Introduksjon til toksikologi Semester 1B Asbjørn M. Nilsen IKM, DMF, NTNU
Læringsmål 1A: 3.1.3 Medisin, miljø og samfunn 3.1.3.1 forklare hvordan miljøfaktorer kan ha betydning for helse og sykdom 2
Johan Linder: Om gifter Dr.grad, Leiden, 1707 Tre mekanismer: Alle gifter inneholder skarpe, spisse og skjærende partikler Alle gifter kan tilstoppe kanaler, for eksempel blodkar Noen gifter er sterke syrer eller baser de løser opp stoffer 3
1500 f. Kr Historikk Ebers papyrus. Selsnepe. Grekernes statsgift. 399 f. Kr Sokrates (470 399 f. Kr.) 30 f. Kr Cleopatra. Giftslange Romerriket Omfattende bruk av gifter til drap Middelalder og opplysningstiden 1198: Moses ben Maimon. Gifter og deres antidoter (Insekter, slanger og gale hunder) Toffane, Borgia og de Medici Paracelsus (1493-1541), Ramazzini (~1700), Orfila (~1800) Moderne tid Parallelt med kjemisk industri og forurensninger 4
Paracelsus Hva er det som ikke er uten gift? Alle ting er gift og ingenting er uten gift. Dosen alene bestemmer at en ting ikke er gift. Dosen skiller en gift fra et medikament 5
Toksikologi Toksikologi er læren om de virkningsmekanismer som ligger bak uønskete effekter på enkeltmennesket eller grupper av befolkningen, forårsaket ved eksponering for kroppsfremmede substanser/agens. Evaluere risiko for helseskade ved en slik eksponering. 6
Betingelser for toksisitet Egentoksisitet Forefinnes på effektstedet i tilstrekkelig mengde og lang nok tid til at effekten kan utvikles 7
LD 50 for noen stoffer mg/kg Etanol 10.000 DDT 100 Nikotin 1 Tetrodotoksin 0,1 Dioxin 0,001 Botulinum toxin 0,00001 8
Omfang Totalt ca 4 mill. stoffer I alminnnelig bruk: 33.000 med 183.000 forskjellige navn TOSCA-registrering: 50.000 stoffer i generelt bruk 1.500 psticider 4.000 aktive stoffer i legemidler 2.000 tilsetningsstoffer i legemidler 2.500 tilsetningsstoffer i næringsmidler 9
Hva er toksikologi Environment awareness Testing classification Epidemiology relations Toxicology mechanisms Authorities regulating 10
11
Toksisitet Helsefare Toksisitet En kjemisk forbindelses evne til å forårsake skade på en levende organisme. Begrepet er relatert til : Administrasjonsveg Absorbsjon (A = F x D) Inhalasjon Oralt Dermalt Dosering (Enkelt gjentatt) Type skade (Target) Tid før skade inntrer Intraperitonealt Intravenøst Subcutant 12
Helsefare (hazard) Sannsynlighet for at skade inntreffer under gitte betingelser. Foruten toksisitet er helsefare relatert til: Håndteringsmåte Håndteringsvolum Prosessteknologiske forhold Fysikalsk tilstand 13
Kompliserende faktorer Blandingseksponeringer Arbeidsintensitet Personlige vaner Helsetilstand Ernæringsforhold Arvelige forhold Alder og kjønn 14
Dose effekt Dose-respons Dose - effekt Gradert målbar effekt hos et individ i relasjon til eksponeringseller dose-nivå Dose - respons Andel av en populasjon som viser en bestemt definert effekt i relasjon til eksponerings- eller dose-nivå 15
Effekt (%) Respons (%) Dose effekt Dose-respons 140 100 100 80 50 20 10 Frekvens (%) 120 60 0-effekt dose Dose 0 Dose 0 NOAEL: No observed adverse effect level LOAEL: Lowest observed adverse effect level ADI: Acceptable daily intake AOEL: Accepable operator exposure level 16
Toksiske effekter ved blandet eksponering To eller flere stoffer samtidig 1. Uavhengig 2. Additiv Helt forskjellig effekt: Uavhengig virkningsmekanisme Samlet effekt lik summen av enkelteffekter 3. Synergistisk Like mekanismer bak enkelteffektene. Eks. organofosfatinsekticider Samlet effekt større enn forventet ut fra hver enkelt forbindelse Eks. EtOH + CCl 4 Hepatotoksisitet 17
Toksiske effekter ved blandet eksponering To eller flere stoffer samtidig 4. Potensierende Ikke-toksiske forbindelser øker effekten av andre forbindelser: 5. Antagonistisk Eks. IsoPrOH + CCL 4 - hepatotoksisitet En forbindelse nedsetter effekten av andre forbindelser Like mekanismer bak enkelteffektene. Eks. organofosfat insekticider Funksjonell antag.: To motsatte effekter -> balanse Kjemisk antag.: Reaksjon -> produkt med lavere toksisitet Interferens med kinetikk: Endret absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon Eks.: MeOH + EtOh Etylenglykol + EtOH Reseptor antag.: Konkurranse om samme reseptor 18
Kinetikk - Dynamikk Toksikokinetikk Hastighet på opptak, fordeling, omdanning, utskilling. Eliminasjon «Det som kroppen gjør med stoffet» Toksikodynamikk Virkningen av stoffet «Det som stoffet gjør med kroppen» 19
Organspesifisitet Toksikokinetikk Organet akkumulerer mer av stoffet enn øvrige organer Metabolsk aktivering Metabolisme som er spesifikk for organet Metabolitten opptas eller virker særlig i organet Biokjemiske forskjeller mellom ulike vevstyper 20
Toksikokinetikk Opptak (Blod) Lunge Hud Tarm Passivt depot Aktivt depot Målorgan Biotransformasjon Utskillelse Ekspirasjonsluft Avføring Urin Diverse 21
Opptaksmekanismer Passasje gjennom biologiske membraner er knyttet til noen egenskaper ved molekylet: Størrelse Lipofilisitet Likhet til endogene stoffer Polaritet og ladning 22
Opptaksmekanismer Opptak gjennom membranen kan skje på flere måter: Filtrering gjennom porer Passiv diffusjon Aktiv diffusjon Aktiv transport Fagocytose/pinocytose 23
Opptak Hud: gasser, løsemidler, faste stoffer og væsker Stor overflate Effektiv barriære i epidermis Lunger: gasser, damp, støv Meget stor overflate, ca 100 kvm Tett kontakt mellom inhalert luft og blod Partikklestørrelse og vannløselighet avgjørende for avsetning og opptak av støv og gasser Mage-tarm: mange stoffer tas inn via maten ph varierer sterkt slik at mange stoffer i løpet av passasje vil foreligge i ikke-ionisert form Magesaft og tarmflorakan inaktivere gifter vi tar inn, eller aktivere dem 24
Effekter Vevsskade Biokjemiske endringer Reproduksjonseffekter Mutagenisitet Karsinogenisitet Irritasjon og korrosjon Allergi og sensibilisering 25