Behandling med Myclausen bør initieres og opprettholdes av behørig kvalifiserte transplantatspesialister.

Transkript

1 1. LEGEMIDDELETS NAVN Myclausen 500 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 500 mg mykofenolatmofetil. For den fullstendige listen over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett Hvite, runde, filmtrukne tabletter. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Myclausen er indisert i kombinasjon med ciklosporin og kortikosteroider for profylaksen av akutt avstøting av transplantater hos pasienter som får allogeneiske nyre-, hjerte- eller levertransplantasjoner. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Myclausen bør initieres og opprettholdes av behørig kvalifiserte transplantatspesialister. Dosering Bruk ved nyretransplantasjon: Voksne: oral Myclausen skal initieres innen 72 timer retter transplantasjon. Anbefalt dose hos nyretransplanterte pasienter er 1 g administrert to ganger daglig (2 g daglig dose). Barn og ungdom (fra 2 til 18 år): anbefalt dose med mykofenolatmofetil er 600 mg/m 2 administrert oralt to ganger daglig (opptil maks. 2 g daglig). Myclausen filmdrasjerte tabletter skal bare foreskrives til pasienter med en kroppsoverflate på mer enn 1,5 m 2, i en dose på 1 g to ganger daglig (2 g daglig dose). Da noen bivirkninger forekommer med større hyppighet i denne aldersgruppen (se punkt 4.8) sammenlignet med voksne, kan midlertidig dosereduksjon eller behandlingsavbrudd være påkrevet. Her må det tas hensyn til relevante kliniske faktorer, inkludert reaksjonens alvorlighetsgrad. Barn (< 2 år): Det finnes begrenset sikkerhets- og effektivitetsdata hos barn under 2 år. Disse er utilstrekkelige for doseanbefalinger. Derfor anbefales ikke bruk i denne aldersgruppen. Bruk ved hjertetransplantasjon: Voksne: Oral Myclausen bør initieres innen 5 dager etter transplantasjon. Anbefalt dose hos hjertetransplantanterte pasienter er 1,5 g administrert to ganger daglig (3 g daglig dose). Barn: Ingen data foreligger for pediatriske hjertetransplanterte pasienter. 2

2 Bruk ved levertransplantasjon: Voksne: Intravenøs mykofenolatmofetil bør administreres de første 4 dagene etter levertransplantasjon, med oral Myclausen initiert så snart det kan tolereres. Anbefalt oral dose hos levertransplantanterte pasienter er 1,5 g administrert to ganger daglig (3 g daglig dose). Barn: Ingen data foreligger for pediatriske levertransplanterte pasienter. Bruk hos eldre ( 65 år): Anbefalt dose på 1 g administrert to ganger daglig for nyretransplanterte pasienter og 1,5 g to ganger daglig for hjerte- eller levertransplanterte pasienter er egnet for eldre. Bruk ved nedsatt nyrefunksjon: Hos nyretransplanterte pasienter med kronisk alvorlig nedsatt nyrefunksjon (glomerular filtreringshastighet < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) etter perioden umiddelbart etter transplantasjonen, bør det unngås å gi doser større enn 1 g administrert to ganger daglig. Disse pasientene bør også observeres nøye. Dosen trenger ikke å bli justert hos pasienter som opplever forsinket nyrefunksjon etter inngrepet (se punkt 5.2). Ingen data er tilgjengelige for hjerte- eller levertransplanterte pasienter med kronisk alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Bruk ved alvorlig nedsatt leverfunksjon: Det er ikke nødvendig å justere dosen for nyretransplanterte pasienter med alvorlig lever-cellevevsykdom. Ingen data foreligger for hjertetransplanterte spasienter med alvorlig lever-cellevevssykdom. Behandling under avstøtingsepisoder: MPA (mykofenolsyre) er det aktive stoffskifteproduktet til mykofenolatmofetil. Avstøting av nyretransplantat medfører ingen endringer i MPAfarmakokinetikken. Det er ikke nødvendig å redusere eller avbryte dosen av Myclausen. Det er ikke grunnlag for å justere dosen med Myclausen etter avstøting av hjertetransplantat. Ingen farmakokinetiske data foreligger fra avstøting av levertransplantat. Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele med et glass vann. Tablettene bør ikke deles eller knuses. 