Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg irbesartan Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 25,36 mg laktosemonohydrat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Irbesartan Accord 75 mg filmdrasjerte tabletter Irbesartan Accord 150 mg filmdrasjerte tabletter Irbesartan Accord 300 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg irbesartan Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 25,36 mg laktosemonohydrat. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg irbesartan Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 50,72 mg laktosemonohydrat. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg irbesartan Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 101,44 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert 75 mg: Hvit til offwhite, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett preget med "I 75" på den ene siden og glatt på den andre siden. 150 mg: Hvit til offwhite, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett preget med "I 150" på den ene siden og glatt på den andre siden. 300 mg: Hvit til offwhite, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett preget med "I 300" på den ene siden og glatt på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Irbesartan Accord er indisert hos voksne for behandling av essentiell hypertensjon. Det er også indisert for behandling av nyresykdom hos voksne pasienter med hypertensjon og type 2- diabetes mellitus som del av et antihypertensivt legemiddelregime. (Se pkt. 5.1) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Den vanlige anbefalte startdosen og vedlikeholdsdosen er 150 mg én gang daglig, med eller uten mat. Irbesartan Accord tabletter med en dose på 150 mg én gang daglig gir generelt en bedre 24 timers blodtrykkskontroll enn 75 mg. Imidlertid kan innledende behandling med 75 mg vurderes, spesielt hos

2 hemodialysepasienter og hos eldre over 75 år. Hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med 150 mg én gang daglig kan dosen av Irbesartan Accord tabletter økes til 300 mg, eller andre antihypertensiva kan legges til. Spesielt har tillegg av et diuretikum som hydroklortiazid vist seg å ha en additiv effekt til Irbesartan Accord tabletter. (Se pkt. 4.5). Hos blodtrykkspaienter med type 2-diabetes, bør behandlingen innledes med 150 mg irbesartan én gang daglig og titreres opp til 300 mg én gang daglig som den foretrukne vedlikeholdsdosen for behandling av nyresykdom. Nytten av Irbesartan Accord tabletter ved nyresykdom hos blodtrykkspasienter med type 2-diabetes er vist i studier der Irbesartan Accord ble brukt i tillegg til andre antihypertensiva, etter behov, for å nå målblodtrykket (se pkt. 5.1). Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. En lavere startdose (75 mg) bør vurderes for pasienter som gjennomgår hemodialyse (se pkt. 4.4). Intravaskulær hypovolemi: Volum- og/eller natriummangel bør korrigeres før administrering av Irbesartan Accord tabletter. Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ingen klinisk erfaring med pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Eldre pasienter: Selv om det bør vurderes å gi behandling med en innledende dose på 75 mg hos pasienter over 75 år, er dosejustering vanligvis ikke nødvendig for eldre. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Irbesartan Accord hos barn eller ungdom i alderen 0 18 har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis. Administrasjonsmåte Til oral bruk 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4 og 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Intravaskulær hypovolemi: Symptomatisk hypotensjon, spesielt etter første dose, kan forekomme hos

3 pasienter som lider av volum- og/eller natriummangel som følge av kraftig diuretisk behandling, saltfattig diett, diaré eller oppkast. Disse tilstandene bør korrigeres før Irbesartan Accord tabletter administreres. Renovaskulær hypertensjon: Det er en økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter når pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre blir behandlet med legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Selv om det ikke er dokumentert når det gjelder Irbesartan Accord tabletter, kan man forvente en lignende effekt med angiotensin II-reseptorantagonister. Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplantasjon: Når Irbesartan Accord tabletter brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales regelmessig kontroll av kaliumnivå og kreatinin i serum i tilfelle nedsatt nyrefunksjon. Det er ingen erfaring med administrering av Irbesartan Accord tabletter hos pasienter som nylig har gjennomgått en nyretransplantasjon. Hypertensive pasienter med type 2-diabetes og nyresykdom: Effektene av irbesartan både på renale og kardiovaskulære hendelser var ikke lik i alle undergrupper i en analyse som ble gjennomført i studien hos pasienter med avansert nyresykdom. Spesielt var de mindre gunstig hos kvinner og ikkehvite personer. (Se punkt 5.1) Hyperkalemi: Som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan hyperkalemi oppstå under behandling