/kg bw sc hver 12. time eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid til (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager (avhengig av hva som inntraff først). Det ble utført perkutan koronar angioplastikk på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet studielegemiddel. I tilfellet av en pasientgruppe som be behandlet med enoksaparin, ble perkutan koronar intervensjon utført uten at enoksaparin ble seponert (uten å endre legemidlet) og administrert i henhold til skjemaet som ble etablert i tidligere studier, dvs.: - Ingen ytterligere dose dersom den siste dosen ble administrert subkutant mindre enn 8 timer før oppfylling av ballongen. - Bolusdose 0,3 mg/kg bw intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før oppblåsing av ballongen. Insidensen av det primære endepunktet, sammensatt av død uansett årsak eller myokard-re-infarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen, var 9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i gruppen med ufraksjonert heparin, noe som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p < 0,001). De terapeutiske fordelene med enoksaparin, vurdert som effektutfall, var tydelig etter 48 timer. Det var en reduksjon av relativ risiko for tilbakefall av myokardinfarkt på 35 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære effektendepunktet var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Behandlingsfordelene for enoksaparin, målt fra flere effektparametere, viste at det etter 48 timer var 77

78 det en 35 % relativ risikoreduksjon for re-infarkt, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære endepunktet var konsistent på tvers av flere viktige undergrupper som alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko), eller konservativ behandling (15 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,27 for interaksjon). Raten for det 30-dagers, sammensatte endepunktet med død, re-infarkt eller intrakranial blødning (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p < 0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, ble opprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelle karakteristika Farmakokinetikken til enoksaparin er studert på grunnlag målinger av plasma anti-xa-aktivitet og anti- IIb-aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs injeksjon. Kvantitativ bestemmelse av farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden (NIBSC) for lavmolekylære hepariner (LMWH). Biotilgjengelighet og absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparin etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum av legemidlet og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere hos friske frivillige. Gjennomsnittlig maksimal anti-xa-aktivitet sees 3-5 timer etter subkutan injeksjon. Nivåer på ca. 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml av anti-xa ble sett hos friske frivillige etter enkle, subkutane doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n = 16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg én gang daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig hos friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steady-state forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state ved dag 3-4 med gjennomsnittlig eksponering ca. 65 % høyere enn etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis ca. 1,2 og 0,52 IE/ml. Basert på farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steady-state forventet og innenfor det terapeutiske 78

79 området. Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees ca. 3 til 4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av henholdsvis 1 mg/kg to ganger daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig. Distribusjon Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Biotransformasjon Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren der det nedbrytes til molekyler med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt som følge av spalting av disulfidbindinger (desulfatering og depolymerisering). Eliminasjon Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasmaclearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen synes monofasisk med halveringstid på ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt dosering. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Karakteristika ved ulike pasientgrupper Eldre Basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre så lenge nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Et lineært forhold mellom anti-xa plasmaclearance og kreatininclearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt én gang daglig er anti-xa-eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatininclearance ml/min) og moderat (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er AUC ved steady-state økt signifikant, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser på 40 mg én gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa-aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt én gang daglig, mens A max ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige personer ved subkutan dosering. Ved ikke-vektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xaeksponeringen var 50 % høyere hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og 27 % høyere hos menn med lav vekt (< 57 kg), sammenlignet med normalvektige kontrollpersoner (se pkt. 4.4). Hemodialyse I en studie var eliminasjonsraten av enoksaparin tilsynelatende lik tilsvarende verdier i kontrollgruppen, men arealet under kurven (AUC) var dobbelt så høy etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg bw. 79

80 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen langtidsstudier av dyr er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av enoksaparin. Enoksaparin var ikke mutagent i in vitro-tester, inkludert Ames test, mouse lymphoma cell forward mutation assay og test med kromosomavvik i humane lymfocytter samt in vivo-testen med kromosomavvik i benmarg hos rotte. Det ble ikke funnet at enoksaparin hadde noen effekt på reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter ved subkutane doser opptil 20 mg/kg/dag. Teratologistudier er utført hos drektige rotter og kaniner med subkutane doser med enoksaparin på opptil 30 mg/kg/dag. Det fantes ingen beviser for teratogene effekter eller føtotoksisitet på grunn av enoksaparin. I tillegg til de antikoagulante effektene av enoksaparin var det ingen beviser for uønskede effekter ved 15 mg/kg/dag i de 13-ukers subkutane toksisitetsstudiene hos både rotte og hund og ved 10 mg/kg/dag i de 26-ukers subkutane og intravenøse toksisitetsstudiene hos både rotte og ape. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Thorinane skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt under pkt. 6, Holdbarhet Ferdigfylt sprøyte 2 år Fortynnet legemiddel med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose 8 timer 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) 1.0 ml oppløsning i en klar, fargeløs, type I sprøytesylinder med gradering i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en svart stempelstang av polypropylen. Pakning med 2 og 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 80

81 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk (se pkt. 4.2). Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI: Thorinane kan på en sikker måte administreres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose i vann. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Den må ikke brukes dersom det er noen forandringer i utseendet av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk; ikke anvendt legemiddel skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus - ikke sammen med husholdningsavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/009 EU/1/16/1131/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) 81

82 VEDLEGG II A. TILVIRKER(E) AV BIOLOGISK (E) VIRKESTOFF(ER) OG TILVIRKER(E) ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET 82

83 A. TILVIRKER(E) AV BIOLOGISK(E) VIRKESTOFF(ER) OG TILVIRKER(E) ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE Navn og adresse til tilvirker(e) av biologisk(e) virkestoff(er) Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd No.19, Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park Nanshan District 0000 Shenzhen KINA Navn og adresse til tilvirker(e) ansvarlig for batch release> NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS, DEPARTMENT OF CHEMISTRY, SERVICE LABORATORY "CHEMICAL ANALYSIS-QUALITY CONTROL" Panepistimiopolis Zografou Athens Attiki HELLAS B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK Legemiddel underlagt reseptplikt. C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter (PSUR) Kravene for innsendelse av periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter for dette legemidlet er angitt i EURD-listen (European Union Reference Date list), som gjort rede for i Artikkel 107c(7) av direktiv 2001/83/EF og i enhver oppdatering av EURD-listen som publiseres på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency). D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET Risikohåndteringsplan (RMP) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal gjennomføre de nødvendige aktiviteter og intervensjoner vedrørende legemiddelovervåkning spesifisert i godkjent RMP presentert i Modul i markedsføringstillatelsen samt enhver godkjent påfølgende oppdatering av RMP. En oppdatert RMP skal sendes inn: på forespørsel fra Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency); når risikohåndteringssystemet er modifisert, spesielt som resultat av at det fremkommer ny informasjon som kan lede til en betydelig endring i nytte/risiko profilen eller som resultat av at en viktig milepel (legemiddelovervåkning eller risikominimering) er nådd. 83

84 VEDLEGG III MERKING OG PAKNINGSVEDLEGG 84

85 A. MERKING 85

86 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE (Pakninger med 2 eller 10) 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (20 mg) i 0,2 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ferdigfylte sprøyte med 0,2 ml inneholder IE (20 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Vann til injeksjonsvæsker 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte. 2 ferdigfylte sprøyter 10 ferdigfylte sprøyter 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Til subkutan, intravenøs eller intraarteriell bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Den fortynnede oppløsningen må brukes innen 8 timer. 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 86

87 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A. 6 Dervenakion Aten Pallini Attiki Hellas 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/001 EU/1/16/1131/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Thorinane IE (20 mg) i 0,2 ml 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet. 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 87

88 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Thorinane IE (20 mg) i 0,2 ml injeksjonsvæske, oppløsning enoksaparinnatrium Til s.c., i.v. eller intraarteriell bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 6. ANNET 88

89 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE (Pakninger med 2 eller 10) 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (40 mg) i 0,4 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ferdigfylte sprøyte med 0,4 ml inneholder IE (40 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Vann til injeksjonsvæsker 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte. 2 ferdigfylte sprøyter 10 ferdigfylte sprøyter 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Til subkutan, intravenøs eller intraarteriell bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Den fortynnede oppløsningen må brukes innen 8 timer. 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 89

90 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A. 6 Dervenakion Aten Pallini Attiki Hellas 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/003 EU/1/16/1131/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Thorinane IE (40 mg) i 0,4 ml 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet. 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 90

91 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Thorinane IE (40 mg) i 0,4 ml injeksjonsvæske, oppløsning enoksaparinnatrium Til s.c., i.v. eller intraarteriell bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 6. ANNET 91

92 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE (Pakninger med 2 eller 10) 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (60 mg) i 0,6 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ferdigfylte sprøyte med 0,6 ml inneholder IE (60 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Vann til injeksjonsvæsker 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte. 2 ferdigfylte sprøyter 10 ferdigfylte sprøyter 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Til subkutan, intravenøs eller intraarteriell bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Den fortynnede oppløsningen må brukes innen 8 timer. 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 92

93 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A. 6 Dervenakion Aten Pallini Attiki Hellas 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/005 EU/1/16/1131/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Thorinane IE (60 mg) i 0,6 ml 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet. 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 93

94 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Thorinane IE (60 mg) i 0,6 ml injeksjonsvæske, oppløsning enoksaparinnatrium Til s.c., i.v. eller intraarteriell bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 6. ANNET 94

95 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE (Pakninger med 2 eller 10) 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (80 mg) i 0,8 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ferdigfylte sprøyte med 0,8 ml inneholder IE (80 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Vann til injeksjonsvæsker 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte. 2 ferdigfylte sprøyter 10 ferdigfylte sprøyter 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Til subkutan, intravenøs eller intraarteriell bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Den fortynnede oppløsningen må brukes innen 8 timer. 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 95

96 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A. 6 Dervenakion Aten Pallini Attiki Hellas 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/007 EU/1/16/1131/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Thorinane IE (80 mg) i 0,8 ml 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet. 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 96

97 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Thorinane IE (80 mg) i 0,8 ml injeksjonsvæske, oppløsning enoksaparinnatrium Til s.c., i.v. eller intraarteriell bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 6. ANNET 97

98 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE (Pakninger med 2 eller 10) 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (100 mg) i 1,0 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ferdigfylte sprøyte med 1,0 ml inneholder IE (100 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Vann til injeksjonsvæsker 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte. 2 ferdigfylte sprøyter 10 ferdigfylte sprøyter 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Til subkutan, intravenøs eller intraarteriell bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Den fortynnede oppløsningen må brukes innen 8 timer. 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 98

99 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A. 6 Dervenakion Aten Pallini Attiki Hellas 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/009 EU/1/16/1131/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Thorinane IE (100 mg) i 1,0 ml 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet. 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 99

100 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Thorinane IE (100 mg) i 1,0 ml injeksjonsvæske, oppløsning enoksaparinnatrium Til s.c., i.v. eller intraarteriell bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 6. ANNET 100

101 B. PAKNINGSVEDLEGG 101

102 Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren Thorinane IE (20 mg) i 0,2 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om hvordan du melder bivirkninger. Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege, apotek eller sykepleier. - Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. - Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane 3. Hvordan du bruker Thorinane 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot Navnet på medisinen din er Thorinane. Den inneholder et legemiddel som heter enoksaparinnatrium som tilhører en legemiddelgruppe som heter lavmolekylære hepariner. Dette legemidlet virker på to måter. 1) Forhindrer at eksisterende blodpropper blir større. Dette hjelper kroppen din til å bryte ned blodproppene slik at de ikke skader deg. 2) Forhindrer at det dannes blodpropper i blodet. Thorinane brukes hos voksne for å: - behandle blodpropper som er i blodårene (trombose) eller i blodårene i lungene - forhindrer at det dannes blodpropper i blodet i følgende situasjoner: under operasjoner etter en operasjon eller i lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) dersom du skal gjennomgå en angioplastikk i hjertet (kirurgisk reparasjon eller utblokking av en blodåre) - forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen (brukes av personer med problemer med nyrene) 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane Bruk ikke Thorinane: - dersom du er allergisk overfor enoksaparinnatrium, heparin eller dets derivater, inkludert lavmolekylære hepariner eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i 102

