1. LEGEMIDLETS NAVN Paracetduo 500 mg/65 mg brusetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver brusetablett inneholder 500 mg paracetamol og 65 mg koffein. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver brusetablett inneholder 15,8 mmol (362,3 mg) natrium. Hver brusetablett inneholder 100 mg sorbitol (E420). Hver brusetablett inneholder 30 mg aspartam (E951). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Brusetablett Flat, rund, hvit til svakt gulaktig tablett. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne og barn over 12 år: Korttidsbehandling av feber for eksempel ved forkjølelse og influensa, milde til moderate smerter, som for eksempel hodepine, tannpine, menstruasjonssmerter, muskelsmerter og leddsmerter. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne (inkludert eldre) og barn over 12 år (> 40 kg): 1-2 brusetabletter inntil 3 ganger daglig med et intervall mellom dosene på minst 4 timer. Høyeste enkeltdose er 1 g paracetamol (2 tabletter Paracetduo). Maksimal daglig dose er 3 g paracetamol (6 tabletter Paracetduo). Administrasjonsmåte Paracetduo er kun til oral bruk. Brusetablettene bør løses opp i minst ½ glass vann. Det er viktig å drikke hele oppløsningen. Pediatrisk populasjon Dette legemidlet skal ikke brukes av barn under 12 år. Nedsatt nyrefunksjon Ved nedsatt nyrefunksjon må doseringen justeres: Glomerulær filtrering Dosering 10-50 ml/min 1 tablett hver 6. time < 10 ml/min 1 tablett hver 8. time 1/9 Erstatter: NY
Nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller Gilberts syndrom må dosen reduseres eller doseringsintervallet forlenges. Daglig effektiv dose paracetamol bør ikke overskride 60 mg/kg/dag (opptil maksimalt 2 g paracetamol/dag) i følgende situasjoner: Voksne eller ungdom som veier mindre enn 50 kg Lett til moderat nedsatt leverfunksjon, Gilberts syndrom (arvelig ikke-hemolytisk gulsott) Dehydrering Kronisk underernæring Skadelig alkoholforbruk 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Alvorlig leversvikt. Akutt hepatitt. Barn under 12 år. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Paracetamol må brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon, hemolytisk anemi eller nedsatt funksjon av enzymet glukose-6-fosfatdehydrogenase. Ved langtidsbehandling kan muligheten for nedsatt nyrefunksjon ikke utelukkes. Ved redusert tilgang på karbohydrat og høyverdig protein er sikkerhetsmarginen for toksiske leverreaksjoner mindre. Vedvarende bruk eller maksimale doser, spesielt hos pasienter med svekket ernæringstilstand på grunn av alkoholmisbruk, anoreksi eller underernæring, medfører økt risiko for leverpåvirkning. Behandling av febertilstander hos barn bør av samme årsak være kortvarig. Langtidsforbruk av alkohol øker risikoen for paracetamol-relatert levertoksisitet betraktelig. Paracetduo skal ikke tas samtidig med andre legemidler som inneholder paracetamol. Ved langtidsbruk (> 3 måneder) av analgetika med inntak annenhver dag eller oftere, kan hodepine utvikles eller forverres. Hodepine utløst av overforbruk av analgetika bør ikke behandles med doseøkning. I slike tilfeller bør bruken av analgetika seponeres i samråd med lege. Overdrevet inntak av koffein (f.eks. kaffe, te eller engergidrikker som inneholder koffein) bør unngås mens man tar Paracetduo. Hver brusetablett inneholder 362,3 mg (15,8 mmol) natrium. Dette må tas i betraktning i tilfelle regelmessig bruk hos pasienter med hypertensjon eller nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon, eller hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett. Hver brusetablett inneholder 100 mg sorbitol (E420). Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Antikoagulantia Ved vedvarende høy dosering (mer enn 1,5-2 g daglig eller 4 g daglig i minst 4 dager) kan paracetamol gi økt effekt av orale antikoagulantia (for eksempel warfarin, dikumarol og andre kumariner). I slike tilfeller bør økt overvåkning av INR-verdier utføres under hele kombinasjonsbehandlingen og etter avslutning av denne. Dosejustering kan være nødvendig ved samtidig bruk av paracetamol og orale antikoagulantia. 2