med Irbesartan Accord tabletter, særlig i nærvær av nedsatt nyrefunksjon, vedvarende proteinuri på grunn av diabetisk nyresykdom, og/eller hjertesvikt. Det anbefales derfor nærmere overvåking av serumkaliumnivået. (Se punkt 4.5.) Litium: Kombinasjonen av litium og irbesartan anbefales ikke (se pkt. 4.5). Aorta- og mitralklaffstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som med andre vasodilatorer, er spesiell forsiktighet indisert hos pasienter med aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Primær hyperaldosteronisme: Pasienter med primær hyperaldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensive legemidler som virker via hemming av renin-angiotensin-systemene. Av den grunn anbefales ikke bruk av Irbesartan Accord tabletter. Generell informasjon: Hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (for eksempel pasienter med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), har behandling med ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister som påvirker dette systemet blitt assosiert med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri og i sjeldne tilfeller også akutt nyresvikt. Som med andre blodtrykkssenkende midler, kan et kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk hjertesykdom, eller iskemisk kardiovaskulær sykdom, føre til hjerteinfarkt eller hjerneslag. Som sett for ACE-hemmere, irbesartan og de andre angiotensinreseptorantagonister er tilsynelatende mindre effektive mht. å senke blodtrykket hos svarte enn hos ikke-svarte, muligens på grunn av høyere prevalens av lav-renintilfeller i den svarte hypertensive populasjonen (se pkt. 5.1). Graviditet: Behandling med angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRAer) skal ikke startes under

4 svangerskap. Med mindre videre behandling med AII-reseptorantagonister ansees som helt nødvendig, skal pasienter som planlegger svangerskap, bytte til alternativ anti-hypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk ved graviditet. Når graviditet er påvist, bør behandling med AIIreseptorantagonister stanses øyeblikkelig, og hvis aktuelt, alternativ behandling innledes (se pkt. 4.3 og 4.6). Pediatrisk populasjon: Irbesartan har blitt studert hos pediatriske populasjoner i alderen 6 til 16 år, men de aktuelle dataene er utilstrekkelige for å støtte en utvidelse av bruken til barn under 16 år inntil ytterligere data blir tilgjengelig (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2). Laktose: Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Diuretika og andre antihypertensive midler: Andre antihypertensive midler kan øke den hypotensive effekten av irbesartan, men irbesartan har blitt gitt sammen med andre antihypertensiva som betablokkere, langtidsvirkende kalsiumkanalblokkere og tiaziddiuretika uten problemer. Tidligere behandling med høye doser diuretika kan resultere i volummangel og risiko for hypotensjon når behandling med Irbesartan Accord tabletter innledes. (Se pkt. 4.4.) Kaliumtilskudd og kaliumsparende diuretika: Basert på erfaring med bruk av andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-systemet, kan samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salterstatninger som inneholder kalium eller andre legemidler som kan øke serumkalium (for eksempel heparin) føre til økning i serumkalium og anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4). Litium: Reversible økninger i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig bruk av litium og ACE-hemmere. Lignende effekter har svært sjelden blitt rapportert med irbesartan til nå. Derfor anbefales ikke denne kombinasjonen (se pkt.4.4). Hvis kombinasjonen likevel viser seg å være nødvendig, anbefales nøye kontroll av serumlitiumnivåene. Ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres sammen med ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (dvs. selektive COX 2-hemmere, acetylsalisylsyre > 3 g/dag) og ikke-selektive NSAIDer), kan den antihypertensive effekten svekkes. Som med ACE-hemmere, kan samtidig bruk av angiotensin II-antagonister og NSAIDer føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, inkludert mulig akutt nyresvikt, og en økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med pre-eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Kombinasjonen bør administreres med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasientene bør være tilstrekkelig hydrert og det bør overveies å overvåke nyrefunksjonen etter påbegynt samtidig behandling og deretter regelmessig. Ytterligere informasjon om interaksjoner med Irbesartan Accord: I kliniske studier, påvirkes ikke farmakokinetikken til irbesartan av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig av CYP2C9 og i mindre grad ved glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble observert da irbesartan ble gitt sammen med warfarin, et stoff som metaboliseres av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-indusere som rifampicin på farmakokinetikken til irbesartan har ikke blitt vurdert. Farmakokinetikkprofilen til digoksin ble ikke endret ved samtidig administrering av irbesartan.