103 avsnitt 6). - dersom du har en akutt bakteriell endokarditt (infeksjon i hjertet) - dersom du har en alvorlig koagulasjonsforstyrrelse (har problemer med at du lett blør eller får blåmerker) - dersom du har en alvorlig blødning - dersom du har trombocytopeni (lavt antall blodplater - trombocytopeni) med en positiv aggregasjonstest av blodplatene sammen med enoksaparinnatrium - dersom du har sår i magen og/eller tarmen - dersom du har hatt et slag på grunn av en hjerneblødning (unntatt apopleksi etter blokkering av en arterie i hjernen) - dersom du har økt blødningsrisiko Ikke ta Thorinane hvis noe av det som står ovenfor gjelder for deg. Hvis du er usikker, rådfør deg med legen din eller apotek før du bruker Thorinane. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Thorinane: - dersom du har høyt blodtrykk - dersom du har nyreproblemer, - dersom du har leverproblemer - dersom du har fått en kunstig hjerteklaff - dersom du har hatt blåmerker og/eller blødning på grunn av et heparin-legemiddel - dersom du noen gang har hatt slag. - dersom du noen gang har hatt sår i magen eller i den delen av tarmen som magen tømmes i (duodenum) - dersom du nylig har gjennomgått hjerne- eller øyeoperasjon - dersom du har diabetes eller har en sykdom som kalles diabetisk retinopati (problemer med blodkarene i øyene på grunn av diabetes) - dersom du har problemer med blodet - dersom du har økte nivåer av kalium i blodet (hyperkalemi) - dersom du er undervektig eller overvektig - dersom du er en eldre person (mer enn 65 når), og særlig dersom du er mer enn 75 år Hvis du er usikker på om noe av det ovennevnte gjelder for deg, må du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet. Blodprøver Bruk av Thorinane kan påvirke resultatene av noen blodprøver. Dersom du skal ta noen blodprøver, er det viktig at du forteller legen at du bruker dette legemidlet. Barn Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium er ikke fastslått hos barn under 12 år. Andre legemidler og Thorinane Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er fordi dette legemidlet kan påvirke måten andre legemidler virker på. Andre legemidler kan også påvirke måten dette legemidlet virker på. Du skal absolutt ikke bruke dette legemidlet og underrette legen din dersom: - du bruker legemidlet som heter heparin til behandling av blodpropper Informer legen hvis du tar noen av de følgende legemidlene: - warfarin - brukes til fortynning av blod - acetylsalisylsyre (ASA, et stoff som finnes i mange legemidler som brukes til å lindre smerter og senke feber i tillegg til å forhindre blodpropper), dipyridamol, klopidogrel eller andre legemidler brukes til å hindre dannelse av blodpropper - injeksjon av dekstran - brukes som erstatning for blodplasma 103

104 - ibuprofen, diklofenak, ketorolac eller andre legemidler - brukes til å behandle smerter og hevelser ved artritt (leddbetennelse) og andre sykdommer - prednisolon, deksametason eller andre legemidler - brukes til behandling av astma, revmatoid artritt (leddgikt) og andre tilstander - vanndrivende tabletter (diuretika) som for eksempel spironolakton, triamteren eller amilorid. Disse kan øke kaliumnivået i blodet når du bruker Thorinane. Legen dun kan endre på et av legemidlene eller ta regelmessige blodprøver for å kontrollere at inntak av disse legemidlene sammen med Thorinane ikke skader deg. Subkutan injeksjon Dette legemidlet skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Operasjoner og anestetiske midler Dersom du skal gjennomgå en spinalpunksjon eller en operasjon hvor det skal anvendes en epiduraleller spinalbedøvelse, skal du underrette legen om at du bruker dette legemidlet. Du skal også informere legen din dersom du har problemer med ryggraden eller hvis du tidligere har hatt en operasjon i ryggraden. Graviditet og amming Rådfør deg med lege eller apotek før du tar dette legemidlet dersom du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke bruke dette legemidlet dersom du er gravid og har en kunstig hjerteklaff da du kan ha økt risiko for å utvikle blodpropper. Legen vil drøfte dette med deg. Det er ikke kjent om uendret enoksaparinnatrium utskilles i morsmelk hos mennesker. Du bør derfor ikke amme mens du tar dette legemidlet. Kjøring og bruk av maskiner Thorinane har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Thorinane inneholder natrium Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet natriumfritt. 3. Hvordan du bruker Thorinane Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller apotek hvis du er usikker. Bruk av dette legemidlet - Legen din eller en sykepleier vil kanskje ta en blodprøve før du bruker dette legemidlet. - Vanligvis vil en lege eller en sykepleier gi deg dette legemidlet mens du er på sykehuset. Dette er fordi det skal gis som en injeksjon. - Når du reiser hjem kan det være nødvendig at du fortsetter å bruke dette legemidlet og ta det selv (se nedenfor for instruksjoner om hvordan du skal gjøre dette). - Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Dersom du ikke er sikker på hvorfor du får Thorinane eller har noen spørsmål om hvor mye Thorinane som blir gitt til deg, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier. Hvor mye Thorinane vil blitt gitt til deg - Legen din vil avgjøre hvor mye du skal få. Mengden legemiddel du får er avhengig av årsaken til at det skal brukes. - Dersom du har nyreproblemer, kan du kanskje få en mindre mengde av dette legemidlet. 104

105 Anbefalte doser For forebygging av dannelse av blodpropper a) Under operasjoner - Den anbefalte dosen er 20 eller 40 mg daglig. Dosen er avhengig av sannsynligheten for at du får en blodpropp. - Dersom du har en lav til middels risiko for å få en blodpropp, bør du få en dose på 20 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 2 timer før operasjonen. - Dersom du har en høyere risiko for å få en blodpropp, vil du få 40 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 12 timer før operasjonen. - Vanligvis blir behandlingen gitt i 7 til 10 dager. b) For lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom - Dersom du er nødt til å holde sengen på grunn av sykdom, vil du normalt få 40 mg enoksaparinnatrium daglig i 6 til 14 dager. Behandling av blodpropper a) i vener (trombose) - Den anbefalte dosen er 1,5 mg pr. kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig), avhengig av alvorlighetsgraden av trombosen. - Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. b) når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). - Normalt blir behandlingen gitt i 2 til 8 dager. Vanligvis vil legen din anbefale at du får ASA gjennom munnen i kombinasjon med dette legemidlet. C) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) - Dette legemidlet kan brukes ved en type hjerteinfarkt som heter akutt hjerteinfarkt med STsegmentelevasjon (STEMI). - Den anbefalte dosen er 30 mg enoksaparinnatrium som vil bli gitt som en injeksjon inn i en blodåre (vene). - Umiddelbart etter injeksjonen inn i venen vil du også få dette legemidlet som en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Den vanlige dosen er 1 mg pr. kg av kroppsvekten din. - Du vil få 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time. - Den maksimale mengden som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 100 mg. - Injeksjonene vil normalt bli gitt i maksimalt 8 dager. d) For pasienter som gjennomgår angioplastikk (perkutan koronar intervensjon) - Avhengig av når du sist fikk enoksaparinnatrium vil legen din avgjøre om du skal få en ekstradose av dette legemidlet før oppfyllingen av ballongen. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du ikke behøve en ekstra dose. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du få en intravenøs injeksjon på 0,3 mg pr. kg kroppsvekt med enoksaparinnatrium. Forhindre dannelse av blodpropper i slangene på dialysemaskinen (for personer med problemer med nyrene) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt. - Legemidlet bør innføres i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange) ved begynnelsen av dialysen. - Denne mengden er vanligvis tilstrekkelig for en 4-timers økt. Legen din kan imidlertid gi deg en 105

106 ekstra dose på 0,5 til 1 mg pr. kg kroppsvekt hvis nødvendig. - Dersom du har høy blødningsrisiko kan legen din beslutte å redusere dosen din til 0,5 mg pr. kg kroppsvekt eller 0,75 mg pr. kg kroppsvekt. Eldre (75 år eller eldre) - For behandling av akutt STEMI: Legen din eller en sykepleier vil gi deg injeksjoner av dette legemidlet under huden (subkutan injeksjon). Den anbefalte dosen er 0,75 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). Den maksimale mengden av enoksaparinnatrium som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 75 mg. - For andre bruksområder (indikasjoner) er det ikke nødvendig med redusert dose med mindre du har problemer med nyrene. Pasienter med nyreproblemer Dosejusteringer i henhold til anvisningene nedenfor. Alvorlige nyreproblemer Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg kroppsvekt subkutant to ganger daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant to ganger daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første subkutane dosene) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg subkutant to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første subkutane dosene) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder Standarddosering En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutanten gang daglig. (Høyst 100 mg kun for den første subkutanedosen) 1 mg/kg subkutant én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første subkutanedosen) Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Middels og milde nyreproblemer Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min) og mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes det at legen nøye overvåker behandlingen din. 106

107 Pasienter med leverproblemer På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Dosejustering kan være nødvendig. Administrasjonsmåte Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk. Dette legemidlet må ikke administreres intramuskulært. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen vil dette legemidlet bli gitt ved en injeksjon inn i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange). Teknikk med intravenøs injeksjon (kun ved indikasjonen akutt STEMI) Ved behandling av akutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig injeksjon inn i en blodåre (intravenøs injeksjon) som umiddelbart etterfølges av en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Teknikk med subkutan injeksjon (injeksjon under huden) Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter at legemidlet er gitt. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus ikke sammen med husholdningsavfall. Slik gir du deg selv en injeksjon med Thorinane Dersom du er i stand til å gi dette legemidlet til deg selv, vil legen din eller en sykepleier vise deg hvordan du skal gjøre det. Ikke prøv å sette injeksjonen på egen hånd hvis du ikke har fått opplæring i hvordan det skal gjøres. Hvis du ikke er sikker på hva du skal gjøre, rådfør deg med lege eller sykepleier umiddelbart. Før du injiserer deg selv med Thorinane - Kontroller utløpsdatoen for legemidlet. Skal ikke brukes hvis det er utgått på dato. - Kontroller at sprøyten ikke er skadet og at legemidlet inne i sprøyten er en klar oppløsning. Hvis ikke, bruk en annen sprøyte. - Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager tegn på endringer av oppløsningen. 107

108 - Pass på at du vet hvor mye du skal injisere. - Se på magen din for å kontrollere om den siste injeksjonen ga noen rødhet, endringer i fargen på huden, hevelse, utsiving av væske eller om injeksjonsstedet fremdeles gjør vondt. Hvis så, rådfør deg med lege eller sykepleier. - Bestem deg for hvor du vil injisere legemidlet. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side av magen. Dette legemidlet skal injiseres rett under huden på magen, men ikke for nær navlen eller annet arrvev (minst 5 cm unna disse). - Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Instruksjoner om hvordan du injiserer deg selv med Thorinane 1) Vask hender og området rundt injeksjonsstedet med såpe og vann. Tørk etterpå. 2) Sitt eller ligg i en behagelig stilling slik at du kan slappe av. Pass på at du ser stedet hvor du skal injisere. En lenestol, liggestol eller en seng med mange puter er ideelt. 3) Velg et område på venstre eller høyre side av magen. Dette skal være minst 5 cm unna navlen og sidelengs utover. Husk: Ikke injiser innenfor 5 cm fra navlen eller rundt eksisterende arrvev eller blåmerker. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side, avhengig av hvor du injiserte sist. 4) Trekk nålehetten forsiktig av sprøyten. Kast hetten. Sprøyten er ferdigfylt og klar til bruk. Ikke trykk på stempelet før du injiserer deg selv for å kvitte deg med luftbobler. Dette kan føre til tap av legemiddel. Når du har tatt av hetten, må ikke nålen berøre noen som helst. Dette for å sikre at nålen holder seg ren (steril). 5) Hold sprøyten i hånden du skriver med (som en blyant), og med den andre hånden klyper du forsiktig i det rengjorte området på magen din og lager en hudfold med pekefingeren og tommelen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 6) Hold sprøyten slik at nålen peker rett ned (loddrett i 90º vinkel). Før sprøytespissen i hele dens lengde rett inn i hudfolden. 7) Trykk stempelet inn med fingeren. Dette vil sende legemidlet inn i fettvevet på magen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 8) Fjern nålen ved å trekke den rett ut. 108

109 Ikke gni på injeksjonsstedet etter at du har satt injeksjonen, da unngår du blåmerker. 9) Kast den brukte sprøyten med beskyttelseshetten i beholderen for skarpe gjenstander. Lukk lokket på beholderen godt og plasser beholderen utilgjengelig for barn. Når beholderen er full skal du gi den til legen din eller hjemmesykepleieren for avhending. Ikke kast den sammen med husholdningsavfallet. Dersom du tar for mye av Thorinane Dersom du tror at du har tatt for mye eller for lite av dette legemidlet, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier umiddelbart, selv om du ikke har noen tegn på problemer. Utilsiktet overdosering av dette legemidlet etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner. Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dersom et barn ved et uhell injiserer eller svelger dette legemidlet, skal de bringes til et akuttmottak på et sykehus øyeblikkelig. Dersom du har glemt å ta Thorinane Hvis du glemmer å ta en dose, skal du ta den så fort du husker det. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose. Dersom du fører en dagbok over injeksjonene, vil det hjelpe deg til å ikke glemme en dose. Dersom du avbryter behandling med Thorinane Det er viktig for deg å fortsette å bruke dette legemidlet inntil legen din beslutter å avbryte behandlingen. Hvis du slutter, kan du utvikle en blodpropp, og det kan være farlig. Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege, eller dra øyeblikkelig til sykehus hvis du merker noen av følgende bivirkninger. Svært vanlige (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) - Stor blødning fra et sår. Vanlige (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) - Et smertefullt utslett med mørkerøde flekker under huden som ikke forsvinner når du trykker på det. Du kan også få rosa flekker på huden. Disse vil sannsynligvis oppstå i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) - Plutselig alvorlig hodepine. Dette kan være et tegn på blødning i hjernen. - Ømhet og hevelse i magen. Du kan ha en blødning inne i magen. 109