Hepatotoksiske substanser kan øke muligheten for akkumulering og overdose av paracetamol. Bruk av substanser som induserer leverenzymer, slik som karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin og johannesurt (hypericum perforatum) kan øke hepatotoksisiteten av paracetamol på grunn av øket og raskere dannelse av toksiske metabolitter. Forsiktighet bør derfor utvises ved samtidig bruk av enzyminduserende substanser. Probenecid forårsaker nesten en halvering i paracetamolclearance ved å hemme konjugasjon med glukuronsyre. Reduksjon i paracetamoldosen bør overveies ved samtidig behandling med probenecid. Salisylamid kan forlenge halveringstiden for eliminering av paracetamol. Metoklopramid og domperidon øker absopsjonen av paracetamol. Kolestyramin reduserer absorpsjonen av paracetamol. Isoniazid reduserer paracetamolclearance med 20 %, med mulig potensering av dets virkning og/eller toksisitet ved å hemme levermetabolismen. Den kliniske relevansen er ikke kjent. Paracetamol reduserer biotilgjengeligheten av lamotrigin, samt en mulig reduksjon av dets effekt på grunn av mulig induksjon av lamotrigins levermetabolisme. Samtidig administrasjon av paracetamol og zidovudin kan føre til nøytropeni eller hepatotoksisitet. Disse virkningene er imidlertid ikke rapportert konsekvent. Kronisk bruk eller multippeldosering av paracetamol hos pasienter på zidovudinbehandling bør unngås. Dersom kronisk paracetamolbehandling skal gis samtidig med zidovudin, bør imidlertid telling av hvite blodceller og leverfunksjonstest overvåkes, spesielt hos feilernærte pasienter. Paracetamol kan påvirke farmakokinetikken til kloramfenikol. Overvåkning av nivåene av kloramfenikol i plasma anbefales, dersom paracetamol kombineres med kloramfenikolbehandling ved injeksjon. Interferens med laboratorieundersøkelser: Paracetamol kan påvirke urinsyretester med fosforwolframsyre og blodglukosetester ved glukose-oksidase-peroksidase. Koffein Fenylpropanolamin gir en firedobbel økning i plasmakonsentrasjonen av koffein. Det er økt risiko for bivirkniger på sentralnervesystemet (CNS). Isolerte rapporter beskriver utvikling av akutt psykose når koffein ble gitt samtidig med fenylpropanolamin. Fluvoksamin, en potent CYP1A2-hemmer, reduserer koffeinclearance betydelig. Samtidig administrering kan føre til koffeinforgiftning. Ciprofloksacin hemmer metabolismen av koffein, noe som fører til dobbel økning i plasmakonsentrasjonen av koffein. Koffein, som har en stimulerende effekt på CNS, har en antagonistisk virkning på effekten av sedativa og beroligende midler. Koffein kan forsterke effekten av fenylpropanolamin og andre sympatomimetika som gir takykardi. Koffein kan øke blodtrykket og motvirker hypotensiv virkning av betablokkere slik som atenolol, metoprolol, oksprenolol og propanolol. Dette legemidlet bør ikke brukes samtidig med betablokkere. Disulfiram reduserer koffeinclearance med opptil 50 %. Samtidig bruk av disulfiram og Paracetduo bør unngås. Dipyridamol: dipyramidol injeksjon: reduksjon av den vasodilaterende effekten av dipyramidol. 3