5 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Det anbefales ikke å bruke AIIRAer i svangerskapets første trimester (se punkt 4.4). Bruk av AIIRAer er kontraindisert i svangerskapets andre og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4). Epidemiologisk evidens vedrørende risikoen for teratogenisitet etter eksponering for ACE-hemmere i svangerskapets første trimester har ikke vært entydig; man kan likevel ikke utelukke en liten økning i risikoen. Selv om det ikke foreligger noen kontrollerte epidemiologiske data om risiko i forbindelse med AIIRAer, kan det eksistere en lignende risiko for denne typen legemiddel. Med mindre videre behandling med AII-reseptorantagonister ansees som helt nødvendig, skal pasienter som planlegger svangerskap, bytte til alternativ anti-hypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk ved graviditet. Ved diagnose av svangerskap, bør behandling med AIIRAer seponeres umiddelbart, og, hvis hensiktsmessig, bør man initiere en alternativ behandling. Man kjenner til at eksponering for AIIRA-behandling i svangerskapets andre og tredje trimester fremkaller human fetotoksisitet (svekket nyrefunksjon, oligohydramnios, forsinket ossifisering av skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon, hyperkalemi). (Se pkt. 5.3.) Hvis det har forekommet eksponering for AIIRAer fra og med svangerskapets andre trimester, anbefales ultralydkontroll av nyrefunksjonen og kranium. Spedbarn med mødre som har tatt AIIRAer, bør nøye overvåkes for tegn på hypotensjon (se pkt. 4.3 og 4.4). Amming: Ettersom det ikke foreligger noen informasjon om bruk av Irbesartan Accord tabletter under amming, anbefales ikke Irbesartan Accord tabletter. Alternative behandlinger med bedre dokumentert sikkerhetsprofil under amming er å foretrekke, spesielt ved amming av et nyfødt eller for tidlig født barn. Det er ukjent om irbesartan/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av irbesartan/metabolitter i melk (for detaljer se punkt 5.3). Fertilitet Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på parental toksisitet (se punkt 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Basert på sine farmakodynamiske egenskaper, er det lite sannsynlig at irbesartan vil påvirke denne evnen. Ved bilkjøring eller bruk av maskiner bør det tas hensyn til at svimmelhet eller tretthet kan forekomme under behandlingen.

6 4.8 Bivirkninger I placebokontrollerte studier hos pasienter med hypertensjon, var det ingen forskjell mellom den totale forekomsten av bivirkninger mellom irbesartan- (56,2 %) og placebogruppen (56,5 %). Seponering på grunn av en klinisk eller laboratoriebivirkning var mindre hyppig for pasienter behandlet med irbesartan (3,3 %) enn for placebo-behandlede pasienter (4,5 %).Forekomsten av bivirkninger var ikke relatert til dose (i det anbefalte doseringsområdet), kjønn, alder, rase, eller behandlingens varighet. Hos hypertensive diabetespasienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon ble det rapportert ortostatisk svimmelhet og ortostatisk hypotensjon hos 0,5 % av pasientene (dvs. mindre vanlig), men oftere enn med placebo. Følgende tabell presenterer bivirkningene som ble rapportert i placebokontrollerte studier der 1965 hypertensive pasienter fikk irbesartan. En stjerne (*) angir ytterligere bivirkninger som ble rapportert hos 2 % av diabetiske hypertensive pasienter med kronisk nyresvikt og dokumentert proteinuri, i større grad enn placebo. Hyppigheten av mulige bivirkninger som er angitt nedenfor, er definert med følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene vist etter avtagende alvorlighetsgrad. Ytterligere bivirkninger rapportert i erfaring etter markedsføring er også oppført. Disse bivirkningene er utledet fra spontante rapporter. Forstyrrelser i immunsystemet: Ikke kjent: overfølsomhetsreaksjoner som angioødem, utslett, elveblest Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Ikke kjent: hyperkalemi Nevrologiske sykdommer: Vanlige: svimmelhet, ortostatisk svimmelhet* Ikke kjent: vertigo, hodepine Sykdommer i øre og labyrint: Ikke kjent: øresus Hjertesykdommer: Mindre vanlige: takykardi Karsykdommer: Vanlige: ortostatisk hypotensjon* Mindre vanlige: rødme Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