110 Sjeldne (kan påvirke opptil 1 av 1000 personer) - Hvis du får en allergisk reaksjon. Tegnene kan være utslett, svelge- eller pustevansker, hevelse i leppene, ansiktet, halsen eller tungen. Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) - Hvis du har hatt en spinal punksjon eller en spinalbedøvelse og merker en stikkende følelse, nummenhet og muskelsvakhet, særlig i nederste del av kroppen. Også hvis du mister kontrollen over urinblæren eller tarmen (slik at du ikke kan kontrollere når du må på toalettet). Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege hvis du merker noen av følgende bivirkninger: Vanlige - Du får blåmerker lettere enn vanlig. Dette kan skyldes et problem med blodet (trombocytopeni). - Du kjenner smerte, hevelse eller irritasjon i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Dette blir vanligvis bedre etter noen dager. Sjeldne - Dersom du har en kunstig hjerteklaff kan behandling med dette legemidlet ikke være tilstrekkelig for å forhindre blodpropper. Du kan merke at du får pustevansker, tretthet eller vanskeligheter med å mosjonere, brystsmerter, nummenhet, kvalme eller tap av bevisstheten. Dette kan skyldes en blodpropp i hjerteklaffen Ikke kjent - Tretthet, besvimelse, svimmelhet eller blek hud. Dette kan være tegn på anemi. - Du merker gulfarging av huden og det hvite i øynene, og urinen får en mørkere farge. Dette kan være problemer med leveren. Andre bivirkninger som du bør drøfte med sykepleier eller lege hvis du er bekymret for dem: Svært vanlige - Endringer av resultatene på blodprøver som kontrollerer hvordan leveren virker. Disse blir vanligvis normale igjen etter at du slutter å bruke dette legemidlet. Sjeldne - Endinger av kaliumnivåer i blodet. Det er mer sannsynlig at det oppstår hos personer med nyreproblemer eller diabetes. Legen din kan kontrollere dette ved å ta en blodprøve. Ikke kjent - Dersom dette legemidlet brukes over lang tid (mer enn 3 måneder), kan det øke risikoen for å få en tilstand som heter osteoporose (benskjørhet). Det er når sannsynligheten for brudd på ben og skjelett øker. - Hodepine - Hårtap Melding av bivirkninger Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter EXP. 110

111 Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. Etter fortynning bør oppløsningen brukes i løpet av 8 timer. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk. Kast alt ubrukt legemiddel. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon Sammensetning av Thorinane - Virkestoff er enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Hver ferdigfylte sprøyte med 0,2 ml inneholder IE (20 mg) enoksaparinnatrium. - Andre innholdsstoffer er vann til injeksjoner. Hvordan Thorinane ser ut og innholdet i pakningen 0,2 ml oppløsning i en klart, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en blå stempelstang av polypropylen. Leveres i pakninger med 2 eller 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Innehaver av markedsføringstillatelsen og tilvirker Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas Tilvirker National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Aten, Attiki Hellas Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): 111

112 Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren Thorinane IE (40 mg) i 0,4 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om hvordan du melder bivirkninger. Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege, apotek eller sykepleier. - Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. - Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane 3. Hvordan du bruker Thorinane 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot Navnet på medisinen din er Thorinane. Den inneholder et legemiddel som heter enoksaparinnatrium som tilhører en legemiddelgruppe som heter lavmolekylære hepariner. Dette legemidlet virker på to måter. 1) Forhindrer at eksisterende blodpropper blir større. Dette hjelper kroppen din til å bryte ned blodproppene slik at de ikke skader deg. 2) Forhindrer at det dannes blodpropper i blodet. Thorinane brukes hos voksne for å: - behandle blodpropper som er i blodårene (trombose) eller i blodårene i lungene - forhindrer at det dannes blodpropper i blodet i følgende situasjoner: under operasjoner etter en operasjon eller i lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) dersom du skal gjennomgå en angioplastikk i hjertet (kirurgisk reparasjon eller utblokking av en blodåre) - forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen (brukes av personer med problemer med nyrene) 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane Bruk ikke Thorinane: - dersom du er allergisk overfor enoksaparinnatrium, heparin eller dets derivater, inkludert lavmolekylære hepariner eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i 112

113 avsnitt 6). - dersom du har en akutt bakteriell endokarditt (infeksjon i hjertet) - dersom du har en alvorlig koagulasjonsforstyrrelse (har problemer med at du lett blør eller får blåmerker) - dersom du har en alvorlig blødning - dersom du har trombocytopeni (lavt antall blodplater - trombocytopeni) med en positiv aggregasjonstest av blodplatene sammen med enoksaparinnatrium - dersom du har sår i magen og/eller tarmen - dersom du har hatt et slag på grunn av en hjerneblødning (unntatt apopleksi etter blokkering av en arterie i hjernen) - dersom du har økt blødningsrisiko Ikke ta Thorinane hvis noe av det som står ovenfor gjelder for deg. Hvis du er usikker, rådfør deg med legen din eller apotek før du bruker Thorinane. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Thorinane: - dersom du har høyt blodtrykk - dersom du har nyreproblemer, - dersom du har leverproblemer - dersom du har fått en kunstig hjerteklaff - dersom du har hatt blåmerker og/eller blødning på grunn av et heparin-legemiddel - dersom du noen gang har hatt slag. - dersom du noen gang har hatt sår i magen eller i den delen av tarmen som magen tømmes i (duodenum) - dersom du nylig har gjennomgått hjerne- eller øyeoperasjon - dersom du har diabetes eller har en sykdom som kalles diabetisk retinopati (problemer med blodkarene i øyene på grunn av diabetes) - dersom du har problemer med blodet - dersom du har økte nivåer av kalium i blodet (hyperkalemi) - dersom du er undervektig eller overvektig - dersom du er en eldre person (mer enn 65 når), og særlig dersom du er mer enn 75 år Hvis du er usikker på om noe av det ovennevnte gjelder for deg, må du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet. Blodprøver Bruk av Thorinane kan påvirke resultatene av noen blodprøver. Dersom du skal ta noen blodprøver, er det viktig at du forteller legen at du bruker dette legemidlet. Barn Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium er ikke fastslått hos barn under 12 år. Andre legemidler og Thorinane Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er fordi dette legemidlet kan påvirke måten andre legemidler virker på. Andre legemidler kan også påvirke måten dette legemidlet virker på. Du skal absolutt ikke bruke dette legemidlet og underrette legen din dersom: - du bruker legemidlet som heter heparin til behandling av blodpropper Informer legen hvis du tar noen av de følgende legemidlene: - warfarin - brukes til fortynning av blod - acetylsalisylsyre (ASA, et stoff som finnes i mange legemidler som brukes til å lindre smerter og senke feber i tillegg til å forhindre blodpropper), dipyridamol, klopidogrel eller andre legemidler brukes til å hindre dannelse av blodpropper - injeksjon av dekstran - brukes som erstatning for blodplasma 113

114 - ibuprofen, diklofenak, ketorolac eller andre legemidler - brukes til å behandle smerter og hevelser ved artritt (leddbetennelse) og andre sykdommer - prednisolon, deksametason eller andre legemidler - brukes til behandling av astma, revmatoid artritt (leddgikt) og andre tilstander - vanndrivende tabletter (diuretika) som for eksempel spironolakton, triamteren eller amilorid. Disse kan øke kaliumnivået i blodet når du bruker Thorinane. Legen dun kan endre på et av legemidlene eller ta regelmessige blodprøver for å kontrollere at inntak av disse legemidlene sammen med Thorinane ikke skader deg. Subkutan injeksjon Dette legemidlet skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Operasjoner og anestetiske midler Dersom du skal gjennomgå en spinalpunksjon eller en operasjon hvor det skal anvendes en epiduraleller spinalbedøvelse, skal du underrette legen om at du bruker dette legemidlet. Du skal også informere legen din dersom du har problemer med ryggraden eller hvis du tidligere har hatt en operasjon i ryggraden. Graviditet og amming Rådfør deg med lege eller apotek før du tar dette legemidlet dersom du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke bruke dette legemidlet dersom du er gravid og har en kunstig hjerteklaff da du kan ha økt risiko for å utvikle blodpropper. Legen vil drøfte dette med deg. Det er ikke kjent om uendret enoksaparinnatrium utskilles i morsmelk hos mennesker. Du bør derfor ikke amme mens du tar dette legemidlet. Kjøring og bruk av maskiner Thorinane har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Thorinane inneholder natrium Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet natriumfritt. 3. Hvordan du bruker Thorinane Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller apotek hvis du er usikker. Bruk av dette legemidlet - Legen din eller en sykepleier vil kanskje ta en blodprøve før du bruker dette legemidlet. - Vanligvis vil en lege eller en sykepleier gi deg dette legemidlet mens du er på sykehuset. Dette er fordi det skal gis som en injeksjon. - Når du reiser hjem kan det være nødvendig at du fortsetter å bruke dette legemidlet og ta det selv (se nedenfor for instruksjoner om hvordan du skal gjøre dette). - Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Dersom du ikke er sikker på hvorfor du får Thorinane eller har noen spørsmål om hvor mye Thorinane som blir gitt til deg, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier. Hvor mye Thorinane vil blitt gitt til deg - Legen din vil avgjøre hvor mye du skal få. Mengden legemiddel du får er avhengig av årsaken til at det skal brukes. - Dersom du har nyreproblemer, kan du kanskje få en mindre mengde av dette legemidlet. 114

115 Anbefalte doser For forebygging av dannelse av blodpropper a) Under operasjoner - Den anbefalte dosen er 20 eller 40 mg daglig. Dosen er avhengig av sannsynligheten for at du får en blodpropp. - Dersom du har en lav til middels risiko for å få en blodpropp, bør du få en dose på 20 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 2 timer før operasjonen. - Dersom du har en høyere risiko for å få en blodpropp, vil du få 40 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 12 timer før operasjonen. - Vanligvis blir behandlingen gitt i 7 til 10 dager. b) For lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom - Dersom du er nødt til å holde sengen på grunn av sykdom, vil du normalt få 40 mg enoksaparinnatrium daglig i 6 til 14 dager. Behandling av blodpropper a) i vener (trombose) - Den anbefalte dosen er 1,5 mg pr. kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig), avhengig av alvorlighetsgraden av trombosen. - Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. b) når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). - Normalt blir behandlingen gitt i 2 til 8 dager. Vanligvis vil legen din anbefale at du får ASA gjennom munnen i kombinasjon med dette legemidlet. C) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) - Dette legemidlet kan brukes ved en type hjerteinfarkt som heter akutt hjerteinfarkt med STsegmentelevasjon (STEMI). - Den anbefalte dosen er 30 mg enoksaparinnatrium som vil bli gitt som en injeksjon inn i en blodåre (vene). - Umiddelbart etter injeksjonen inn i venen vil du også få dette legemidlet som en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Den vanlige dosen er 1 mg pr. kg av kroppsvekten din. - Du vil få 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time. - Den maksimale mengden som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 100 mg. - Injeksjonene vil normalt bli gitt i maksimalt 8 dager. d) For pasienter som gjennomgår angioplastikk (perkutan koronar intervensjon) - Avhengig av når du sist fikk enoksaparinnatrium vil legen din avgjøre om du skal få en ekstradose av dette legemidlet før oppfyllingen av ballongen. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du ikke behøve en ekstra dose. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du få en intravenøs injeksjon på 0,3 mg pr. kg kroppsvekt med enoksaparinnatrium. Forhindre dannelse av blodpropper i slangene på dialysemaskinen (for personer med problemer med nyrene) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt. - Legemidlet bør innføres i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange) ved begynnelsen av dialysen. - Denne mengden er vanligvis tilstrekkelig for en 4-timers økt. Legen din kan imidlertid gi deg en ekstra dose på 0,5 til 1 mg pr. kg kroppsvekt hvis nødvendig. 115

116 - Dersom du har høy blødningsrisiko kan legen din beslutte å redusere dosen din til 0,5 mg pr. kg kroppsvekt eller 0,75 mg pr. kg kroppsvekt. Eldre (75 år eller eldre) - For behandling av akutt STEMI: Legen din eller en sykepleier vil gi deg injeksjoner av dette legemidlet under huden (subkutan injeksjon). Den anbefalte dosen er 0,75 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). Den maksimale mengden av enoksaparinnatrium som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 75 mg. - For andre bruksområder (indikasjoner) er det ikke nødvendig med redusert dose med mindre du har problemer med nyrene. Pasienter med nyreproblemer Dosejusteringer i henhold til anvisningene nedenfor. Alvorlige nyreproblemer Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg kroppsvekt subkutant to ganger daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant to ganger daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første subkutane dosene) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg subkutant to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første subkutane dosene) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder Standarddosering En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant én gang daglig. (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) 1 mg/kg subkutant én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Middels og milde nyreproblemer Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min) og mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes det at legen nøye overvåker behandlingen din. Pasienter med leverproblemer På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 116