4.3 Kontraindikasjoner Hypersensitivitetsreaksjoner på mykofenolatmofetil er observert (se punkt 4.8). Derfor skal ikke Myclausen brukes hos pasienter med hypersensitivitet for mykofenolatmofetil eller mykofenolsyre. Myclausen skal ikke brukes hos ammende kvinner (se punkt 4.6). For informasjon om bruk under graviditet og krav til prevensjon, se punkt Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter som får immunosuppressive regimer som involverer kombinasjoner av legemidler, inkludert Myclausen, risikerer å utvikle lymfomer og andre kreftformer, spesielt i huden (se punkt 4.8). Risikoen synes å være forbundet med intensiteten og varigheten av immunsuppresjon, fremfor bruken av et spesielt middel. Som generelt råd for å minimere risikoen for hudkreft, bør eksponering for sollys og UV-lys begrenses ved hjelp av beskyttende klær og bruk av solkrem med høy faktor. Pasienter som får Myclausen bør informeres om at de må umiddelbart må rapportere tegn til infeksjon, uventede blåmerker, blødning eller andre tegn på benmargdepresjon. Pasienter som behandles med immunosuppressiva, inkl. Myclausen, har økt risiko for opportunistiske infeksjoner (bakterielle, fungale, virale og protozoale) fatale infeksjoner og sepsis (se punkt 4.8). Slike infeksjoner inkluderer latent viral reaktivering, som reaktivering av hepatitt B eller hepatitt C og infeksjon forårsaket av polyomavirus. (Blant de opportunistiske infeksjonene er BK-virusassosiert 3

3 nefropati og JC-virusassosiert progressiv multifokal leukoencefalopati PML). Tilfeller av hepatitt forårsaket av reaktivering av hepatitt B eller hepatitt C har vært rapportert hos bærerpasienter behandlet med immunosuppresiver. Disse infeksjonene er ofte forbundet med høy grad av immunosuppresjon og kan føre til alvorlige eller fatale tilstander som leger bør vurdere som differensialdiagnose hos immunsupprimerte pasienter med redusert nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Pasienter som mottar Myclausen bør overvåkes for neutropeni, som kan være forbundet med Myclausen, annen samtidig legemiddelbehandling, virusinfeksjoner eller kombinasjoner av disse faktorene. Pasienter som tar Myclausen bør få tatt fullstendig blodtelling hver uke den første måneden, to ganger i måneden den andre og tredje måneden med behandling, deretter hver måned i hele det første året. Hvis neutropeni utvikles (absolutt neutrofiltall < 1,3 x 10 3 /µl), kan det være hensiktsmessig å avbryte eller opphøre bruk av Myclausen. Tilfeller med erytroaplasi (PRCA) er rapportert hos pasienter behandlet med mykofenolatmofetil, kombinert med andre immunosuppressive stoffer. Mekanismen for PRCA fremkalt av mykofenolatmofetil, er ukjent. PRCA kan løses med dosereduksjon eller opphør av behandling med Myclausen. Endringer i behandlingen med Myclausen bør bare foretas under tilstrekkelig tilsyn av transplantatmottakere for å minimere risikoen for transplantatavstøting (se punkt 4.8). Pasienter bør informeres om at vaksinasjoner kan være mindre effektive under behandling med Myclausen, og bruken av levende vaksiner bør unngås (se punkt 4.5). Vaksinasjon mot influensa kan være nyttig. Den som foreskriver dette bør rådføre seg med nasjonale retningslinjer for influensavaksinasjon. Da Myclausen er assosiert med økt forekomst av bivirkninger på fordøyelsessystemet, inkludert sjeldne tilfeller av sårdannelse i mage- og tarmkanal, blødning og perforering, bør Myclausen administreres med forsiktighet til pasienter med aktiv sykdom i fordøyelsessystemet. Myclausen er en IMPDH-hemmer (inosin-monofosfat-dehydrogenase). På teoretisk grunnlag bør det derfor unngås hos pasienter med sjelden arvelig mangel på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferase (HGPRT) som Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller-syndrom. Det anbefales at Myclausen ikke administreres samtidig med azatioprin, da denne kombinasjonen ikke er studert. I lys av den betydelige reduksjonen i AUC av MPA med kolestyamin, bør forsiktighet utvises ved samtidig administrasjon av Myclausen med legemidler som forstyrrer enterohepatisk resirkulasjon på grunn av potensialet for å gjøre Myclausen mindre effektiv. Risikoen: fordel med mykofenolatmofetil kombinert med takrolimus eller sirolimus er ikke fastslått (se også punkt 4.5). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier er bare utført hos voksne. Aciklovir: Høyere plasmakonsentrasjoner av aciklovir ble observert ved samtidig administrasjon av mykofenolatmofetil og aciklovir, sammenlignet med administrasjon av aciklovir alene. Endringene i farmakokinetikken for MPAG (fenolisk glukuronid av MPA) (MPAG økte med 8 %) var minimale, og anses ikke for å være klinisk signifikant. Da plasmakonsentrasjonen av MPGA økes ved nedsatt nyrefunksjon, i likhet med konsentrasjonen av aciklovir, finnes potensialet for at mykofenolatmofetil og aciklovir, eller dets prodrugs, f.eks. valaciklovir, vil konkurrere om tubulær utskillelse, og ytterligere økning i konsentrasjoner av begge stoffer kan dermed forekomme. Antacida og protonpumpehemmere (PPI): Redusert mykofenolsyre (MPA)-eksponering er observert 4