7 Mindre vanlige: hoste Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: kvalme/oppkast Mindre vanlige: diaré, dyspepsi/halsbrann Ikke kjent: dysgeusi Sykdommer i lever- og galleveier: Mindre vanlige: gulsott Ikke kjent: hepatitt, unormal leverfunksjon Hud og underhudssykdommer: Ikke kjent: leukocytoklastisk vaskulitt Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: smerter i muskler/skjelett* Ikke kjent: artralgi, myalgi (i enkelte tilfeller forbundet med forhøyede plasmakreatinkinasenivåer), muskelkramper Sykdommer i nyre og urinveier: Ikke kjent: nedsatt nyrefunksjon, inkludert tilfeller av nyresvikt hos risikopasienter (se pkt. 4.4) Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Mindre vanlige: seksuell dysfunksjon Generelle lidelser på administrasjonsstedet: Vanlige: fatigue Mindre vanlige: brystsmerter Undersøkelser: Svært vanlige: Hyperkalemi* forekom oftere hos diabetespasienter som ble behandlet med irbesartan enn med placebo. Hos hypertensive diabetespasienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon, forekom hyperkalemi ( 5,5 meq/l) hos 29,4 % av pasientene i irbesartan-gruppen på 300 mg og hos 22 % av pasientene i placebogruppen. Hos hypertensive diabetespasienter med kronisk nyresvikt og vedvarende proteinuri, forekom hyperkalemi ( 5,5 meq/l) hos 46,3 % av pasientene i irbesartangruppen og hos 26,3 % av pasientene i placebogruppen. Vanlige: Signifikant økning i plasmakreatinkinase ble hyppig observert (1,7 %) hos irbesartanbehandlede pasienter. Ingen av disse økningene var forbundet med identifiserbare kliniske muskel-/skjeletthendelser. En reduksjon i hemoglobin*, som ikke var klinisk signifikant, er blitt observert hos 1,7 % av hypertensive pasienter med fremskreden diabetisk nyresykdom som ble behandlet med irbesartan. Pediatrisk populasjon: I en randomisert studie av 318 hypertensive barn og ungdommer i alderen 6 til 16 år, forekom følgende bivirkninger i den tre-ukers dobbeltblinde fasen: hodepine (7,9 %), hypotensjon (2,2 %), svimmelhet (1,9 %), hoste (0,9 %). I en 26-ukers åpen periode i forsøket, var de hyppigste laboratorieavvikene som

8 ble observert kreatininøkning (6,5 %) og forhøyede CK-verdier hos 2 % av barna. 4.9 Overdosering Erfaring hos voksne som ble eksponert for doser på opptil 900 mg/dag i 8 uker, viste ingen toksisitet. De mest sannsynlige symptomene på overdosering forventes å være hypotensjon og takykardi, bradykardi kan også forekomme etter overdose. Det foreligger ingen spesifikk informasjon om behandling av overdosering med Irbesartan Accord tabletter. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandlingen bør være symptomatisk og støttende. Forslag til tiltak omfatter å fremkalle brekninger og/eller utføre mageskylling. Aktivt kull kan være nyttig i behandling av overdose. Irbesartan kan ikke fjernes med hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: angiotensin II-antagonister, usammensatte ATC-kode: C09C A04. Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin II-reseptor (type AT1)- antagonist. Den forventes å blokkere alle virkninger av angiotensin II mediert av AT1-reseptoren, uavhengig av kilde eller syntesevei til angiotensin II. Den selektive antagonisme av angiotensin II (AT1)-reseptorer resulterer i en økning i plasmarenin- og angiotensin II-nivåene, og en nedgang i plasmakonsentrasjonen av aldosteron. Serumkaliumnivåene ble ikke vesentlig påvirket av irbesartan alene ved anbefalte doser. Irbesartan hemmer ikke ACE (kininase II), et enzym som genererer angiotensin II og som også bryter ned bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan krever ikke metabolsk aktivering for sin virksomhet. Klinisk effekt: Hypertensjon Irbesartan senker blodtrykket med minimal endring av hjertefrekvensen. Nedgang i blodtrykket er doserelatert for dosering én gang daglig, med en tendens til å nå et platå ved doser over 300 mg. Doser på mg én gang daglig senker liggende eller sittende blodtrykk ved bunnivået (dvs. 24 timer etter dosering) med et gjennomsnitt på 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) mer enn med placebo. Maksimal senkning av blodtrykket oppnås innen 3-6 timer etter administrering og den blodtrykkssenkende effekten vedvarer i minst 24 timer. Etter 24 timer var reduksjonen av blodtrykket % av tilsvarende maksimal diastolisk og systolisk respons ved anbefalte doser. Dosering én gang daglig med 150 mg resulterte i kontinuerlig og gjennomsnittlig 24 timers respons lignende den for dosering to ganger daglig med samme totaldose. Den blodtrykkssenkende effekten av Irbesartan Accord tabletter er tydelig innen 1-2 uker, og maksimal effekt oppstår 4-6 uker etter behandlingsstart. Den antihypertensive effekten opprettholdes ved langtidsbehandling. Etter seponering av behandlingen går blodtrykket gradvis mot baseline. Det er ikke observert tilbakefall av hypertensjon.