117 Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Dosejustering kan være nødvendig. Administrasjonsmåte Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk. Dette legemidlet må ikke administreres intramuskulært. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen vil dette legemidlet bli gitt ved en injeksjon inn i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange). Teknikk med intravenøs injeksjon (kun ved indikasjonen akutt STEMI) Ved behandling av akutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig injeksjon inn i en blodåre (intravenøs injeksjon) som umiddelbart etterfølges av en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Teknikk med subkutan injeksjon (injeksjon under huden) Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter at legemidlet er gitt. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus ikke sammen med husholdningsavfall. Slik gir du deg selv en injeksjon med Thorinane Dersom du er i stand til å gi dette legemidlet til deg selv, vil legen din eller en sykepleier vise deg hvordan du skal gjøre det. Ikke prøv å sette injeksjonen på egen hånd hvis du ikke har fått opplæring i hvordan det skal gjøres. Hvis du ikke er sikker på hva du skal gjøre, rådfør deg med lege eller sykepleier umiddelbart. Før du injiserer deg selv med Thorinane - Kontroller utløpsdatoen for legemidlet. Skal ikke brukes hvis det er utgått på dato. - Kontroller at sprøyten ikke er skadet og at legemidlet inne i sprøyten er en klar oppløsning. Hvis ikke, bruk en annen sprøyte. - Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager tegn på endringer av oppløsningen. - Pass på at du vet hvor mye du skal injisere. - Se på magen din for å kontrollere om den siste injeksjonen ga noen rødhet, endringer i fargen på huden, hevelse, utsiving av væske eller om injeksjonsstedet fremdeles gjør vondt. Hvis så, rådfør deg med lege eller sykepleier. 117

118 - Bestem deg for hvor du vil injisere legemidlet. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side av magen. Dette legemidlet skal injiseres rett under huden på magen, men ikke for nær navlen eller annet arrvev (minst 5 cm unna disse). - Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Instruksjoner om hvordan du injiserer deg selv med Thorinane 1) Vask hender og området rundt injeksjonsstedet med såpe og vann. Tørk etterpå. 2) Sitt eller ligg i en behagelig stilling slik at du kan slappe av. Pass på at du ser stedet hvor du skal injisere. En lenestol, liggestol eller en seng med mange puter er ideelt. 3) Velg et område på venstre eller høyre side av magen. Dette skal være minst 5 cm unna navlen og sidelengs utover. Husk: Ikke injiser innenfor 5 cm fra navlen eller rundt eksisterende arrvev eller blåmerker. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side, avhengig av hvor du injiserte sist. 4) Trekk nålehetten forsiktig av sprøyten. Kast hetten. Sprøyten er ferdigfylt og klar til bruk. Ikke trykk på stempelet før du injiserer deg selv for å kvitte deg med luftbobler. Dette kan føre til tap av legemiddel. Når du har tatt av hetten, må ikke nålen berøre noen som helst. Dette for å sikre at nålen holder seg ren (steril). 5) Hold sprøyten i hånden du skriver med (som en blyant), og med den andre hånden klyper du forsiktig i det rengjorte området på magen din og lager en hudfold med pekefingeren og tommelen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 6) Hold sprøyten slik at nålen peker rett ned (loddrett i 90º vinkel). Før sprøytespissen i hele dens lengde rett inn i hudfolden. 7) Trykk stempelet inn med fingeren. Dette vil sende legemidlet inn i fettvevet på magen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 8) Fjern nålen ved å trekke den rett ut. 118

119 Ikke gni på injeksjonsstedet etter at du har satt injeksjonen, da unngår du blåmerker. 9) Kast den brukte sprøyten med beskyttelseshetten i beholderen for skarpe gjenstander. Lukk lokket på beholderen godt og plasser beholderen utilgjengelig for barn. Når beholderen er full skal du gi den til legen din eller hjemmesykepleieren for avhending. Ikke kast den sammen med husholdningsavfallet. Dersom du tar for mye av Thorinane Dersom du tror at du har tatt for mye eller for lite av dette legemidlet, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier umiddelbart, selv om du ikke har noen tegn på problemer. Utilsiktet overdosering av dette legemidlet etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner. Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dersom et barn ved et uhell injiserer eller svelger dette legemidlet, skal de bringes til et akuttmottak på et sykehus øyeblikkelig. Dersom du har glemt å ta Thorinane Hvis du glemmer å ta en dose, skal du ta den så fort du husker det. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose. Dersom du fører en dagbok over injeksjonene, vil det hjelpe deg til å ikke glemme en dose. Dersom du avbryter behandling med Thorinane Det er viktig for deg å fortsette å bruke dette legemidlet inntil legen din beslutter å avbryte behandlingen. Hvis du slutter, kan du utvikle en blodpropp, og det kan være farlig. Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege, eller dra øyeblikkelig til sykehus hvis du merker noen av følgende bivirkninger. Svært vanlige (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) - Stor blødning fra et sår. Vanlige (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) - Et smertefullt utslett med mørkerøde flekker under huden som ikke forsvinner når du trykker på det. Du kan også få rosa flekker på huden. Disse vil sannsynligvis oppstå i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) - Plutselig alvorlig hodepine. Dette kan være et tegn på blødning i hjernen. - Ømhet og hevelse i magen. Du kan ha en blødning inne i magen. 119

120 Sjeldne (kan påvirke opptil 1 av 1000 personer) - Hvis du får en allergisk reaksjon. Tegnene kan være utslett, svelge- eller pustevansker, hevelse i leppene, ansiktet, halsen eller tungen. Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) - Hvis du har hatt en spinal punksjon eller en spinalbedøvelse og merker en stikkende følelse, nummenhet og muskelsvakhet, særlig i nederste del av kroppen. Også hvis du mister kontrollen over urinblæren eller tarmen (slik at du ikke kan kontrollere når du må på toalettet). Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege hvis du merker noen av følgende bivirkninger: Vanlige - Du får blåmerker lettere enn vanlig. Dette kan skyldes et problem med blodet (trombocytopeni). - Du kjenner smerte, hevelse eller irritasjon i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Dette blir vanligvis bedre etter noen dager. Sjeldne - Dersom du har en kunstig hjerteklaff kan behandling med dette legemidlet ikke være tilstrekkelig for å forhindre blodpropper. Du kan merke at du får pustevansker, tretthet eller vanskeligheter med å mosjonere, brystsmerter, nummenhet, kvalme eller tap av bevisstheten. Dette kan skyldes en blodpropp i hjerteklaffen Ikke kjent - Tretthet, besvimelse, svimmelhet eller blek hud. Dette kan være tegn på anemi. - Du merker gulfarging av huden og det hvite i øynene, og urinen får en mørkere farge. Dette kan være problemer med leveren. Andre bivirkninger som du bør drøfte med sykepleier eller lege hvis du er bekymret for dem: Svært vanlige - Endringer av resultatene på blodprøver som kontrollerer hvordan leveren virker. Disse blir vanligvis normale igjen etter at du slutter å bruke dette legemidlet. Sjeldne - Endinger av kaliumnivåer i blodet. Det er mer sannsynlig at det oppstår hos personer med nyreproblemer eller diabetes. Legen din kan kontrollere dette ved å ta en blodprøve. Ikke kjent - Dersom dette legemidlet brukes over lang tid (mer enn 3 måneder), kan det øke risikoen for å få en tilstand som heter «osteoporose benskjørhet. Det er når sannsynligheten for brudd på ben og skjelett øker. - Hodepine - Hårtap Melding av bivirkninger Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter EXP. 120

121 Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. Etter fortynning bør oppløsningen brukes i løpet av 8 timer. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk. Kast alt ubrukt legemiddel. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon Sammensetning av Thorinane - Virkestoff er enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Hver ferdigfylte sprøyte med 0,4 ml inneholder IE (40 mg) enoksaparinnatrium. - Andre innholdsstoffer er vann til injeksjoner. Hvordan Thorinane ser ut og innholdet i pakningen 0,4 ml oppløsning i en klart, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en gul stempelstang av polypropylen. Leveres i pakninger med 2 eller 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Innehaver av markedsføringstillatelsen og tilvirker Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas Tilvirker National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Aten, Attiki Hellas Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): 121

122 Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren Thorinane IE (60 mg) i 0,6 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om hvordan du melder bivirkninger. Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege, apotek eller sykepleier. - Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. - Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane 3. Hvordan du bruker Thorinane 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot Navnet på medisinen din er Thorinane. Den inneholder et legemiddel som heter enoksaparinnatrium som tilhører en legemiddelgruppe som heter lavmolekylære hepariner. Dette legemidlet virker på to måter. 1) Forhindrer at eksisterende blodpropper blir større. Dette hjelper kroppen din til å bryte ned blodproppene slik at de ikke skader deg. 2) Forhindrer at det dannes blodpropper i blodet. Thorinane brukes hos voksne for å: - behandle blodpropper som er i blodårene (trombose) eller i blodårene i lungene - forhindrer at det dannes blodpropper i blodet i følgende situasjoner: under operasjoner etter en operasjon eller i lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) dersom du skal gjennomgå en angioplastikk i hjertet (kirurgisk reparasjon eller utblokking av en blodåre) - forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen (brukes av personer med problemer med nyrene) 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane Bruk ikke Thorinane: - dersom du er allergisk overfor enoksaparinnatrium, heparin eller dets derivater, inkludert lavmolekylære hepariner eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i 122

123 avsnitt 6). - dersom du har en akutt bakteriell endokarditt (infeksjon i hjertet) - dersom du har en alvorlig koagulasjonsforstyrrelse (har problemer med at du lett blør eller får blåmerker) - dersom du har en alvorlig blødning - dersom du har trombocytopeni (lavt antall blodplater - trombocytopeni) med en positiv aggregasjonstest av blodplatene sammen med enoksaparinnatrium - dersom du har sår i magen og/eller tarmen - dersom du har hatt et slag på grunn av en hjerneblødning (unntatt apopleksi etter blokkering av en arterie i hjernen) - dersom du har økt blødningsrisiko Ikke ta Thorinane hvis noe av det som står ovenfor gjelder for deg. Hvis du er usikker, rådfør deg med legen din eller apotek før du bruker Thorinane. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Thorinane: - dersom du har høyt blodtrykk - dersom du har nyreproblemer, - dersom du har leverproblemer - dersom du har fått en kunstig hjerteklaff - dersom du har hatt blåmerker og/eller blødning på grunn av et heparin-legemiddel - dersom du noen gang har hatt slag. - dersom du noen gang har hatt sår i magen eller i den delen av tarmen som magen tømmes i (duodenum) - dersom du nylig har gjennomgått hjerne- eller øyeoperasjon - dersom du har diabetes eller har en sykdom som kalles diabetisk retinopati (problemer med blodkarene i øyene på grunn av diabetes) - dersom du har problemer med blodet - dersom du har økte nivåer av kalium i blodet (hyperkalemi) - dersom du er undervektig eller overvektig - dersom du er en eldre person (mer enn 65 når), og særlig dersom du er mer enn 75 år Hvis du er usikker på om noe av det ovennevnte gjelder for deg, må du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet. Blodprøver Bruk av Thorinane kan påvirke resultatene av noen blodprøver. Dersom du skal ta noen blodprøver, er det viktig at du forteller legen at du bruker dette legemidlet. Barn Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium er ikke fastslått hos barn under 12 år. Andre legemidler og Thorinane Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er fordi dette legemidlet kan påvirke måten andre legemidler virker på. Andre legemidler kan også påvirke måten dette legemidlet virker på. Du skal absolutt ikke bruke dette legemidlet og underrette legen din dersom: - du bruker legemidlet som heter heparin til behandling av blodpropper Informer legen hvis du tar noen av de følgende legemidlene: - warfarin - brukes til fortynning av blod - acetylsalisylsyre (ASA, et stoff som finnes i mange legemidler som brukes til å lindre smerter og senke feber i tillegg til å forhindre blodpropper), dipyridamol, klopidogrel eller andre legemidler brukes til å hindre dannelse av blodpropper - injeksjon av dekstran - brukes som erstatning for blodplasma 123