4 når syrenøytraliserende midler, som magnesium og aluminium -hydroksider og protonpumpehemmere som lansoprazol og pantoprazol, ble gitt sammen med mykofenolatmofetil. Det er ikke sett signifikante forskjeller når man sammenligner grad av avstøting av transplantat eller grad av transplantat-tap mellom mykofenolatmofetil pasienter som tar PPIs vs mykofenolatmofetil pasienter som ikke tar PPIs. Disse dataene støtter ekstrapolering av dette funnet til alle antacida fordi reduksjonen i eksponering når mykofenolatmofetil ble gitt samtidig med magnesium og aluminium - hydroksider er vesentlig mindre enn da mykofenolatmofetil ble administrert samtidig med protonpumpehemmere. Kolestyramin: Etter enkeltdose-administrasjon på 1,5 g mykofenolatmofetil til normalt friske personer behandlet på forhånd med 4 g kolestyramin tre ganger daglig i 4 dager, var det en reduksjon på 40 % i AUC for MPA. (se punkt 4.4 og punkt 5.2). Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrasjon på grunn av potensialet for å gjøre Myclausen mindre effektiv. Legemidler som forstyrrer den enterohepatiske sirkulasjonen: Forsiktighet bør utvises med legemidler som forstyrrer den enterohepatiske sirkulasjonen på grunn av potensialet til å gjøre Myclausen mindre effektiv. Ciklosporin A: Farmakokinetikken til ciklosporin A (CsA) påvirkes ikke av mykofenolatmofetil. Hvis derimot samtidig behandling med ciklosporin opphører, kan man forvente økning i MPA AUC på ca. 30 %. Ganciklovir: Basert på resultatene av en enkeltdose-administrasjonsstudie av anbefalte doser oral mykofenolat og IV ganciklovir og de kjente effektene av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til Myclausen (se punkt 4.2) og ganciklovir, forventer man at samtidig administrasjon av disse midlene (som konkurrerer om mekanismer for renal tubulær sekresjon), vil resultere i økt konsentrasjon av MPAG og ganciklovir. Ingen betydelig endring i MPA-farmakokinetikken forventes og det er ikke nødvendig å justere dosen av Myclausen. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon der Myclausen og ganciklovir eller dets prodrugs, f.eks. valganciklovir administreres samtidig, bør man ta nøye hensyn til doseanbefalingene for ganciklovir og pasientene bør overvåkes nøye. P-piller: Farmakokinetikken og farmakodynamikken til p-piller var uberørt av samtidig administrasjon av mykofenolatmofetil (se også punkt 5.2). Rifampicin: Hos pasienter som også ikke tar ciklosporin, resulterte samtidig administrasjon av mykofenolatmofetil og rifampicin i redusert MPA-eksponering (AUC0-12t) på 18 % til 70 %. Det anbefales å overvåke MPA-eksponeringsnivåer og justere Myclausen-doser følgelig for å opprettholde klinisk effektivitet når rifampicin administreres samtidig. Sirolimus: I nyretransplanterte pasienter, resulterte samtidig administrasjon av mykofenolatmofetil og CsA i redusert MPA-eksponering med %, sammenlignet med pasienter som fikk kombinasjonen av sirolimus og lignende doser mykofenolatmofetil (se også punkt 4.4). Sevelamer: Reduksjon i MPA Cmax og 0-12 med henholdsvis 30 % og 25 % ble observert når mykofenolatmofetil ble gitt samtidig med sevelamer uten kliniske konsekvenser (dvs. avstøting av transplantat). Det anbefales imidlertid å administrere Myclausen minst én time før eller tre timer etter inntak av sevelamer for å minimere effekten på absorpsjonen av MPA. Det foreligger ingen data om mykofenolatmofetil med andre fosfatbindere enn sevelamer. Trimetoprim/sulfametoksazol: Ingen effekt på den biologiske tilgjengeligheten av MPA ble observert. Norfloxacin og metronidazol: I friske frivillige ble ingen signifikant interaksjon observert når mykofenolatmofetil ble administrert samtidig med norfloksacin og metronidazol hver for seg. Derimot reduserte kombinasjon av norfloksacin og metronidazol MPA-eksponering med ca. 30 % etter en enkeltdose av Myclausen. 5