9 Den blodtrykkssenkende effekten av irbesartan og tiaziddiuretika er additiv. Hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med irbesartan alene, vil en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg) i tillegg til irbesartan én gang daglig resultere i en ytterligere placebo-justert blodtrykksreduksjon ved bunnivået på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) Effekten av Irbesartan Accord tabletter var uavhengig av alder og kjønn. Som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-systemet, har svarte hypertensive pasienter en merkbart mindre respons på irbesartan som monoterapi. Hvis irbesartan administreres samtidig med en lav dose hydroklortiazid (for eksempel 12,5 mg daglig), nærmer den anti-hypertensive reaksjonen hos svarte pasienter seg den hos hvite pasienter. Der er ingen klinisk viktig effekt på serumurinsyre eller urinsyresekresjon fra urin. Pediatrisk populasjon Ved reduksjon av blodtrykket med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (medium), og 4,5 mg/kg (høy), ble titrerte måldoser av irbesartan evaluert hos 318 hypertensive barn og ungdom eller barn og ungdom i faresonen (diabetiker, familiehistorie med hypertensjon) i alderen 6 til 16 år i en tre ukers periode. Ved utgangen av de tre ukene, var den gjennomsnittlige reduksjonen fra baseline i den primære effektvariabelen, sittende systolisk blodtrykk ved bunnivå (SeSBP) 11,7 mmhg (lav dose), 9,3 mmhg (medium dose), og 13,2 mmhg (høy dose). Det ble ikke påvist noen signifikant forskjell mellom disse dosene. Justert gjennomsnittlig endring av sittende diastolisk blodtrykk ved bunnivå (SeDBP) var som følger: 3,8 mmhg (lav dose), 3,2 mmhg (medium dose), 5,6 mmhg (høy dose). I løpet av en påfølgende to ukers periode hvor pasientene ble re-randomisert til enten aktivt legemiddel eller placebo, hadde pasientene som fikk placebo en stigning på 2,4 og 2,0 mmhg i SeSBP og SeDBP sammenlignet med henholdsvis 0,1 og -0,3 mmhg forskjell hos de som fikk alle doser av irbesartan (se pkt. 4.2). Hypertensjon og type 2-diabetes med nyresykdom. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) -studien viser at irbesartan reduserer progresjon av nyresykdom hos pasienter med kronisk nyresvikt og vedvarende proteinuri. IDNT var en dobbeltblind, kontrollert, morbiditets- og mortalitetsstudie som sammenlignet irbesartan tabletter, amlodipin og placebo. De langsiktige effektene (gjennomsnittlig 2,6 år) av irbesartan tabletter på progresjon av nyresykdom og totaldødelighet ble undersøkt hos 1715 hypertensive pasienter med type 2-diabetes, proteinuri 900 mg/dag og serum kreatinin fra 1,0 til 3,0 mg/dl. Pasientene ble titrert fra 75 mg til en vedlikeholdsdose på 300 mg irbesartan tabletter, fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo alt etter hva som ble tolerert. Pasienter i alle behandlingsgruppene fikk typisk mellom 2 og 4 antihypertensive midler (for eksempel diuretika, betablokkere, alfablokkere) for å nå ett forhåndsdefinert målblodtrykk på 135/85 mmhg eller en 10 mmhg reduksjon i systolisk blodtrykk dersom utgangspunktet var > 160 mmhg. Seksti prosent (60 %) av pasientene i placebogruppen nådde dette målet for blodtrykket, og tallet var henholdsvis 76 % og 78 % i irbesartan- og amlodipin-gruppene. Irbesartan reduserte betydelig den relative risikoen i det primære kombinerte endepunktet for fordobling av serumkreatinin, terminal nyresykdom (ESRD) og totaldødelighet. Omtrent 33 % av pasientene i irbesartan-gruppen nådde det primære renale sammensatte endepunktet sammenlignet med 39 % og 41 % i placebogruppen og amlodipingruppen [(20 % relativ risikoreduksjon kontra placebo (p = 0,024) og 23 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med amlodipin (p = 0,006)]. Når de enkelte komponentene i det primære endepunktet ble analysert, ble det ikke observert noen effekt på totaldødelighet, men det ble observert en positiv trend i reduksjon i ESRD og en betydelig reduksjon i dobling av serumkreatinin.