124 - ibuprofen, diklofenak, ketorolac eller andre legemidler - brukes til å behandle smerter og hevelser ved artritt (leddbetennelse) og andre sykdommer - prednisolon, deksametason eller andre legemidler - brukes til behandling av astma, revmatoid artritt (leddgikt) og andre tilstander - vanndrivende tabletter (diuretika) som for eksempel spironolakton, triamteren eller amilorid. Disse kan øke kaliumnivået i blodet når du bruker Thorinane. Legen dun kan endre på et av legemidlene eller ta regelmessige blodprøver for å kontrollere at inntak av disse legemidlene sammen med Thorinane ikke skader deg. Subkutan injeksjon Dette legemidlet skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Operasjoner og anestetiske midler Dersom du skal gjennomgå en spinalpunksjon eller en operasjon hvor det skal anvendes en epiduraleller spinalbedøvelse, skal du underrette legen om at du bruker dette legemidlet. Du skal også informere legen din dersom du har problemer med ryggraden eller hvis du tidligere har hatt en operasjon i ryggraden. Graviditet og amming Rådfør deg med lege eller apotek før du tar dette legemidlet dersom du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke bruke dette legemidlet dersom du er gravid og har en kunstig hjerteklaff da du kan ha økt risiko for å utvikle blodpropper. Legen vil drøfte dette med deg. Det er ikke kjent om uendret enoksaparinnatrium utskilles i morsmelk hos mennesker. Du bør derfor ikke amme mens du tar dette legemidlet. Kjøring og bruk av maskiner Thorinane har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Thorinane inneholder natrium Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet natriumfritt. 3. Hvordan du bruker Thorinane Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller apotek hvis du er usikker. Bruk av dette legemidlet - Legen din eller en sykepleier vil kanskje ta en blodprøve før du bruker dette legemidlet. - Vanligvis vil en lege eller en sykepleier gi deg dette legemidlet mens du er på sykehuset. Dette er fordi det skal gis som en injeksjon. - Når du reiser hjem kan det være nødvendig at du fortsetter å bruke dette legemidlet og ta det selv (se nedenfor for instruksjoner om hvordan du skal gjøre dette). - Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Dersom du ikke er sikker på hvorfor du får Thorinane eller har noen spørsmål om hvor mye Thorinane som blir gitt til deg, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier. Hvor mye Thorinane vil blitt gitt til deg - Legen din vil avgjøre hvor mye du skal få. Mengden legemiddel du får er avhengig av årsaken til at det skal brukes. - Dersom du har nyreproblemer, kan du kanskje få en mindre mengde av dette legemidlet. 124

125 Anbefalte doser For forebygging av dannelse av blodpropper a) Under operasjoner - Den anbefalte dosen er 20 eller 40 mg daglig. Dosen er avhengig av sannsynligheten for at du får en blodpropp. - Dersom du har en lav til middels risiko for å få en blodpropp, bør du få en dose på 20 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 2 timer før operasjonen. - Dersom du har en høyere risiko for å få en blodpropp, vil du få 40 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 12 timer før operasjonen. - Vanligvis blir behandlingen gitt i 7 til 10 dager. b) For lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom - Dersom du er nødt til å holde sengen på grunn av sykdom, vil du normalt få 40 mg enoksaparinnatrium daglig i 6 til 14 dager. Behandling av blodpropper a) i vener (trombose) - Den anbefalte dosen er 1,5 mg pr. kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig), avhengig av alvorlighetsgraden av trombosen. - Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. b) når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). - Normalt blir behandlingen gitt i 2 til 8 dager. Vanligvis vil legen din anbefale at du får ASA gjennom munnen i kombinasjon med dette legemidlet. C) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) - Dette legemidlet kan brukes ved en type hjerteinfarkt som heter akutt hjerteinfarkt med STsegmentelevasjon (STEMI). - Den anbefalte dosen er 30 mg enoksaparinnatrium som vil bli gitt som en injeksjon inn i en blodåre (vene). - Umiddelbart etter injeksjonen inn i venen vil du også få dette legemidlet som en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Den vanlige dosen er 1 mg pr. kg av kroppsvekten din. - Du vil få 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time. - Den maksimale mengden som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 100 mg. - Injeksjonene vil normalt bli gitt i maksimalt 8 dager. d) For pasienter som gjennomgår angioplastikk (perkutan koronar intervensjon) - Avhengig av når du sist fikk enoksaparinnatrium vil legen din avgjøre om du skal få en ekstradose av dette legemidlet før oppfyllingen av ballongen. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du ikke behøve en ekstra dose. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du få en intravenøs injeksjon på 0,3 mg pr. kg kroppsvekt med enoksaparinnatrium. Forhindre dannelse av blodpropper i slangene på dialysemaskinen (for personer med problemer med nyrene) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt. - Legemidlet bør innføres i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange) ved begynnelsen av dialysen. - Denne mengden er vanligvis tilstrekkelig for en 4-timers økt. Legen din kan imidlertid gi deg en ekstra dose på 0,5 til 1 mg pr. kg kroppsvekt hvis nødvendig. 125

126 - Dersom du har høy blødningsrisiko kan legen din beslutte å redusere dosen din til 0,5 mg pr. kg kroppsvekt eller 0,75 mg pr. kg kroppsvekt. Eldre (75 år eller eldre) - For behandling av akutt STEMI: Legen din eller en sykepleier vil gi deg injeksjoner av dette legemidlet under huden (subkutan injeksjon). Den anbefalte dosen er 0,75 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). Den maksimale mengden av enoksaparinnatrium som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 75 mg. - For andre bruksområder (indikasjoner) er det ikke nødvendig med redusert dose med mindre du har problemer med nyrene. Pasienter med nyreproblemer Dosejusteringer i henhold til anvisningene nedenfor. Alvorlige nyreproblemer Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg kroppsvekt subkutant to ganger daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant to ganger daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første subkutane dosene) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg subkutant to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første subkutane dosene) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder Standarddosering En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant én gang daglig. (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) 1 mg/kg subkutant én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Middels og milde nyreproblemer Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min) og mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes det at legen nøye overvåker behandlingen din. Pasienter med leverproblemer På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 126

127 Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Dosejustering kan være nødvendig. Administrasjonsmåte Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk. Dette legemidlet må ikke administreres intramuskulært. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen vil dette legemidlet bli gitt ved en injeksjon inn i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange). Teknikk med intravenøs injeksjon (kun ved indikasjonen akutt STEMI) Ved behandling av akutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig injeksjon inn i en blodåre (intravenøs injeksjon) som umiddelbart etterfølges av en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Teknikk med subkutan injeksjon (injeksjon under huden) Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter at legemidlet er gitt. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus ikke sammen med husholdningsavfall. Slik gir du deg selv en injeksjon med Thorinane Dersom du er i stand til å gi dette legemidlet til deg selv, vil legen din eller en sykepleier vise deg hvordan du skal gjøre det. Ikke prøv å sette injeksjonen på egen hånd hvis du ikke har fått opplæring i hvordan det skal gjøres. Hvis du ikke er sikker på hva du skal gjøre, rådfør deg med lege eller sykepleier umiddelbart. Før du injiserer deg selv med Thorinane - Kontroller utløpsdatoen for legemidlet. Skal ikke brukes hvis det er utgått på dato. - Kontroller at sprøyten ikke er skadet og at legemidlet inne i sprøyten er en klar oppløsning. Hvis ikke, bruk en annen sprøyte. - Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager tegn på endringer av oppløsningen. - Pass på at du vet hvor mye du skal injisere. - Se på magen din for å kontrollere om den siste injeksjonen ga noen rødhet, endringer i fargen på huden, hevelse, utsiving av væske eller om injeksjonsstedet fremdeles gjør vondt. Hvis så, rådfør deg med lege eller sykepleier. 127

128 - Bestem deg for hvor du vil injisere legemidlet. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side av magen. Dette legemidlet skal injiseres rett under huden på magen, men ikke for nær navlen eller annet arrvev (minst 5 cm unna disse). - Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Instruksjoner om hvordan du injiserer deg selv med Thorinane 1) Vask hender og området rundt injeksjonsstedet med såpe og vann. Tørk etterpå. 2) Sitt eller ligg i en behagelig stilling slik at du kan slappe av. Pass på at du ser stedet hvor du skal injisere. En lenestol, liggestol eller en seng med mange puter er ideelt. 3) Velg et område på venstre eller høyre side av magen. Dette skal være minst 5 cm unna navlen og sidelengs utover. Husk: Ikke injiser innenfor 5 cm fra navlen eller rundt eksisterende arrvev eller blåmerker. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side, avhengig av hvor du injiserte sist. 4) Trekk nålehetten forsiktig av sprøyten. Kast hetten. Sprøyten er ferdigfylt og klar til bruk. Ikke trykk på stempelet før du injiserer deg selv for å kvitte deg med luftbobler. Dette kan føre til tap av legemiddel. Når du har tatt av hetten, må ikke nålen berøre noen som helst. Dette for å sikre at nålen holder seg ren (steril). 5) Hold sprøyten i hånden du skriver med (som en blyant), og med den andre hånden klyper du forsiktig i det rengjorte området på magen din og lager en hudfold med pekefingeren og tommelen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 6) Hold sprøyten slik at nålen peker rett ned (loddrett i 90º vinkel). Før sprøytespissen i hele dens lengde rett inn i hudfolden. 7) Trykk stempelet inn med fingeren. Dette vil sende legemidlet inn i fettvevet på magen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 8) Fjern nålen ved å trekke den rett ut. 128

129 Ikke gni på injeksjonsstedet etter at du har satt injeksjonen, da unngår du blåmerker. 9) Kast den brukte sprøyten med beskyttelseshetten i beholderen for skarpe gjenstander. Lukk lokket på beholderen godt og plasser beholderen utilgjengelig for barn. Når beholderen er full skal du gi den til legen din eller hjemmesykepleieren for avhending. Ikke kast den sammen med husholdningsavfallet. Dersom du tar for mye av Thorinane Dersom du tror at du har tatt for mye eller for lite av dette legemidlet, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier umiddelbart, selv om du ikke har noen tegn på problemer. Utilsiktet overdosering av dette legemidlet etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner. Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dersom et barn ved et uhell injiserer eller svelger dette legemidlet, skal de bringes til et akuttmottak på et sykehus øyeblikkelig. Dersom du har glemt å ta Thorinane Hvis du glemmer å ta en dose, skal du ta den så fort du husker det. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose. Dersom du fører en dagbok over injeksjonene, vil det hjelpe deg til å ikke glemme en dose. Dersom du avbryter behandling med Thorinane Det er viktig for deg å fortsette å bruke dette legemidlet inntil legen din beslutter å avbryte behandlingen. Hvis du slutter, kan du utvikle en blodpropp, og det kan være farlig. Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege, eller dra øyeblikkelig til sykehus hvis du merker noen av følgende bivirkninger. Svært vanlige (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) - Stor blødning fra et sår. Vanlige (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) - Et smertefullt utslett med mørkerøde flekker under huden som ikke forsvinner når du trykker på det. Du kan også få rosa flekker på huden. Disse vil sannsynligvis oppstå i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) - Plutselig alvorlig hodepine. Dette kan være et tegn på blødning i hjernen. - Ømhet og hevelse i magen. Du kan ha en blødning inne i magen. 129

130 Sjeldne (kan påvirke opptil 1 av 1000 personer) - Hvis du får en allergisk reaksjon. Tegnene kan være utslett, svelge- eller pustevansker, hevelse i leppene, ansiktet, halsen eller tungen. Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) - Hvis du har hatt en spinal punksjon eller en spinalbedøvelse og merker en stikkende følelse, nummenhet og muskelsvakhet, særlig i nederste del av kroppen. Også hvis du mister kontrollen over urinblæren eller tarmen (slik at du ikke kan kontrollere når du må på toalettet). Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege hvis du merker noen av følgende bivirkninger: Vanlige - Du får blåmerker lettere enn vanlig. Dette kan skyldes et problem med blodet (trombocytopeni). - Du kjenner smerte, hevelse eller irritasjon i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Dette blir vanligvis bedre etter noen dager. Sjeldne - Dersom du har en kunstig hjerteklaff kan behandling med dette legemidlet ikke være tilstrekkelig for å forhindre blodpropper. Du kan merke at du får pustevansker, tretthet eller vanskeligheter med å mosjonere, brystsmerter, nummenhet, kvalme eller tap av bevisstheten. Dette kan skyldes en blodpropp i hjerteklaffen Ikke kjent - Tretthet, besvimelse, svimmelhet eller blek hud. Dette kan være tegn på anemi. - Du merker gulfarging av huden og det hvite i øynene, og urinen får en mørkere farge. Dette kan være problemer med leveren. Andre bivirkninger som du bør drøfte med sykepleier eller lege hvis du er bekymret for dem: Svært vanlige - Endringer av resultatene på blodprøver som kontrollerer hvordan leveren virker. Disse blir vanligvis normale igjen etter at du slutter å bruke dette legemidlet. Sjeldne - Endinger av kaliumnivåer i blodet. Det er mer sannsynlig at det oppstår hos personer med nyreproblemer eller diabetes. Legen din kan kontrollere dette ved å ta en blodprøve. Ikke kjent - Dersom dette legemidlet brukes over lang tid (mer enn 3 måneder), kan det øke risikoen for å få en tilstand som heter «osteoporose benskjørhet. Det er når sannsynligheten for brudd på ben og skjelett øker. - Hodepine - Hårtap Melding av bivirkninger Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter EXP. 130

131 Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. Etter fortynning bør oppløsningen brukes i løpet av 8 timer. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk. Kast alt ubrukt legemiddel. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon Sammensetning av Thorinane - Virkestoff er enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Hver ferdigfylte sprøyte med 0,6 ml inneholder IE (60 mg) enoksaparinnatrium. - Andre innholdsstoffer er vann til injeksjoner. Hvordan Thorinane ser ut og innholdet i pakningen 0,6 ml oppløsning i en klart, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en oransje stempelstang av polypropylen. Leveres i pakninger med 2 eller 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Innehaver av markedsføringstillatelsen og tilvirker Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas Tilvirker National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Aten, Attiki Hellas Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): 131

132 Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren Thorinane IE (80 mg) i 0,8 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om hvordan du melder bivirkninger. Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege, apotek eller sykepleier. - Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. - Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane 3. Hvordan du bruker Thorinane 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot Navnet på medisinen din er Thorinane. Den inneholder et legemiddel som heter enoksaparinnatrium som tilhører en legemiddelgruppe som heter lavmolekylære hepariner. Dette legemidlet virker på to måter. 1) Forhindrer at eksisterende blodpropper blir større. Dette hjelper kroppen din til å bryte ned blodproppene slik at de ikke skader deg. 2) Forhindrer at det dannes blodpropper i blodet. Thorinane brukes hos voksne for å: - behandle blodpropper som er i blodårene (trombose) eller i blodårene i lungene - forhindrer at det dannes blodpropper i blodet i følgende situasjoner: under operasjoner etter en operasjon eller i lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) dersom du skal gjennomgå en angioplastikk i hjertet (kirurgisk reparasjon eller utblokking av en blodåre) - forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen (brukes av personer med problemer med nyrene) 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane Bruk ikke Thorinane: - dersom du er allergisk overfor enoksaparinnatrium, heparin eller dets derivater, inkludert lavmolekylære hepariner eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i 132

133 avsnitt 6). - dersom du har en akutt bakteriell endokarditt (infeksjon i hjertet) - dersom du har en alvorlig koagulasjonsforstyrrelse (har problemer med at du lett blør eller får blåmerker) - dersom du har en alvorlig blødning - dersom du har trombocytopeni (lavt antall blodplater - trombocytopeni) med en positiv aggregasjonstest av blodplatene sammen med enoksaparinnatrium - dersom du har sår i magen og/eller tarmen - dersom du har hatt et slag på grunn av en hjerneblødning (unntatt apopleksi etter blokkering av en arterie i hjernen) - dersom du har økt blødningsrisiko Ikke ta Thorinane hvis noe av det som står ovenfor gjelder for deg. Hvis du er usikker, rådfør deg med legen din eller apotek før du bruker Thorinane. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Thorinane: - dersom du har høyt blodtrykk - dersom du har nyreproblemer, - dersom du har leverproblemer - dersom du har fått en kunstig hjerteklaff - dersom du har hatt blåmerker og/eller blødning på grunn av et heparin-legemiddel - dersom du noen gang har hatt slag. - dersom du noen gang har hatt sår i magen eller i den delen av tarmen som magen tømmes i (duodenum) - dersom du nylig har gjennomgått hjerne- eller øyeoperasjon - dersom du har diabetes eller har en sykdom som kalles diabetisk retinopati (problemer med blodkarene i øyene på grunn av diabetes) - dersom du har problemer med blodet - dersom du har økte nivåer av kalium i blodet (hyperkalemi) - dersom du er undervektig eller overvektig - dersom du er en eldre person (mer enn 65 når), og særlig dersom du er mer enn 75 år Hvis du er usikker på om noe av det ovennevnte gjelder for deg, må du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet. Blodprøver Bruk av Thorinane kan påvirke resultatene av noen blodprøver. Dersom du skal ta noen blodprøver, er det viktig at du forteller legen at du bruker dette legemidlet. Barn Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium er ikke fastslått hos barn under 12 år. Andre legemidler og Thorinane Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er fordi dette legemidlet kan påvirke måten andre legemidler virker på. Andre legemidler kan også påvirke måten dette legemidlet virker på. Du skal absolutt ikke bruke dette legemidlet og underrette legen din dersom: - du bruker legemidlet som heter heparin til behandling av blodpropper Informer legen hvis du tar noen av de følgende legemidlene: - warfarin - brukes til fortynning av blod - acetylsalisylsyre (ASA, et stoff som finnes i mange legemidler som brukes til å lindre smerter og senke feber i tillegg til å forhindre blodpropper), dipyridamol, klopidogrel eller andre legemidler brukes til å hindre dannelse av blodpropper - injeksjon av dekstran - brukes som erstatning for blodplasma 133

134 - ibuprofen, diklofenak, ketorolac eller andre legemidler - brukes til å behandle smerter og hevelser ved artritt (leddbetennelse) og andre sykdommer - prednisolon, deksametason eller andre legemidler - brukes til behandling av astma, revmatoid artritt (leddgikt) og andre tilstander - vanndrivende tabletter (diuretika) som for eksempel spironolakton, triamteren eller amilorid. Disse kan øke kaliumnivået i blodet når du bruker Thorinane. Legen dun kan endre på et av legemidlene eller ta regelmessige blodprøver for å kontrollere at inntak av disse legemidlene sammen med Thorinane ikke skader deg. Subkutan injeksjon Dette legemidlet skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Operasjoner og anestetiske midler Dersom du skal gjennomgå en spinalpunksjon eller en operasjon hvor det skal anvendes en epiduraleller spinalbedøvelse, skal du underrette legen om at du bruker dette legemidlet. Du skal også informere legen din dersom du har problemer med ryggraden eller hvis du tidligere har hatt en operasjon i ryggraden. Graviditet og amming Rådfør deg med lege eller apotek før du tar dette legemidlet dersom du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke bruke dette legemidlet dersom du er gravid og har en kunstig hjerteklaff da du kan ha økt risiko for å utvikle blodpropper. Legen vil drøfte dette med deg. Det er ikke kjent om uendret enoksaparinnatrium utskilles i morsmelk hos mennesker. Du bør derfor ikke amme mens du tar dette legemidlet. Kjøring og bruk av maskiner Thorinane har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Thorinane inneholder natrium Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet natriumfritt. 3. Hvordan du bruker Thorinane Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller apotek hvis du er usikker. Bruk av dette legemidlet - Legen din eller en sykepleier vil kanskje ta en blodprøve før du bruker dette legemidlet. - Vanligvis vil en lege eller en sykepleier gi deg dette legemidlet mens du er på sykehuset. Dette er fordi det skal gis som en injeksjon. - Når du reiser hjem kan det være nødvendig at du fortsetter å bruke dette legemidlet og ta det selv (se nedenfor for instruksjoner om hvordan du skal gjøre dette). - Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Dersom du ikke er sikker på hvorfor du får Thorinane eller har noen spørsmål om hvor mye Thorinane som blir gitt til deg, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier. Hvor mye Thorinane vil blitt gitt til deg - Legen din vil avgjøre hvor mye du skal få. Mengden legemiddel du får er avhengig av årsaken til at det skal brukes. - Dersom du har nyreproblemer, kan du kanskje få en mindre mengde av dette legemidlet. 134

135 Anbefalte doser For forebygging av dannelse av blodpropper a) Under operasjoner - Den anbefalte dosen er 20 eller 40 mg daglig. Dosen er avhengig av sannsynligheten for at du får en blodpropp. - Dersom du har en lav til middels risiko for å få en blodpropp, bør du få en dose på 20 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 2 timer før operasjonen. - Dersom du har en høyere risiko for å få en blodpropp, vil du få 40 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 12 timer før operasjonen. - Vanligvis blir behandlingen gitt i 7 til 10 dager. b) For lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom - Dersom du er nødt til å holde sengen på grunn av sykdom, vil du normalt få 40 mg enoksaparinnatrium daglig i 6 til 14 dager. Behandling av blodpropper a) i vener (trombose) - Den anbefalte dosen er 1,5 mg pr. kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig), avhengig av alvorlighetsgraden av trombosen. - Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. b) når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). - Normalt blir behandlingen gitt i 2 til 8 dager. Vanligvis vil legen din anbefale at du får ASA gjennom munnen i kombinasjon med dette legemidlet. C) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) - Dette legemidlet kan brukes ved en type hjerteinfarkt som heter akutt hjerteinfarkt med STsegmentelevasjon (STEMI). - Den anbefalte dosen er 30 mg enoksaparinnatrium som vil bli gitt som en injeksjon inn i en blodåre (vene). - Umiddelbart etter injeksjonen inn i venen vil du også få dette legemidlet som en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Den vanlige dosen er 1 mg pr. kg av kroppsvekten din. - Du vil få 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time. - Den maksimale mengden som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 100 mg. - Injeksjonene vil normalt bli gitt i maksimalt 8 dager. d) For pasienter som gjennomgår angioplastikk (perkutan koronar intervensjon) - Avhengig av når du sist fikk enoksaparinnatrium vil legen din avgjøre om du skal få en ekstradose av dette legemidlet før oppfyllingen av ballongen. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du ikke behøve en ekstra dose. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du få en intravenøs injeksjon på 0,3 mg pr. kg kroppsvekt med enoksaparinnatrium. Forhindre dannelse av blodpropper i slangene på dialysemaskinen (for personer med problemer med nyrene) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt. - Legemidlet bør innføres i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange) ved begynnelsen av dialysen. - Denne mengden er vanligvis tilstrekkelig for en 4-timers økt. Legen din kan imidlertid gi deg en 135

136 ekstra dose på 0,5 til 1 mg pr. kg kroppsvekt hvis nødvendig. - Dersom du har høy blødningsrisiko kan legen din beslutte å redusere dosen din til 0,5 mg pr. kg kroppsvekt eller 0,75 mg pr. kg kroppsvekt. Eldre (75 år eller eldre) - For behandling av akutt STEMI: Legen din eller en sykepleier vil gi deg injeksjoner av dette legemidlet under huden (subkutan injeksjon). Den anbefalte dosen er 0,75 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). Den maksimale mengden av enoksaparinnatrium som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 75 mg. - For andre bruksområder (indikasjoner) er det ikke nødvendig med redusert dose med mindre du har problemer med nyrene. Pasienter med nyreproblemer Dosejusteringer i henhold til anvisningene nedenfor. Alvorlige nyreproblemer Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg kroppsvekt subkutant to ganger daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant to ganger daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første subkutane dosene) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg subkutant to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første subkutane dosene) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder Standarddosering En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant én gang daglig. (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) 1 mg/kg subkutant én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Middels og milde nyreproblemer Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min) og mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes det at legen nøye overvåker behandlingen din. Pasienter med leverproblemer På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 136

137 Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Dosejustering kan være nødvendig. Administrasjonsmåte Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk. Dette legemidlet må ikke administreres intramuskulært. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen vil dette legemidlet bli gitt ved en injeksjon inn i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange). Teknikk med intravenøs injeksjon (kun ved indikasjonen akutt STEMI) Ved behandling av akutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig injeksjon inn i en blodåre (intravenøs injeksjon) som umiddelbart etterfølges av en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Teknikk med subkutan injeksjon (injeksjon under huden) Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter at legemidlet er gitt. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus ikke sammen med husholdningsavfall. Slik gir du deg selv en injeksjon med Thorinane Dersom du er i stand til å gi dette legemidlet til deg selv, vil legen din eller en sykepleier vise deg hvordan du skal gjøre det. Ikke prøv å sette injeksjonen på egen hånd hvis du ikke har fått opplæring i hvordan det skal gjøres. Hvis du ikke er sikker på hva du skal gjøre, rådfør deg med lege eller sykepleier umiddelbart. Før du injiserer deg selv med Thorinane - Kontroller utløpsdatoen for legemidlet. Skal ikke brukes hvis det er utgått på dato. - Kontroller at sprøyten ikke er skadet og at legemidlet inne i sprøyten er en klar oppløsning. Hvis ikke, bruk en annen sprøyte. - Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager tegn på endringer av oppløsningen. - Pass på at du vet hvor mye du skal injisere. - Se på magen din for å kontrollere om den siste injeksjonen ga noen rødhet, endringer i fargen på huden, hevelse, utsiving av væske eller om injeksjonsstedet fremdeles gjør vondt. Hvis så, rådfør deg med lege eller sykepleier. 137

138 - Bestem deg for hvor du vil injisere legemidlet. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side av magen. Dette legemidlet skal injiseres rett under huden på magen, men ikke for nær navlen eller annet arrvev (minst 5 cm unna disse). - Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Instruksjoner om hvordan du injiserer deg selv med Thorinane 1) Vask hender og området rundt injeksjonsstedet med såpe og vann. Tørk etterpå. 2) Sitt eller ligg i en behagelig stilling slik at du kan slappe av. Pass på at du ser stedet hvor du skal injisere. En lenestol, liggestol eller en seng med mange puter er ideelt. 3) Velg et område på venstre eller høyre side av magen. Dette skal være minst 5 cm unna navlen og sidelengs utover. Husk: Ikke injiser innenfor 5 cm fra navlen eller rundt eksisterende arrvev eller blåmerker. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side, avhengig av hvor du injiserte sist. 4) Trekk nålehetten forsiktig av sprøyten. Kast hetten. Sprøyten er ferdigfylt og klar til bruk. Ikke trykk på stempelet før du injiserer deg selv for å kvitte deg med luftbobler. Dette kan føre til tap av legemiddel. Når du har tatt av hetten, må ikke nålen berøre noen som helst. Dette for å sikre at nålen holder seg ren (steril). 5) Hold sprøyten i hånden du skriver med (som en blyant), og med den andre hånden klyper du forsiktig i det rengjorte området på magen din og lager en hudfold med pekefingeren og tommelen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 6) Hold sprøyten slik at nålen peker rett ned (loddrett i 90º vinkel). Før sprøytespissen i hele dens lengde rett inn i hudfolden. 7) Trykk stempelet inn med fingeren. Dette vil sende legemidlet inn i fettvevet på magen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 8) Fjern nålen ved å trekke den rett ut. 138

139 Ikke gni på injeksjonsstedet etter at du har satt injeksjonen, da unngår du blåmerker. 9) Kast den brukte sprøyten med beskyttelseshetten i beholderen for skarpe gjenstander. Lukk lokket på beholderen godt og plasser beholderen utilgjengelig for barn. Når beholderen er full skal du gi den til legen din eller hjemmesykepleieren for avhending. Ikke kast den sammen med husholdningsavfallet. Dersom du tar for mye av Thorinane Dersom du tror at du har tatt for mye eller for lite av dette legemidlet, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier umiddelbart, selv om du ikke har noen tegn på problemer. Utilsiktet overdosering av dette legemidlet etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner. Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dersom et barn ved et uhell injiserer eller svelger dette legemidlet, skal de bringes til et akuttmottak på et sykehus øyeblikkelig. Dersom du har glemt å ta Thorinane Hvis du glemmer å ta en dose, skal du ta den så fort du husker det. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose. Dersom du fører en dagbok over injeksjonene, vil det hjelpe deg til å ikke glemme en dose. Dersom du avbryter behandling med Thorinane Det er viktig for deg å fortsette å bruke dette legemidlet inntil legen din beslutter å avbryte behandlingen. Hvis du slutter, kan du utvikle en blodpropp, og det kan være farlig. Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege, eller dra øyeblikkelig til sykehus hvis du merker noen av følgende bivirkninger. Svært vanlige (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) - Stor blødning fra et sår. Vanlige (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) - Et smertefullt utslett med mørkerøde flekker under huden som ikke forsvinner når du trykker på det. Du kan også få rosa flekker på huden. Disse vil sannsynligvis oppstå i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) - Plutselig alvorlig hodepine. Dette kan være et tegn på blødning i hjernen. - Ømhet og hevelse i magen. Du kan ha en blødning inne i magen. 139

140 Sjeldne (kan påvirke opptil 1 av 1000 personer) - Hvis du får en allergisk reaksjon. Tegnene kan være utslett, svelge- eller pustevansker, hevelse i leppene, ansiktet, halsen eller tungen. Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) - Hvis du har hatt en spinal punksjon eller en spinalbedøvelse og merker en stikkende følelse, nummenhet og muskelsvakhet, særlig i nederste del av kroppen. Også hvis du mister kontrollen over urinblæren eller tarmen (slik at du ikke kan kontrollere når du må på toalettet). Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege hvis du merker noen av følgende bivirkninger: Vanlige - Du får blåmerker lettere enn vanlig. Dette kan skyldes et problem med blodet (trombocytopeni). - Du kjenner smerte, hevelse eller irritasjon i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Dette blir vanligvis bedre etter noen dager. Sjeldne - Dersom du har en kunstig hjerteklaff kan behandling med dette legemidlet ikke være tilstrekkelig for å forhindre blodpropper. Du kan merke at du får pustevansker, tretthet eller vanskeligheter med å mosjonere, brystsmerter, nummenhet, kvalme eller tap av bevisstheten. Dette kan skyldes en blodpropp i hjerteklaffen Ikke kjent - Tretthet, besvimelse, svimmelhet eller blek hud. Dette kan være tegn på anemi. - Du merker gulfarging av huden og det hvite i øynene, og urinen får en mørkere farge. Dette kan være problemer med leveren. Andre bivirkninger som du bør drøfte med sykepleier eller lege hvis du er bekymret for dem: Svært vanlige - Endringer av resultatene på blodprøver som kontrollerer hvordan leveren virker. Disse blir vanligvis normale igjen etter at du slutter å bruke dette legemidlet. Sjeldne - Endinger av kaliumnivåer i blodet. Det er mer sannsynlig at det oppstår hos personer med nyreproblemer eller diabetes. Legen din kan kontrollere dette ved å ta en blodprøve. Ikke kjent - Dersom dette legemidlet brukes over lang tid (mer enn 3 måneder), kan det øke risikoen for å få en tilstand som heter «osteoporose benskjørhet. Det er når sannsynligheten for brudd på ben og skjelett øker. - Hodepine - Hårtap Melding av bivirkninger Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter EXP. 140

141 Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. Etter fortynning bør oppløsningen brukes i løpet av 8 timer. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk. Kast alt ubrukt legemiddel. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon Sammensetning av Thorinane - Virkestoff er enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Hver ferdigfylte sprøyte med 0,8 ml inneholder IE (80 mg) enoksaparinnatrium. - Andre innholdsstoffer er vann til injeksjoner. Hvordan Thorinane ser ut og innholdet i pakningen 0,8 ml oppløsning i en klart, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en rød stempelstang av polypropylen. Leveres i pakninger med 2 eller 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Innehaver av markedsføringstillatelsen og tilvirker Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas Tilvirker National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Aten, Attiki Hellas Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): 141

142 Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren Thorinane IE (100 mg) i 1,0 ml injeksjonsvæske, oppløsning, i ferdigfylt sprøyte enoksaparinnatrium Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om hvordan du melder bivirkninger. Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege, apotek eller sykepleier. - Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. - Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane 3. Hvordan du bruker Thorinane 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Thorinane er og hva det brukes mot Navnet på medisinen din er Thorinane. Den inneholder et legemiddel som heter enoksaparinnatrium som tilhører en legemiddelgruppe som heter lavmolekylære hepariner. Dette legemidlet virker på to måter. 1) Forhindrer at eksisterende blodpropper blir større. Dette hjelper kroppen din til å bryte ned blodproppene slik at de ikke skader deg. 2) Forhindrer at det dannes blodpropper i blodet. Thorinane brukes hos voksne for å: - behandle blodpropper som er i blodårene (trombose) eller i blodårene i lungene - forhindrer at det dannes blodpropper i blodet i følgende situasjoner: under operasjoner etter en operasjon eller i lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) dersom du skal gjennomgå en angioplastikk i hjertet (kirurgisk reparasjon eller utblokking av en blodåre) - forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen (brukes av personer med problemer med nyrene) 2. Hva du må vite før du bruker Thorinane Bruk ikke Thorinane: - dersom du er allergisk overfor enoksaparinnatrium, heparin eller dets derivater, inkludert lavmolekylære hepariner eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i 142

143 avsnitt 6). - dersom du har en akutt bakteriell endokarditt (infeksjon i hjertet) - dersom du har en alvorlig koagulasjonsforstyrrelse (har problemer med at du lett blør eller får blåmerker) - dersom du har en alvorlig blødning - dersom du har trombocytopeni (lavt antall blodplater - trombocytopeni) med en positiv aggregasjonstest av blodplatene sammen med enoksaparinnatrium - dersom du har sår i magen og/eller tarmen - dersom du har hatt et slag på grunn av en hjerneblødning (unntatt apopleksi etter blokkering av en arterie i hjernen) - dersom du har økt blødningsrisiko Ikke ta Thorinane hvis noe av det som står ovenfor gjelder for deg. Hvis du er usikker, rådfør deg med legen din eller apotek før du bruker Thorinane. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Thorinane: - dersom du har høyt blodtrykk - dersom du har nyreproblemer, - dersom du har leverproblemer - dersom du har fått en kunstig hjerteklaff - dersom du har hatt blåmerker og/eller blødning på grunn av et heparin-legemiddel - dersom du noen gang har hatt slag. - dersom du noen gang har hatt sår i magen eller i den delen av tarmen som magen tømmes i (duodenum) - dersom du nylig har gjennomgått hjerne- eller øyeoperasjon - dersom du har diabetes eller har en sykdom som kalles diabetisk retinopati (problemer med blodkarene i øyene på grunn av diabetes) - dersom du har problemer med blodet - dersom du har økte nivåer av kalium i blodet (hyperkalemi) - dersom du er undervektig eller overvektig - dersom du er en eldre person (mer enn 65 når), og særlig dersom du er mer enn 75 år Hvis du er usikker på om noe av det ovennevnte gjelder for deg, må du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet. Blodprøver Bruk av Thorinane kan påvirke resultatene av noen blodprøver. Dersom du skal ta noen blodprøver, er det viktig at du forteller legen at du bruker dette legemidlet. Barn Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium er ikke fastslått hos barn under 12 år. Andre legemidler og Thorinane Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er fordi dette legemidlet kan påvirke måten andre legemidler virker på. Andre legemidler kan også påvirke måten dette legemidlet virker på. Du skal absolutt ikke bruke dette legemidlet og underrette legen din dersom: - du bruker legemidlet som heter heparin til behandling av blodpropper Informer legen hvis du tar noen av de følgende legemidlene: - warfarin - brukes til fortynning av blod - acetylsalisylsyre (ASA, et stoff som finnes i mange legemidler som brukes til å lindre smerter og senke feber i tillegg til å forhindre blodpropper), dipyridamol, klopidogrel eller andre legemidler brukes til å hindre dannelse av blodpropper - injeksjon av dekstran - brukes som erstatning for blodplasma 143

144 - ibuprofen, diklofenak, ketorolac eller andre legemidler - brukes til å behandle smerter og hevelser ved artritt (leddbetennelse) og andre sykdommer - prednisolon, deksametason eller andre legemidler - brukes til behandling av astma, revmatoid artritt (leddgikt) og andre tilstander - vanndrivende tabletter (diuretika) som for eksempel spironolakton, triamteren eller amilorid. Disse kan øke kaliumnivået i blodet når du bruker Thorinane. Legen dun kan endre på et av legemidlene eller ta regelmessige blodprøver for å kontrollere at inntak av disse legemidlene sammen med Thorinane ikke skader deg. Subkutan injeksjon Dette legemidlet skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Operasjoner og anestetiske midler Dersom du skal gjennomgå en spinalpunksjon eller en operasjon hvor det skal anvendes en epiduraleller spinalbedøvelse, skal du underrette legen om at du bruker dette legemidlet. Du skal også informere legen din dersom du har problemer med ryggraden eller hvis du tidligere har hatt en operasjon i ryggraden. Graviditet og amming Rådfør deg med lege eller apotek før du tar dette legemidlet dersom du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke bruke dette legemidlet dersom du er gravid og har en kunstig hjerteklaff da du kan ha økt risiko for å utvikle blodpropper. Legen vil drøfte dette med deg. Det er ikke kjent om uendret enoksaparinnatrium utskilles i morsmelk hos mennesker. Du bør derfor ikke amme mens du tar dette legemidlet. Kjøring og bruk av maskiner Thorinane har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Thorinane inneholder natrium Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet natriumfritt. 3. Hvordan du bruker Thorinane Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller apotek hvis du er usikker. Bruk av dette legemidlet - Legen din eller en sykepleier vil kanskje ta en blodprøve før du bruker dette legemidlet. - Vanligvis vil en lege eller en sykepleier gi deg dette legemidlet mens du er på sykehuset. Dette er fordi det skal gis som en injeksjon. - Når du reiser hjem kan det være nødvendig at du fortsetter å bruke dette legemidlet og ta det selv (se nedenfor for instruksjoner om hvordan du skal gjøre dette). - Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Dersom du ikke er sikker på hvorfor du får Thorinane eller har noen spørsmål om hvor mye Thorinane som blir gitt til deg, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier. Hvor mye Thorinane vil blitt gitt til deg - Legen din vil avgjøre hvor mye du skal få. Mengden legemiddel du får er avhengig av årsaken til at det skal brukes. - Dersom du har nyreproblemer, kan du kanskje få en mindre mengde av dette legemidlet. 144

145 Anbefalte doser For forebygging av dannelse av blodpropper a) Under operasjoner - Den anbefalte dosen er 20 eller 40 mg daglig. Dosen er avhengig av sannsynligheten for at du får en blodpropp. - Dersom du har en lav til middels risiko for å få en blodpropp, bør du få en dose på 20 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 2 timer før operasjonen. - Dersom du har en høyere risiko for å få en blodpropp, vil du få 40 mg daglig. Dersom du skal gjennomgå en operasjon, vil du normalt få den første injeksjonen 12 timer før operasjonen. - Vanligvis blir behandlingen gitt i 7 til 10 dager. b) For lange perioder der du er nødt til å være sengeliggende på grunn av sykdom - Dersom du er nødt til å holde sengen på grunn av sykdom, vil du normalt få 40 mg enoksaparinnatrium daglig i 6 til 14 dager. Behandling av blodpropper a) i vener (trombose) - Den anbefalte dosen er 1,5 mg pr. kg kroppsvekt én gang daglig eller 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig), avhengig av alvorlighetsgraden av trombosen. - Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. b) når du har en tilstand der det ikke strømmer nok blod inn i hjertet og du merker det ved alvorlig smerte i brystet (ustabil angina) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). - Normalt blir behandlingen gitt i 2 til 8 dager. Vanligvis vil legen din anbefale at du får ASA gjennom munnen i kombinasjon med dette legemidlet. C) etter et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) - Dette legemidlet kan brukes ved en type hjerteinfarkt som heter akutt hjerteinfarkt med STsegmentelevasjon (STEMI). - Den anbefalte dosen er 30 mg enoksaparinnatrium som vil bli gitt som en injeksjon inn i en blodåre (vene). - Umiddelbart etter injeksjonen inn i venen vil du også få dette legemidlet som en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Den vanlige dosen er 1 mg pr. kg av kroppsvekten din. - Du vil få 1 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time. - Den maksimale mengden som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 100 mg. - Injeksjonene vil normalt bli gitt i maksimalt 8 dager. d) For pasienter som gjennomgår angioplastikk (perkutan koronar intervensjon) - Avhengig av når du sist fikk enoksaparinnatrium vil legen din avgjøre om du skal få en ekstradose av dette legemidlet før oppfyllingen av ballongen. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du ikke behøve en ekstra dose. - Dersom du fikk den siste subkutane dosen mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil du få en intravenøs injeksjon på 0,3 mg pr. kg kroppsvekt med enoksaparinnatrium. Forhindre dannelse av blodpropper i slangene på dialysemaskinen (for personer med problemer med nyrene) - Den anbefalte dosen er 1 mg pr. kg kroppsvekt. - Legemidlet bør innføres i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange) ved begynnelsen av dialysen. - Denne mengden er vanligvis tilstrekkelig for en 4-timers økt. Legen din kan imidlertid gi deg en ekstra dose på 0,5 til 1 mg pr. kg kroppsvekt hvis nødvendig. 145

146 - Dersom du har høy blødningsrisiko kan legen din beslutte å redusere dosen din til 0,5 mg pr. kg kroppsvekt eller 0,75 mg pr. kg kroppsvekt. Eldre (75 år eller eldre) - For behandling av akutt STEMI: Legen din eller en sykepleier vil gi deg injeksjoner av dette legemidlet under huden (subkutan injeksjon). Den anbefalte dosen er 0,75 mg pr. kg kroppsvekt hver 12. time (to ganger daglig). Den maksimale mengden av enoksaparinnatrium som vil bli gitt med de to første injeksjonene er 75 mg. - For andre bruksområder (indikasjoner) er det ikke nødvendig med redusert dose med mindre du har problemer med nyrene. Pasienter med nyreproblemer Dosejusteringer i henhold til anvisningene nedenfor. Alvorlige nyreproblemer Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg kroppsvekt subkutant to ganger daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig 1 mg/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant to ganger daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første subkutane dosene) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg subkutant to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første subkutane dosene) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder Standarddosering En intravenøs bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg subkutant, etterfulgt av 1 mg/kg subkutant én gang daglig. (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) 1 mg/kg subkutant én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første subkutane dosen) Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. 20 mg subkutant én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. Middels og milde nyreproblemer Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min) og mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes det at legen nøye overvåker behandlingen din. Pasienter med leverproblemer På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 146

147 Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Dosejustering kan være nødvendig. Administrasjonsmåte Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk. Dette legemidlet må ikke administreres intramuskulært. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forhindre at det dannes blodpropper i slangene på dialysemaskinen vil dette legemidlet bli gitt ved en injeksjon inn i slangen som går ut av kroppen (arteriell slange). Teknikk med intravenøs injeksjon (kun ved indikasjonen akutt STEMI) Ved behandling av akutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig injeksjon inn i en blodåre (intravenøs injeksjon) som umiddelbart etterfølges av en injeksjon under huden (subkutan injeksjon). Teknikk med subkutan injeksjon (injeksjon under huden) Dette legemidlet skal vanligvis gis som en injeksjon rett under huden (subkutant). Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter at legemidlet er gitt. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus ikke sammen med husholdningsavfall. Slik gir du deg selv en injeksjon med Thorinane Dersom du er i stand til å gi dette legemidlet til deg selv, vil legen din eller en sykepleier vise deg hvordan du skal gjøre det. Ikke prøv å sette injeksjonen på egen hånd hvis du ikke har fått opplæring i hvordan det skal gjøres. Hvis du ikke er sikker på hva du skal gjøre, rådfør deg med lege eller sykepleier umiddelbart. Før du injiserer deg selv med Thorinane - Kontroller utløpsdatoen for legemidlet. Skal ikke brukes hvis det er utgått på dato. - Kontroller at sprøyten ikke er skadet og at legemidlet inne i sprøyten er en klar oppløsning. Hvis ikke, bruk en annen sprøyte. - Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager tegn på endringer av oppløsningen. - Pass på at du vet hvor mye du skal injisere. - Se på magen din for å kontrollere om den siste injeksjonen ga noen rødhet, endringer i fargen på huden, hevelse, utsiving av væske eller om injeksjonsstedet fremdeles gjør vondt. Hvis så, rådfør deg med lege eller sykepleier. 147

148 - Bestem deg for hvor du vil injisere legemidlet. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side av magen. Dette legemidlet skal injiseres rett under huden på magen, men ikke for nær navlen eller annet arrvev (minst 5 cm unna disse). - Den ferdigfylte sprøyten er kun ment til engangsbruk. Instruksjoner om hvordan du injiserer deg selv med Thorinane 1) Vask hender og området rundt injeksjonsstedet med såpe og vann. Tørk etterpå. 2) Sitt eller ligg i en behagelig stilling slik at du kan slappe av. Pass på at du ser stedet hvor du skal injisere. En lenestol, liggestol eller en seng med mange puter er ideelt. 3) Velg et område på venstre eller høyre side av magen. Dette skal være minst 5 cm unna navlen og sidelengs utover. Husk: Ikke injiser innenfor 5 cm fra navlen eller rundt eksisterende arrvev eller blåmerker. Sett alltid sprøyten vekselvis på høyre og venstre side, avhengig av hvor du injiserte sist. 4) Trekk nålehetten forsiktig av sprøyten. Kast hetten. Sprøyten er ferdigfylt og klar til bruk. Ikke trykk på stempelet før du injiserer deg selv for å kvitte deg med luftbobler. Dette kan føre til tap av legemiddel. Når du har tatt av hetten, må ikke nålen berøre noen som helst. Dette for å sikre at nålen holder seg ren (steril). 5) Hold sprøyten i hånden du skriver med (som en blyant), og med den andre hånden klyper du forsiktig i det rengjorte området på magen din og lager en hudfold med pekefingeren og tommelen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 6) Hold sprøyten slik at nålen peker rett ned (loddrett i 90º vinkel). Før sprøytespissen i hele dens lengde rett inn i hudfolden. 7) Trykk stempelet inn med fingeren. Dette vil sende legemidlet inn i fettvevet på magen. Pass på at du holder fast i hudfolden under hele injeksjonen. 8) Fjern nålen ved å trekke den rett ut. 148

149 Ikke gni på injeksjonsstedet etter at du har satt injeksjonen, da unngår du blåmerker. 9) Kast den brukte sprøyten med beskyttelseshetten i beholderen for skarpe gjenstander. Lukk lokket på beholderen godt og plasser beholderen utilgjengelig for barn. Når beholderen er full skal du gi den til legen din eller hjemmesykepleieren for avhending. Ikke kast den sammen med husholdningsavfallet. Dersom du tar for mye av Thorinane Dersom du tror at du har tatt for mye eller for lite av dette legemidlet, skal du rådføre deg med lege, apotek eller sykepleier umiddelbart, selv om du ikke har noen tegn på problemer. Utilsiktet overdosering av dette legemidlet etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner. Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dersom et barn ved et uhell injiserer eller svelger dette legemidlet, skal de bringes til et akuttmottak på et sykehus øyeblikkelig. Dersom du har glemt å ta Thorinane Hvis du glemmer å ta en dose, skal du ta den så fort du husker det. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose. Dersom du fører en dagbok over injeksjonene, vil det hjelpe deg til å ikke glemme en dose. Dersom du avbryter behandling med Thorinane Det er viktig for deg å fortsette å bruke dette legemidlet inntil legen din beslutter å avbryte behandlingen. Hvis du slutter, kan du utvikle en blodpropp, og det kan være farlig. Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege, eller dra øyeblikkelig til sykehus hvis du merker noen av følgende bivirkninger. Svært vanlige (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) - Stor blødning fra et sår. Vanlige (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) - Et smertefullt utslett med mørkerøde flekker under huden som ikke forsvinner når du trykker på det. Du kan også få rosa flekker på huden. Disse vil sannsynligvis oppstå i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) - Plutselig alvorlig hodepine. Dette kan være et tegn på blødning i hjernen. - Ømhet og hevelse i magen. Du kan ha en blødning inne i magen. 149

150 Sjeldne (kan påvirke opptil 1 av 1000 personer) - Hvis du får en allergisk reaksjon. Tegnene kan være utslett, svelge- eller pustevansker, hevelse i leppene, ansiktet, halsen eller tungen. Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) - Hvis du har hatt en spinal punksjon eller en spinalbedøvelse og merker en stikkende følelse, nummenhet og muskelsvakhet, særlig i nederste del av kroppen. Også hvis du mister kontrollen over urinblæren eller tarmen (slik at du ikke kan kontrollere når du må på toalettet). Du skal umiddelbart kontakte sykepleier eller lege hvis du merker noen av følgende bivirkninger: Vanlige - Du får blåmerker lettere enn vanlig. Dette kan skyldes et problem med blodet (trombocytopeni). - Du kjenner smerte, hevelse eller irritasjon i området der du satte injeksjonen med dette legemidlet. Dette blir vanligvis bedre etter noen dager. Sjeldne - Dersom du har en kunstig hjerteklaff kan behandling med dette legemidlet ikke være tilstrekkelig for å forhindre blodpropper. Du kan merke at du får pustevansker, tretthet eller vanskeligheter med å mosjonere, brystsmerter, nummenhet, kvalme eller tap av bevisstheten. Dette kan skyldes en blodpropp i hjerteklaffen Ikke kjent - Tretthet, besvimelse, svimmelhet eller blek hud. Dette kan være tegn på anemi. - Du merker gulfarging av huden og det hvite i øynene, og urinen får en mørkere farge. Dette kan være problemer med leveren. Andre bivirkninger som du bør drøfte med sykepleier eller lege hvis du er bekymret for dem: Svært vanlige - Endringer av resultatene på blodprøver som kontrollerer hvordan leveren virker. Disse blir vanligvis normale igjen etter at du slutter å bruke dette legemidlet. Sjeldne - Endinger av kaliumnivåer i blodet. Det er mer sannsynlig at det oppstår hos personer med nyreproblemer eller diabetes. Legen din kan kontrollere dette ved å ta en blodprøve. Ikke kjent - Dersom dette legemidlet brukes over lang tid (mer enn 3 måneder), kan det øke risikoen for å få en tilstand som heter osteoporose (benskjørhet). Det er når sannsynligheten for brudd på ben og skjelett øker. - Hodepine - Hårtap Melding av bivirkninger Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Thorinane Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter EXP. 150

151 Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. Etter fortynning bør oppløsningen brukes i løpet av 8 timer. Bruk ikke dette legemidlet hvis du oppdager synlige tegn på endringer av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk. Kast alt ubrukt legemiddel. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon Sammensetning av Thorinane - Virkestoff er enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Hver ferdigfylte sprøyte med 1,0 ml inneholder IE (100 mg) enoksaparinnatrium. - Andre innholdsstoffer er vann til injeksjoner. Hvordan Thorinane ser ut og innholdet i pakningen 1,0 ml oppløsning i en klart, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en svart stempelstang av polypropylen. Leveres i pakninger med 2 eller 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Innehaver av markedsføringstillatelsen og tilvirker Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas Tilvirker National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Aten, Attiki Hellas Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): 151