5 Ciprofloksacin og amoksicillin pluss klavulansyre: Reduksjon i predose (trough) MPAkonsentrasjoner på ca. 50 % er rapportert hos nyretransplanterte pasienter i dagene rett etter oppstart med oral ciprofloksacin eller amoksicillin pluss klavulansyre. Denne effekten hadde tendens til å avta med fortsatt bruk av antibiotika og opphørte få dager etter seponering. Endringen i predosenivået vil kanskje ikke gjengi nøyaktig endringene i den generelle MPA-eksponeringen. Derfor skal en endring i dosen av Myclausen normalt ikke være nødvendig når det ikke foreligger kliniske tegn til transplantatdysfunksjon. Klinisk overvåking bør imidlertid bli utført i løpet av kombinasjonsbehandlingen og kort tid etter antibiotikabehandling. Takrolimus: Hos levertransplanterte pasienter som begynte å ta mykofenolatmofetil og takrolimus, ble ikke AUC og Cmax av MPA, den aktive metabolitten til mykofenolatmofetil, signifikant påvirket av samtidig administrasjonen av takrolimus. Derimot var det en økning på ca. 20 % i takrolimus AUC når flere doser av mykofenolatmofetil (1,5 g to ganger daglig) ble administrert til pasienter som tok tacrolimus. Hos nyretransplanterte pasienter syntes imidlertid ikke takrolimuskonsentrasjonen å være endret av mykofenolatmofetil (se også punkt 4.4). Andre interaksjoner: Samtidig administrasjon av probenecid og mykofenolatmofetil i aper, øker plasma AUC for MPAG med det tredobbelte. Dermed kan andre stoffer som er kjent for å gjennomgå renal tubulær sekresjon konkurrere med MPAG, og dermed øke plasmakonsentrasjonene av MPAG eller det andre stoffet som gjennomgår tubulær seekresjon. Levende vaksiner: Levende vaksiner bør ikke gis til pasienter med nedsatt immunforsvar. Antistoffresponsen på andre vaksiner kan bli redusert (se også punkt 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Det anbefales at Myclausen-terapi ikke initieres før en negativ graviditetstest foreligger. Effektiv prevensjon må brukes før behandling med Myclausen starter, under behandling og i seks uker etter at behandlingen er avsluttet (se punkt 4.5). Pasienter bør oppfordres til å ta straks kontakt med lege dersom graviditet inntreffer. Bruken av Myclausen anbefales ikke under graviditet og bør forbeholdes situasjoner der ikke annen, mer egnet alternativ behandling finnes. Myclausen bør brukes hos gravide kvinner bare hvis den mulige fordelen veier mer enn den mulige risikoen for fosteret. Det foreligger begrenset data om bruken av mykofenolatmofetil hos gravide kvinner. Derimot er det rapportert medfødte misdannelser, inkludert øremisdannelser, dvs. abnormalt formet eller fraværende ytre/mellomøre hos barn av pasienter som er eksponert for Myclausen i kombinasjon med andre immunsuppressive midler under graviditet. Tilfeller av spontanabort er rapportert hos pasienter eksponert for mykofenolatmofetil. Studier hos dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se punkt 5.3). Amming: Mykofenolatmofetil har vist seg å bli utskilt i melken fra diegivende rotter. Det er ukjent om dette stoffet skilles ut i human morsmelk. På grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger av mykofenolatmofetil hos spedbarn som dier, er Myclausen kontraindisert hos ammende kvinner (se punkt 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Den farmakodynamiske profilen og de rapporterte tilfellene av bivirkninger tyder på at det er usannsynlig evnen påvirkes. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert i kliniske studier: 6

6 Hovedbivirkningene assosiert med administrasjonen av mykofenolatmofetil i kombinasjon med ciklosporin og kortikosteroider inkluderer diaré, leukopeni, sepsis og oppkast, og det er også tegn på høyere frekvens av enkelte typer infeksjoner (se punkt 4.4). Maligniteter: Pasienter som får immunosuppressive regimer som innebærer en kombinasjon av legemidler, inkludert mykofenolatmofetil, har en høyrer risiko for å utvikle lymfomer og andre kreftformer, spesielt i huden (se punkt 4.4). I kontrollerte kliniske studier med nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplanterte pasienter fulgt i minst 1 år utviklet 0,6 % av pasientene som fikk mykofenolatmofetil (2 g eller 3 g daglig) i kombinasjon med andre immunsuppressive midler, lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Ikke-melanom hudkreft forekom hos 3,6 % av pasientene. Andre kreftformer forekom hos 1,1 % av pasientene. Tre-årig sikkerhetsdata i nyre- og hjertetransplanterte pasienter viste ingen uventede endringer i forekomsten av kreft, sammenlignet med 1-årsdataene. Levertransplanterte pasienter ble fulgt i minst 1 år, men mindre enn 3 år. Opportunistiske infeksjoner: Alle transplanterte pasienter har økt risiko for opportunistiske infeksjoner; risikoen øker med total immunosuppressiv dose (se punkt 4.4). I kontrollerte kliniske studier med nyre (2 g data), hjerte- og levertransplanterte pasienter som ble behandlet med mykofenolatmofetil (2 g eller 3 g daglig) som del av immunosuppressivt regime og fulgt opp i minst 1 år, var de vanligste opportunistiske infeksjonene: candida på slimhinner, cytomegalovirus-sykdom (CMV), Herpes simplex. Andelen av pasienter med CMV var 13,5 %. Barn og ungdom (fra 2 til 18 år): Typen og frekvensen av bivirkninger i en klinisk studie, som rekrutterte 92 pediatriske pasienter fra 2 til 18 år, som fikk 600 mg/m 2 mykofenolatmofetil oralt to ganger daglig, lignet stort sett på de som ble observert hos voksne pasienter som fikk 1 g Myclausen to ganger daglig. Følgende behandlingsrelaterte bivirkninger forekom imidlertid hyppigere i den pediatriske populasjonen, spesielt hos barn under 6 år, sammenlignet med voksne: diaré, sepsis, leukopeni, anemi og infeksjon. Eldre pasienter ( 65 år): Eldre pasienter ( 65 år) kan generelt sett ha økt risiko for bivirkninger som følge av immunsuppresjon. Eldre pasienter som får Myclalusen som del av et kombinert immunosuppressiv regime, kan ha økt risiko for enkelte infeksjoner (inkludert cytomegalovirus, vevsinvasiv sykdom) og muligens blødning i mage og tarm og lungeødem, sammenlignet med yngre individer. Andre bivirkninger: Bivirkninger, muligens eller sannsynligvis relatert til mykofenolatmofetil, rapportert hos 1/10 og hos 1/100 til < 1/10 av pasientene behandlet med mykofenolatmofetil i kontrollerte kliniske studier for nyre- (2 g data), hjerte- og levertransplanterte pasienter er oppgitt i følgende tabell. Bivirkninger, muligens eller sannsynligvis relatert til mykofenolatmofetil, rapportert hos pasienter behandlet med mykofenolatmofetil i nyre-, hjerte- og leverkliniske studier når brukt i kombinasjon med ciklosporin og kortikosteroider Innen organsystemklassene er bivirkninger oppgitt i forhold til frekvens, med følgende kategorier: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/ til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), ukjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organsystemklasse Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Bivirkninger Sepsis, gastrointestinal candidiasis, urinveisinfeksjon, herpes simplex, herpes zoster 7

7 Organsystemklasse Bivirkninger Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Sykdommer i blod og Vanlige Lungebetennelse, influensa, luftveisinfeksjon, respiratoriskcandidiasis, mage- og tarminfeksjon, candidiasis, gastroenteritt, infeksjon, bronkitt, faryngitt, sinusitt, fungal hudinfeksjon, hudcandida, vaginal candidiasis, rhinitt Vanlige Hudkreft, benign neoplasma i huden Svært vanlige Leukopeni, trombocytopeni, anemi lymfatiske organer Vanlige Pancytopeni, leukocytose Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Acidose, hyperkalemi, hypokalemi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, urinsyregikt, anoreksi Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Vanlige Vanlige Agitasjon, forvirring, depresjon, angst, abnormale tanker, søvnløshet Kramper, hypertoni, tremor, søvnløshet, myasteni syndrom, svimmelhet, hodepine, paraestesi, dysgeusi Vanlige Takykardi Vanlige Hypotensjon, hypertensjon, vasodilatasjon Vanlige Pleural effusjon, dyspné, hoste Svært vanlige Oppkast, abdominal smerte, diaré, kvalme Vanlige Gastrointestinal blødning, peritonitt, ileus, kolitt, magesår, duodeanalsår, gastritt, øsofagitt, stomatitt, forstoppelse, dyspepsi, flatulens, oppstøt Sykdommer i lever og galleveier Vanlige Hepatitt, gulsot, hyperbilirubinemi Hud- og underhudssykdommer Vanlige Hudhypertrofi, utslett, akne, alopeci Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige Artralgi Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige Nedsatt nyrefunksjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Ødem, pyreksi, frysninger, smerte, utilpasshet, asteni Undersøkelser Vanlige Forhøyet leverenzymnivå, forhøyet kreatinin i blodet, forhøyet laktatdehydrogenase i blodet, forhøyet urea i blodet, forhøyet alkalisk fosfatase i blodet, vekttap 8

8 Merk: 501 (2 g mykofenolatmofetil daglig), 289 (3 g mykofenolatmofetil daglig) og 277 (2 g i.v. / 3 g oral mykofenolatmofetil daglig) pasienter ble behandlet i fase III-studier for forebygging av avstøting av henholdsvis nyre-, hjerte- og levertransplantat. Følgende bivirkninger er rapportert etter markedsføring: Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring av mykofenolatmofetil, er tilsvarende de som er sett i de kontrollerte nyre-, hjerte- og levertransplantasjonsstudiene. Flere bivirkninger rapportert etter markedsføring, er beskrevet nedenfor med frekvens i parentes hvis den er kjent. Gastrointestinale sykdommer: Gingival hyperplasi ( 1/100 til < 1/10), kolitt inkludert cytomegalovirus-kolitt, ( 1/100 til < 1/10), pankreatit ( 1/100 til < 1/10) og tarm-villøs atrofi. Lidelser forbundet med immunsuppresjon: Alvorlige, livstruende infeksjoner, inkludert meningitt, endokarditt, tuberkulose og atypisk mykobakteriell infeksjon. Tilfeller av BK-virus-assosiert nefropati, så vel som tilfeller av JC-virusassosiert progressiv mulifokal leukoencefalopati (PML), er rapportert hos pasienter behandlet med immunosuppressiva, inkludert mykofenolatmofetil. Agranulocytose ( 1/1000 til < 1/100) og neutropeni er rapportert. Derfor anbefales regelmessig overvåking av pasienter som tar Myclausen (se punkt 4.4). Det har vært rapporter om aplastisk anemi og benmargdepresjon hos pasienter behandlet med mykofenolatmofetil, og noen av disse har vært dødelige. Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Tilfeller med erytroaplasi (PRCA) er rapportert hos pasienter behandlet med mykofenolatmofetil (se punkt 4.4). Isolerte tilfeller av abnormal morfologi, inkludert ervervet Pelger-Huet anomali, er observert hos pasienter behandlet med mykfofenolatmofetil. Disse endringene er ikke forbundet med svekket neutrofil funksjon. Disse endringene kan tyde på et "left shift" i modnenheten til neutrofiler i hematologiske undersøkelser, noe som kan bli feilaktig tolket som et tegn på infeksjon hos immunsuppresive pasienter som de som får mykofenolatmofetil. Hypersensitivitet: Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert angionevrotisk ødem og anafylaktisk reaksjon, er rapportert. Medfødte lidelser: Se mer informasjon i punkt 4.6. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Det har blitt rapportert om isolerte tilfeller av interstitiell lungesykdom og pulmonær fibrose hos pasienter behandlet med mykofenolatmofetil i kombinasjon med andre immunsuppressiva. Noen av disse tilfellene har vært fatale med døden til følge. Rapportering av mistenkte bivirkninger Rapportering av mistenkte bivirkninger etter autorisering av det medisinske produktet er viktig. Det tillater fortsatt overvåkning av balansen mellom risiko og fordeler for det medisinske produktet. Helsearbeidere bes om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet som er listet i Vedlegg V. 4.9 Overdosering Rapporter om overdosering med mykofenolatmofetil er mottatt fra kliniske studier og under erfaring etter markedsføring. Ingen bivirkninger ble rapportert i mange av disse tilfellene. I de tilfellene med overdosering der bivirkninger ble rapportert, faller hendelsene innenfor legemidlets kjente sikkerhetsprofil. Det forventes at en overdosering av mykofenolatmofetil muligens kan resultere i oversuppresjon av immunsystemet og øke mottakeligheten for infeksjoner og benmargsuppresjon (se punkt 4.4). Hvis 9

9 neutropeni utvikles, bør dosering med Myclausen avbrytes eller reduseres (se punkt 4.4). Det forventes ikke at hemodialyse fjerner klinisk signifikante mengder med MPA eller MPAG. Legemidler som øker utskillelsen av gallesyre, som f.eks. kolestyramin, kan fjerne MPA ved å redusere den enterohepatiske resirkulasjonen av legemidelet (se punkt 5.2). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiver, ATC-kode L04AA06 Virkningsmekanisme Mykofenolatmofetil er 2-morfolinoetylesteren av mykofenolsyre MPA. MPA er en potent, selektiv, ikke-konkurrerende og reversibel hemmer av inosinmonofosfatdehydrogenase, og hemmer derfor de novo-syntesen til guanosinnukleotidsyntesen uten innlemming i DNA. Da T- og B-lymfocytter er kritisk avhengig av de novo-syntesen av puriner for sin proliferasjon, mens andre celletyper kan anvende andre synteseveier, har MPA kraftigere cytostatiske effekter på lymfocytter enn på andre celler. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Opptak Etter oral administrasjon, gjennomgår mykofenolatmofetil en hurtig og omfattende absorpsjon og fullstendig presystemisk metabolisme til den aktive metabolitten MPA. Som det har vist seg ved suppresjon av akutt avstøting etter nyretransplantasjon, korrelerer den immunsuppressive aktiviteten med MPA-konsentrasjonen. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet av oralt mykofenolatmofetil, basert på MPA AUC, er 94 % i forhold til i.v. mykofenolatmofetil. Mat hadde ingen effekt på omfanget av absorpsjonen (MPA AUC) av mykofenolatmofetil når administrert i doser på 1,5 g to ganger daglig til nyretransplanterte pasienter. MPA Cmax ble imidlertid redusert med 40 % ved samtidig matinntak. Mykofenolatmofetil kan ikke måles systemisk i plasma etter oral administrasjon. Ved klinisk relevante konsentrasjoner er MPA 97 % bundet til plasma-albumin. Distribusjon Som et resultat av enterohepatisk resirkulasjon, kan sekundære økninger i plasma MPAkonsentrasjon vanligvis observeres ved ca timer etter dosen. En reduksjon i AUC av MPA på ca. 40 % er assosiert med samtidig administrering av kolestyramin (4 g tre ganger daglig), noe som indikerer at det er enterohepatisk resirkulasjon. MPA ved klinisk relevante konsentrasjoner er 97 % bundet til plasmaalbumin. Biologisk omsetning MPA metaboliseres hovedsakelig ved glukuronyltransferase til fenolglukoronidet av MPA (MPAG), som ikke er farmakologisk aktiv. Eliminering En ubetydelig mengde legemiddel skilles ut som MPA (< 1 % av dosen) i urinen. Oralt administrert radiomerket mykofenolatmofetil resulterer i komplett gjenfinning av den administrerte dosen, der 93 % av dosen blir gjenfunnet i urinen og 6 % gjenopprettet i feces. Mesteparten (ca. 87 %) av den administrerte dosen skilles ut i urinen som MPAG. Ved kliniske konsentrasjoner fjernes ikke MPA og MPAG med hemodialyse. Ved høye MPAGplasmakonsentrasjoner (> 100µg/ml), fjernes imidlertid små mengder med MPAG. I den tidlige fasen etter transplantasjon (< 40 dager etter), hadde nyre-, hjerte- og levertransplanterte pasienter omtrent 30 % lavere middelverdi av MPA AUC og ca. 40 % lavere Cmax, sammenlignet med den sene fasen etter transplantasjon (3-6 måneder etter). 10

10 Nedsatt nyrefunksjon: I en enkeltdosestudie (6 individer per gruppe), var gjennomsnittlig MPA AUC observert hos individer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) % høyere i forhold til gjennomsnittet som ble observert hos normalt friske pasienter eller pasienter med lettere nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittlig MPAG AUC ved en enkeltdose var imidlertid 3-6 ganger høyere hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon enn hos pasienter med lettere nedsatt nyrefunksjon eller normalt friske individer, noe som samsvarer med den kjente eliminasjonen av MPAG i nyre. Multiple doser av mykofenolatmofetil til pasienter med kronisk alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ikke studert. Ingen data er tilgjengelige for hjerte- eller levertransplanterte pasienter med kronisk alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Forsinket renal organfunksjon etter transplantasjon: Hos pasienter med forsinket renal organfunksjon etter transplantasjon, var gjennomsnittlig MPA AUC (0-12t) sammenlignbart med det som var observert etter transplantasjonen hos pasienter uten forsinket organfunksjon. Gjennomsnittlig plasma MPAG AUC (0-12t) var 2-3 ganger høyere enn hos pasienter uten forsinket organfunksjon etter transplantasjonen. Det kan være en forbigående økning i plasmakonsentrasjonen og den frie fraksjonen av MPA hos pasienter med forsinket organfunksjon. Det synes ikke å være nødvendig å justere dosen med Myclausen. Nedsatt leverfunksjon: Hos frivillige med alkoholisk levercirrhose, var hepatiske MPA-glukuronideringsprosesser relativt upåvirket av parenkymatøs leversykdom. Effekter av hepatisk sykdom på denne prosessen avhenger sannsynligvis av den bestemte sykdommen. Hepatisk sykdom med hovedsakelig biliær skade, slik som primær biliær cirrhose, kan imidlertid ha en annen effekt. Barn og ungdom (fra 2 til 18 år): Farmakokinetiske parametre ble evaluert hos 49 pediatriske nyretransplanterte pasienter som fikk 600 mg/m² mykofenolatmofetil oralt to ganger daglig. Denne dosen oppnådde MPA AUC-verdier tilsvarende de som var sett i voksne nyretransplanterte pasienter som fikk Myclausen i en dose på 1 g to ganger daglig i den tidlige og sene fasen etter transplantasjonen. MPA AUC-verdier på tvers av aldersgrupper var tilsvarende i den tidlige og sene fasen etter transplantasjonen. Eldre ( 65 år): Farmakokinetikken til mykofenolatmofetil hos eldre er ikke undersøkt under kontrollerte former. P-piller: Farmakokinetikken til p-piller var upåvirket av samtidig administrasjon av mykofenolatmofetil (se også punkt 4.5). En studie av samtidig administrasjon av mykofenolatmofetil (1 g to ganger daglig) og kombinert p-pille som inneholdt etinyløstradiol (0,02 mg til 0,04 mg) og levonorgestrel (0,05 mg til 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg til 0,10 mg) gjennomført hos 18 kvinner som ikke hadde hatt transplantasjon (som ikke tok andre immunsuppressive midler) over 3 etterfølgende menstruasjonssykluser viste ingen klinisk relevant innvirkning fra mykofenolatmofetil på p-pillens hemming av eggløsning. Serumnivåene til LH, FSH og progesteron ble ikke signifikant påvirket. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I eksperimentelle modeller var ikke mykofenolatmofetil tumorogenisk. Den høyeste dosen testet i karsinogenisitetsstudier på dyr resulterte i ca. 2-3 ganger høyere systemisk eksponering (AUC eller Cmax) enn hos nyretransplanterte pasienter med anbefalt klinisk dose på 2 g/dag og 1,3-2 ganger den systemiske eksponeringen (AUC eller C max ) observert i hjertetransplanterte pasienter ved anbefalt klinisk dose på 3 g/dag. To gentoksisitetstester (in vitro-mus-lymfomtest og in vivo-mus-benmargs-mikronukleustest) viste et potensial for at mykofenolatmofetil kan forårsake kromosomavvik. Disse effektene kan relateres til den farmakodynamiske virkningen, dvs. hemming av nukleotidsyntese i sensitive celler. Andre 11

11 in vitro-tester for deteksjon av genmutasjon viste ikke genotoksisk aktivitet. Mykofenolatmofetil hadde ingen effekt på fertilitet hos hannrotter ved orale doser på opptil 20 mg kg - 1 dag -1. Den systemiske eksponeringen ved denne dosen representerer 2-3 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt klinisk dose på 2 g perdag i nyretransplanterte pasienter og 1,3-2 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt klinisk dose på 3 g per dag hos hjertetransplanterte pasienter. I en fertilitets- og reproduksjonsstudie utført hos hunnrotter, førte orale doser på 4,5 mg kg -1 dag -1 til misdannelser (inkludert anoftalmi, agnati og hydrosefali) i første generasjon av avkom i fravær av maternell toksisitet. Den systemiske eksponeringen ved denne dosen var ca. 0,5 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt klinisk dose på 2 g per dag for nyretransplanterte pasienter og ca. 0,3 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt klinisk dose på 3 g per dag for hjertetransplanterte pasienter. Ingen effekter på fertilitet eller reproduksjonsparametre var synlig hos hunnrottene eller i påfølgende generasjon. I teratogenstudier hos rotter og kaniner, oppsto føtal resorpsjon og misdannelser hos rotter ved 6 mg kg -1 dag -1 (inkludert anoftalmi, agnati og hydrocephalus) og hos kaniner ved 90 mg kg -1 dag -1 (inkludert kardiovaskulære og renale anomalier, f.eks. ektopiske hjerter og nyrer og diafragma- og umbilikalhernie), i fravær av maternell toksisitet. Den systemiske eksponeringen ved disse nivåene er tilsvarende eller mindre enn 0,5 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt klinisk dose på 2 g per dag for nyretransplanterte pasienter og ca. 0,3 ganger den kliniske eksponeringen ved anbefalt klinisk dose på 3 g perdag for hjertetransplanterte pasienter. Se punkt 4.6. De hemotopoietiske og lymfoide systemene var de primære organene som ble påvirket i toksisitetsstudier utført med mykofenolatmofetil hos rotte, mus, hund og ape. Disse effektene forekom ved systemiske eksponeringsnivåer som tilsvarer eller er mindre enn den kliniske eksponeringen ved anbefalt dose på 2 g per dag for nyretransplanterte pasienter. Gastrointestinale effekter ble observert hos hund ved systemiske eksponeringsnivåer lik eller mindre enn den kliniske eksponeringen ved anbefalt dose. Gastrpomtestomaøe pg remaøe effelter i samsvar med dehydrering, ble også observert hos ape ved høyeste dose (systemiske eksponeringsnivåer lik eller større enn klinisk eksponering). Den ikke-kliniske toksisitetsprofilen for mykofenolatmofetil ser ut til å samsvare med bivirkninger observert i humane kliniske studier som nå gir sikkerhetsdata som er mer relevant for pasientpopulasjonen (se punkt 4.8). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Liste over hjelpestoffer Tablettens kjerne: Mikrokrystallinsk cellulose Povidon (K-30) Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Tablettovertrekk: Polyvinylalkohol (delvis hydrolysert) Titandioksid (E171) Makrogol 3000 Talkum 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 12

12 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsforhold. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC-aluminium-blisterpakninger 1 eske inneholder 50 tabletter (i blisterpakninger på 10) 1 eske inneholder 150 tabletter (i blisterpakninger på 10) Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Siden mykofenolatmofetil har vist teratogene effekter hos rotter og kaniner, skal ikke Myclausen 500 mg filmdrasjerte tabletter knuses. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Herbert J. Passauer GmbH & Co. KG Stubenrauchstraße 33, Berlin, Tyskland Tlf.: 0049 (0) Faks: 0049 (0) MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/10/647/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATLESE/SISTE FORNYELSE Dato for første tillatelse: 7. oktober OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette medisinske produktet er tilgjengelig på nettsiden til European Medicines Agency 13