10 Undergrupper ble vurdert for behandlingseffekt med hensyn til kjønn, rase, alder, varighet av diabetes, baseline blodtrykk, serumkreatinin og albuminutskillelse. I de kvinnelige og svarte undergrupper som representerte henholdsvis 32 % og 26 % av den totale studiepopulasjonen, var nytten ved nyresykdom ikke tydelig, selv om konfidensintervallene ikke utelukker det. Når det gjelder det sekundære endepunktet av dødelige og ikke-fatale kardiovaskulære hendelser, var det ingen forskjell mellom de tre gruppene i totalpopulasjonen, men en økt forekomst av ikke-fatalt hjerteinfarkt ble sett for kvinner og en redusert forekomst av ikke-fatalt hjerteinfarkt ble sett hos menn i irbesartangruppen kontra placebobasert regime. Det ble sett en økt forekomst av ikke-fatalt hjerteinfarkt og slag hos kvinner med irbesartanbasert regime kontra amlodipinbasert regime, mens sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt ble redusert i den generelle populasjonen. Imidlertid har ingen skikkelig forklaring på disse funnene hos kvinner blitt identifisert. Studien Effects of irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) viser at irbesartan 300 mg forsinker progresjon til vedvarende proteinuri hos pasienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollert dobbeltblind morbiditetsstudie hos 590 pasienter med type 2-diabetes, mikroalbuminuri ( mg/dag) og normal nyrefunksjon (serumkreatinin) 1,5 mg/dl hos menn og <1,1 mg/dl hos kvinner). Studien undersøkte de langsiktige effektene (2 år) av irbesartan tabletter på progresjon til klinisk (vedvarende) proteinuri (urinalbuminutskillelse (UAER) > 300 mg/dag, og en økning i UAER på minst 30 % fra baseline). Det forhåndsdefinerte målblodtrykket var 135/85 mmhg. Andre antihypertensiva (unntatt ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister og dihydropyridin-kalsiumblokkere) ble lagt til ved behov for å bidra til å oppnå målblodtrykket. Selv om lignende blodtrykk ble oppnådd i alle behandlingsgruppene, nådde færre personer i irbesartan 300 mg-gruppen (5,2 %), enn i placebogruppen (14,9 %) og i irbesartan 150 mg-gruppen (9,7 %) sluttpunktet for symptomgivende proteinuri, noe som viser en 70 % relativ risikoreduksjon kontra placebo (p = 0,0004) for den høyere dosen. Det ble ikke observert noen ledsagende forbedring i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) i de tre første månedene av behandlingen. Bremsing av progresjon til klinisk proteinuri var tydelig allerede ved tre måneder og fortsatte i en to-års periode. Regresjon til normoalbuminuri (<30 mg/dag) var hyppigere i gruppen som fikk 300 mg irbesartan tabletter (34 %) enn i placebogruppen (21 %). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Irbesartan absorberes godt etter peroral administrering: undersøkelser av absolutt biotilgjengelighet ga verdier på ca %. Samtidig inntak av mat har ingen vesentlig innflytelse på biotilgjengeligheten til irbesartan. Plasmaproteinbindingen er ca. 96 %, med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet er liter. Etter oral eller intravenøs administrering av 14 C Irbesartan, skyldes % av sirkulerende plasmaradioaktivitet irbesartan. Irbesartan metaboliseres i leveren via glukuronid (ca. 6 %). In vitro-studier indikerer at irbesartan primært oksideres av cytokrom P450-enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har neglisjerbar effekt. Irbesartan viser lineær og doseproporsjonal farmakokinetikk ved et doseområde på 10 til 600 mg. En mindre enn proporsjonal økning i oral absorpsjon ved doser utover 600 mg (to ganger maksimal anbefalt dose) ble observert; Mekanismen for dette er ukjent. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 1,5-2 timer etter oral administrering. Den totale kropps- og renal clearance er henholdsvis og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstiden for irbesartan er timer. Plasmakonsentrasjon ved steady state oppnås innen 3 dager etter oppstart med dosering én gang daglig. Det er observert begrenset akkumulering av irbesartan (<20 %) i plasma ved gjentatt dosering én gang daglig. I en