Behandling med koffein bør seponeres minst 5 dager før bildediagnostikk av hjertet. Inntak av kaffe, te og sjokolade bør unngås de siste 24 timene før undersøkelsen. Brukes med forsiktighet. Enoksacin: økning av plasmakonsentrasjonen av koffein på grunn av reduksjon av levermetabolismen, noe som kan føre til oppstemthet eller hallusinasjoner. Samtidig bruk er derfor ikke anbefalt. Meksiletin: økning av plasmakonsentrasjonen av koffein grunnet hemming av levermetabolismen med meksiletin. Må tas i betraktning. Norfloksacin: økning av plasmakonsentrasjonen av koffein på grunn av hemming av levermetabolismen med norfloksacin. Må tas i betraktning. Stiripentol: mulig økning av plasmakonsentrasjonen av koffein med risiko for overdose på grunn av hemming av levermetabolismen. Brukes med forsiktighet. Koffein utviser kompetitiv hemming av klozapinmetabolismen. Klozapin og koffein må derfor ikke brukes samtidig. Bruk av litiumkarbonat og koffein kan forårsake en liten reduksjon i serumnivåene av litium. Samtidig inntak av koffein bør derfor unngås. I tilfelle samtidig bruk bør risikoen for økning av litium i serum ved plutselig bortfall av koffein tas i betraktning. Monoaminoksidasehemmere kan øke den stimulerende effekten av koffein. Metoksalen reduserer koffeinclearance og kan øke effekten av koffein. Fenytoin fordobler koffeinclearance, selv om koffein ikke påvirker fenytoinmetabolismen. Pipemidinsyre reduserer koffeinclearance og øker effekten av koffein. Teofyllin og koffein har samme metabolismevei, og dette fører til redusert clearancetid for teofyllin når det brukes samtidig med koffein. Samtidig bruk bør unngås. Levotyroksin kan, i likhet med koffein, øke blodtrykket, og disse virkestoffene bør derfor ikke brukes samtidig. Efedrin og koffein interagerer og gir signifikante kardiovaskulære effekter. Koffein bør derfor unngås når efedrin inntas. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Paracetamol En stor mengde data på gravide kvinner indikerer ingen misdannelser eller føto/neonatal toksisitet. Paracetamol kan brukes under graviditet dersom klinisk nødvendig. Laveste effektive dose i kortest mulig tid og med lavest mulig hyppighet bør imidlertid brukes. Koffein Gravide kvinner anbefales å begrense inntaket av koffein til et minimum, da tilgjengelige data på effekten av koffein antyder en mulig risiko på fosteret hos mennesker. 4
Amming Paracetamol Paracetamol skilles ut i morsmelk hos mennesker i små mengder. Det er ikke rapportert bivirkninger hos barn som ammes. Paracetamol kan brukes under amming så lenge den anbefalte dosen ikke overskrides. Forsiktighet bør utvises i tilfelle langvarig bruk. Koffein Koffein skilles ut i morsmelk. På grunn av koffeininnholdet kan atferden til diende barn påvirkes (opphisselse, dårlig søvnmønster). Tilgengelige publiserte data kontraindiserer ikke amming. Under normale terapeutiske forhold kan Paracetduo brukes under graviditet og amming. Det bør likevel bare brukes etter en omhyggelig vurdering av nytte og risiko. Fertilitet Det er ikke tilstrekkelig informasjon tilgjengelig angående effekten av paracetamol og koffein på fertilitet hos mennesker. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Paracetduo har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende konvensjon er brukt for klassifisering av bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/10 000 til < 1/1000) Svært sjeldne (< 1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Paracetamol Bivirkningene forårsaket av paracetamol er som regel svært sjeldne dersom man følger de terapeutiske dosene. Organklassesystem Frekvens Bivirkning Sykdommer i blod og lymfatiske Sjeldne Trombocytopeni, leukopeni, organer hemolytisk anemi Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Hypersensitivitetsreaksjoner Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne Hepatisk dysfunksjon Hud- og underhudssykdommer Sjeldne Allergiske reaksjoner, eksantem Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne Ved langtidsbehandling kan muligheten for nedsatt nyrefunksjon ikke utelukkes Det har blitt rapportert om svært sjeldne tilfeller av alvorlige hudreaksjoner. 5
Koffein Organklassesystem Frekvens Bivirkning Nevrologiske sykdommer Vanlige Nervøsitet, svimmelhet Når kombinasjonen paracetamol-koffein i anbefalte doser kombineres med annet koffeininntak, kan den resulterende forhøyede dosen av koffein øke potensialet for koffein-relaterte bivirkninger som søvnløshet, rastløshet, angst, irritabilitet, hodepine, gastrointestinalt ubehag og palpitasjoner. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Ved overdose av paracetamol må man umiddelbart ta kontakt med lege selv om ingen symptomer er tilstede. Paracetamol Symptomer: Akutt massiv overdosering av paracetamol kan gi leverskade. Symptomer på overdosering første døgn kan omfatte anoreksi, kvalme og oppkast. Innen 1,5 døgn viser tegn på leverskade seg, som smerter i øvre maveregion, økning i ALAT/ASAT, INR og bilirubin. Unormal glukosemetabolisme og metabolsk acidose kan forekomme. Ved alvorlig overdose skjer utvikling av maksimal levertoksisitet vanligvis innen 3-4 døgn, med symptomer som leverkoma, koagulasjonsforstyrrelser og hypoglykemi. Akutt nyresvikt kan også forekomme. Toksisk dose: Hos barn til og med 6 år forventes ingen eller lette symptomer ved doser < 200 mg/kg. Hos voksne og barn over 6 år forventes ingen eller lette symptomer ved doser < 150 mg/kg. Doser fra 12 g og oppover betraktes som toksiske og potensielt dødelige. Doser over disse nivåene hos voksne og barn skal behandles på sykehus. Underernæring, dehydrering, medisinering med enkelte enzyminduserende legemidler og kronisk høyt alkoholforbruk øker risikoen for levertoksisitet. Subakutt og terapeutisk overdosering kan gi forgiftning. Behandling: Kliniske symptomer på leverskade forekommer vanligvis etter et par dager. Det er derfor viktig å starte behandling med antidot så tidlig som mulig etter overdose for å forhindre og begrense leverskader. Vurder ventrikkeltømming og behandling med kull til å begynne med. Ved tilfeller av toksisk overdose skal N-acetylcystein gis så snart som mulig. Behandlingen kan startes når som helst, også etter at pasienten har utviklet leverkoma. Levertransplantasjon kan være aktuelt. Kontakt Giftinformasjonen ved behov. Koffein Symptomer: Overdose av koffein kan forårsake gastrointestinalt ubehag, kvalme, økt diurese, CNS-stimulering (hodepine, skjelving, nervøsitet, irritabilitet, rastløshet, søvnløshet) og takykardi eller arytmi. For at klinisk signifikante symptomer på koffeinoverdose skal forekomme etter inntak av dette legemidlet, vil inntaket være forbundet med alvorlig paracetamol-relatert levertoksisitet. 6
Behandling: Symptomatisk behandling. Administrasjon av aktivt kull kan være gunstig inntil én time etter overdose, men kan overveies inntil 4 timer etter overdose. CNS-effekter kan behandles med intravenøse sedativer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Paracetamol, kombinasjoner unntatt psykoleptika ATC-kode: N02B E51 Paracetamol er et anilinderivat med både sentral og perifer analgetisk effekt, samt antipyretisk effekt via varmereguleringssenteret i hypothalamus. Paracetamol påvirker ikke hemostasen og irriterer ikke gastrointestinalslimhinnen. Paracetamol konjugeres i leveren med glutation, som beskytter mot skadelig effekter av den reaktive metabolitten til paracetamol. Lavt glutationinnhold i utsatte vev disponerer for organskade. Koffein øker den smertestillende effekten av paracetamol, det stimulerer sentralnervesystemet og kan dermed redusere utmattelse/fatigue som ofte assosieres med smerter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Paracetamol: Absorpsjon Paracetamol absorberes raskt og tilnærmet fullstendig etter oralt inntak. Brusetabletter absorberes raskere enn tabletter. Distribusjon Paracetamol distribueres raskt og fordeles til de fleste vev. Distribusjonsvolumet er ca. 1 liter/kg. Plasmaproteinbinding regnes som ubetydelig. Biotransformasjon Paracetamol metaboliseres hovedsakelig til glukuronider og sulfatkonjugater. En mindre fraksjon (omtrent 3-10 % av terapeutisk dose) gjennomgår oksidativ metabolisme katalysert av cytokrom P450-enzymet. Den reaktive intermediærmetabolitten bindes primært til leverglutation og utskilles som cystein og merkaptursyrekonjugater. Eliminasjon Halveringstid i plasma for paracetamol er omtrent 2-3 timer. Halveringstiden kan forlenges ved toksiske doser eller hos pasienter med leverskade. Paracetamol utskilles via nyrene, hovedsakelig som glukuronider og sulfater (80-90 %) eller uforandret (2-3 %). En mindre mengde utskilles som cysteinog merkaptursyrekonjugater i urinen. Koffein: Absorpsjon Koffein blir raskt absorbert etter oral administrasjon og maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 1 time. Distribusjon Halveringstiden i plasma for koffein er 3,5 time. 7
Biotransformasjon/eliminasjon Koffein blir nesten fullstendig metabolisert i leveren ved oksidasjon og demetylering til ulike xantinderivater. Både koffein og dets metabolitter blir utskilt via urinen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Paracetamol: I dyreforsøk som undersøkte akutt, subkronisk og kronisk toksisitet av paracetamol hos rotter og mus, ble det observert gastrointestinale lesjoner, endringer i blodcelletall, degenerasjon av det hepatiske og renale parenkym og nekrose. Disse endringene skyldes på den ene side virkningsmekanismen og på den annen side metaboliseringen av paracetamol. Metabolittene som antageligvis er ansvarlige for de toksiske virkningene og resulterende endringer i organer finnes også hos mennesker. Dessuten er det ved langvarig bruk (dvs. 1 år) beskrevet sjeldne tilfeller av reversibel toksisk aggressiv hepatitt ved doser tilsvarende de maksimale terapeutiske dosene. Ved subkroniske doser kan symptomer på forgiftning forekomme etter 3 ukers inntak. Paracetamol bør derfor ikke administreres over en lengre periode eller i høye doser. Omfattende undersøkelser har ikke dokumentert relevante gentoksiske risikoer ved bruk av terapeutiske, dvs. ikke-toksiske doser. Langtidsstudier hos rotter og mus har ikke dokumentert karsinogene bivirkninger ved paracetamoldoser som ikke er hepatotoksiske. Paracetamol passerer placenta. Dyreforsøk og klinisk erfaring har til denne dato ikke indisert noe teratogent potensiale. Koffein: Ingen prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning foreligger. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumhydrogenkarbonat Sorbitol (E420) Sakkarinnatrium Natriumlaurylsulfat Sitronsyre, vannfri Natriumkarbonat, vannfri Povidon Dimetikon Aspartam (E951) Triglyserider av middels kjedelengde Sitron- og mentolsmak 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 30 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen. Hold beholderen tett lukket for å beskytte mot fuktighet. Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. 8
6.5 Emballasje (type og innhold) Polypropylenrør lukket med polyetylenkork som inneholder tørremiddel, pakket i pappeske. Pakningsstørrelser på 10, 12, 20, 50 (5x10), 60 (3x20) og 100 (5x20) brusetabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Weifa AS Østensjøveien 27 Postboks 6733, Etterstad 0609 Oslo Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 15-10946 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 8. september 2016 10. OPPDATERINGSDATO 29.11.2016 9