11 studie ble det observert noe høyere plasmakonsentrasjon av irbesartan hos kvinnelige pasienter med hypertensjon. Imidlertid var det var ingen forskjell i halveringstid og akkumulering av irbesartan. Ingen dosejustering er nødvendig hos kvinnelige pasienter. Irbesartan AUC og C max -verdier var også noe høyere hos eldre pasienter ( 65 år) enn hos yngre pasienter (18-40 år). Det var imidlertid ingen vesentlig endring i terminal halveringstid. Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter. Irbesartan og dets metabolitter elimineres både via galleveier og nyrer. Etter enten oral eller intravenøs administrering av 14 C irbesartan, blir ca 20 % av radioaktiviteten gjenfunnet i urinen, og resten i avføringen. Mindre enn 2 % av dosen utskilles uforandret i urinen som uendret irbesartan. Pediatrisk populasjon Farmakokinetikken til irbesartan ble evaluert hos 23 hypertensive barn etter administrering av enkle og multiple daglige doser av irbesartan (2 mg/kg) opp til en maksimal daglig dose på 150 mg, i fire uker. Av de 23 barna var 21 evaluerbare for sammenligning av farmakokinetikken med voksne (tolv barn over 12 år, ni barn mellom 6 og 12 år). Resultatene viste at Cmax, AUC og clearance var sammenlignbare med de som ble observert hos voksne pasienter som fikk 150 mg irbesartan daglig. Det er observert en begrenset akkumulering av irbesartan (18 %) i plasma ved gjentatt dosering én gang daglig. Nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller som gjennomgår hemodialyse, er ikke de farmakokinetiske parametrene for irbesartan vesentlig endret. Irbesartan kan ikke fjernes med hemodialyse. Nedsatt leverfunksjon: Hos pasienter med mild til moderat skrumplever, er ikke de farmakokinetiske parametrene for irbesartan vesentlig endret. Det er ikke foretatt studier hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det er ingen ting som tyder på unormal systemisk toksisitet eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I ikke-kliniske sikkerhetsstudier, forårsaket høye doser av irbesartan ( 250 mg/kg/dag hos rotter og 100 mg/kg/dag hos makak-aper) en reduksjon av erytrocyttparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Ved svært høye doser ( 500 mg/kg/dag) ble degenerative forandringer i nyrene (slik som interstitiell nefritt, tubulær distensjon, basofile tubuli, økt plasmakonsentrasjon av urea og kreatinin) indusert av irbesartan hos rotte og makak og vurderes sekundært til den hypotensive effekten av legemidlet som førte til redusert renal perfusjon. Videre induserte irbesartan hyperplasi/hypertrofi av jukstaglomerulære celler (hos rotter ved 90 mg/kg/dag, hos makaker ved 10 mg/kg/dag). Disse endringene ble antatt forårsaket av den farmakologiske virkningen til irbesartan. Ved terapeutiske doser av irbesartan hos mennesker, ser det ikke ut til at hyperplasi/hypertrofi av de renale jukstaglomerulære cellene har noen relevans. Det var ingen tegn til mutagenisitet, klastogenisitet eller karsinogenitet. Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier av hann- og hunnrotter, selv ved orale doser med irbesartan som forårsaker noe parental toksisitet (fra 50 til 650 mg/kg/døgn), inkludert mortalitet

12 ved den høyeste dosen. Det ble ikke observert signifikante effekter på antallet corpora lutea, implantater eller levende foster. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon hos avkom. Studier av dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan uskilles ut i melken til diegivende rotter. Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økning av renal bekkenkavitasjon, hydroureter eller subkutant ødem) i rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kaniner ble abort eller tidlig resorpsjon registrert ved doser som forårsaket signifikant toksisitet hos moren, inkludert mortalitet. Ingen teratogene effekter ble observert hos rotte eller kanin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Laktosemonohydrat Krysskarmellosenatrium (E468) Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Hypromellose E5 (E464) Silika, kolloidal vannfri (E551) Magnesiumstearat (E572) Filmdrasjering Hypromellose E5 (E464) Makrogol 400 Laktosemonohydrat Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PVDC/aluminiumblisterpakning. Pakningsstørrelser på 8, 14, 28, 30, 56, 64, 90, 98 filmdrasjerte tabletter.

13 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 75 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO