1 KOMMISJONENS GJENNOMFØRINGSFORORDNING (EU) 2021/17 av 8. januar 2021 om opprettelse av en liste over endringer som ikke krever vurdering, i samsvar med europaparlaments- og rådsforordning (EU) 2019/6 EUROPAKOMMISJONEN HAR under henvisning til traktaten om Den europeiske unions virkemåte, under henvisning til europaparlaments- og rådsforordning (EU) 2019/6 av 11. desember 2018 om legemidler til dyr og om oppheving av direktiv 2001/82/EF( 1 ), særlig artikkel 60 nr. 1, og ut fra følgende betraktninger: 1) I henhold til forordning (EU) 2019/6 skal Kommisjonen opprette en liste over endringer av vilkårene for en markedsføringstillatelse som ikke krever vurdering for å kunne gjennomføres. I den forbindelse skal Kommisjonen ta hensyn til kriteriene angitt i artikkel 60 nr. 2 i den forordningen. 2) Det europeiske legemiddelbyrå, som ble opprettet ved forordning (EF) nr. 726/2004, ga 30. august 2019 Kommisjonen råd om en liste over endringer som ikke krever vurdering, basert på gjeldende regelverk, og klassifiserte de fleste mindre endringer som endringer som ikke påvirker kvaliteten på, sikkerheten ved og effekten av legemidler til dyr. Kommisjonen har tatt hensyn til rådene, kriteriene i artikkel 60 nr. 2 samt alle nødvendige vilkår og de fleste av de nåværende kravene når det gjelder dokumentasjon, for å sikre at endringene som ikke krever vurdering, ikke utgjør en risiko for folkehelsen, dyrehelsen eller miljøet. 3) For at visse endringer skal kunne klassifiseres som endringer som ikke krever vurdering, må forskjellige krav være oppfylt. For å sikre at produktdokumentasjonen holdes oppdatert, er det derfor nødvendig å utarbeide en liste over disse kravene, herunder hvilke vilkår som skal oppfylles, og hvilken dokumentasjon innehaveren av markedsføringstillatelsen skal framlegge. Hvorvidt en endring avvises eller godkjennes, avhenger av om kravene er oppfylt. 4) Når det gjelder endringer som innehaveren av markedsføringstillatelsen har registrert i Unionens legemiddeldatabase, bør vedkommende myndighet i medlemsstaten eller Kommisjonen, alt etter hva som er relevant, registrere opplysningene om hvorvidt endringene er blitt stilltiende godkjent eller avvist innen gjeldende administrative frist. 5) Tiltakene fastsatt i denne forordningen er i samsvar med uttalelse fra Den faste komité for legemidler til dyr. VEDTATT DENNE FORORDNINGEN: Artikkel 1 Endringene oppført i vedlegget som oppfyller gjeldende krav fastsatt der, krever ikke vurdering. ( 1 ) EUT L 4 av 7.1.2019, s. 43.
2 Artikkel 2 Denne forordningen trer i kraft den 20. dagen etter at den er kunngjort i Den europeiske unions tidende. Den får anvendelse fra 28. januar 2022. Denne forordningen er bindende i alle deler og kommer direkte til anvendelse i alle medlemsstater. Utferdiget i Brussel 8. januar 2021. For Kommisjonen Ursula VON DER LEYEN President
VEDLEGG 3 Endringer som ikke krever vurdering Endring Krav Kravene som angis i hovedavsnittsraden, gjelder alle underavsnitt i det aktuelle avsnittet. Eventuelle ytterligere krav angitt i underavsnittet bør leses sammen med kravene angitt i hovedavsnittet. Nummer Vilkår Dokumenter som skal framlegges A Administrative endringer 1 Endring av navn, adresse eller kontaktopplysninger for a) innehaveren av markedsføringstillatelsen Innehaveren av markedsføringstillatelsen skal fortsatt være det samme rettssubjektet. b) en tilvirker eller leverandør av virkestoffet, utgangsmaterialet, reagenset eller mellomproduktet som brukes ved tilvirkningen av virkestoffet, eller et kvalitetskontrollsted (dersom dette er angitt i dokumentasjonen) dersom den godkjente dokumentasjonen ikke inneholder et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé Tilvirknings- eller kvalitetskontrollstedet og alle tilvirkningsprosesser skal fortsatt være de samme. Tilvirkeren eller leverandøren skal allerede være registrert i Unionens ITsystemer for lagring og levering av organisatoriske data. c) en innehaver av en masterfil for virkestoffet (ASMF) Tilvirkningsstedet og alle tilvirkningsprosesser skal fortsatt være de samme. d) en tilvirker av et hjelpestoff (dersom dette er angitt i dokumentasjonen) e) en tilvirker eller importør av det ferdige produktet (herunder sted for frigivelse av partier eller kvalitetskontrollsted) Innehaveren av masterfilen for virkestoffet (ASMF) skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Tilvirkningsstedet og alle tilvirkningsprosesser skal fortsatt være de samme. Tilvirkeren skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Tilvirkningsstedet og alle tilvirkningsprosesser skal fortsatt være de samme. Tilvirkeren eller importøren skal allerede være registrert i Unionens ITsystemer for lagring og levering av organisatoriske data. Oppdatert «tilgangstillatelse» til masterfilen for virkestoffet.
4 2 Endring av navnet (fantasinavnet) på legemiddelet til dyr Resultatet av gjennomgåelsen av om det nye navnet kan godkjennes, som utføres av byrået eller nasjonal vedkommende myndighet, alt etter hva som er relevant, skal være positivt. 3 Endring av navnet på virkestoffet eller på et hjelpestoff Stoffet skal fortsatt være det samme. Når det gjelder legemidler til dyr for arter bestemt til næringsmiddelproduksjon, skal posten i forordning (EF) nr. 470/2009 for dette stoffet endres før endringen gjennomføres. 4 Endring av ATCvet-koden Endringen må bare gjøres etter at indeksen for ATCvet-koden er endret. B Endring av delen om kvalitet i dokumentasjonen 1 Endring av navn, adresse eller kontaktopplysninger for en leverandør av en emballasjekomponent eller en anordning i det ferdige produktet (dersom dette er angitt i dokumentasjonen) 2 Endring av nomenklaturen( 1 ) for materialet som er brukt i den indre emballasjen for det ferdige produktet Leverandøren skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Tilvirkningsstedet skal fortsatt være det samme. Endringen må bare gjøres etter at navnet på beholderen er blitt endret i databasen over standardtermer på nettstedet til Det europeiske direktorat for legemiddelkvalitet og helse (EDQM). 3 Fjerning av a) et tilvirkningssted for et virkestoff, mellomprodukt eller ferdig produkt, et emballeringssted, en tilvirker med ansvar for frigivelse av partier, et sted der kontroll av partier finner sted, eller en leverandør av et utgangsmateriale for et virkestoff, reagens eller hjelpestoff (dersom dette er angitt i dokumentasjonen) b) en tilvirkningsprosess for virkestoffet eller det ferdige produktet, herunder et mellomprodukt som brukes ved tilvirkningen av det ferdige produktet når et alternativ allerede er godkjent Fjerningen skal ikke skyldes kritiske mangler knyttet til tilvirkningen. Minst ett sted eller én tilvirker med tidligere godkjenning skal fortsatt finnes og utføre samme funksjon som det eller de stedene eller den eller de tilvirkerne som fjernes. Det skal fortsatt være minst ett sted eller én tilvirker med ansvar for frigivelse av partier i Den europeiske union eller Det europeiske økonomiske samarbeidsområde. Det ferdige produktet, virkestoffet, mellomproduktet eller materialer som brukes under tilvirkningen av det ferdige produktet, skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene. Fjerningen skal ikke skyldes kritiske mangler knyttet til tilvirkningen.
c) en ikke-vesentlig test som gjennomføres under tilvirkningen av virkestoffet (f.eks. fjerning av en foreldet test) d) en ikke-vesentlig spesifikasjonsparameter (f.eks. fjerning av en foreldet parameter) for et virkestoff et utgangsmateriale et mellomprodukt eller et reagens som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet e) en testprosedyre for virkestoffet eller et utgangsmateriale, reagens eller mellomprodukt for virkestoffet for virkestoffets indre emballasje for et hjelpestoff eller det ferdige produktet for det ferdige produktets indre emballasje f) en av de godkjente bulk- eller sluttbeholderne (herunder et virkestoffs emballasje) eller det ferdige produktets indre emballasje som ikke fører til at en styrke eller legemiddelform fjernes helt g) en ikke-vesentlig spesifikasjonsparameter (f.eks. fjerning av en foreldet parameter) i spesifikasjonsparametrene eller - grenseverdiene for virkestoffets eller det ferdige produktets indre emballasje Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke gjelde en kritisk test som gjennomføres under tilvirkningen, og skal ikke ha potensial til å påvirke identiteten, kvaliteten, renheten, styrken eller de fysiske egenskapene til virkestoffet, utgangsmaterialet eller reagenset som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet. Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke gjelde en kritisk spesifikasjonsparameter eller ha potensial til å påvirke identiteten, kvaliteten, renheten, styrken eller de fysiske egenskaper til virkestoffet, utgangsmaterialet eller reagenset som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet. En alternativ testprosedyre skal allerede være godkjent av nasjonal vedkommende myndighet eller byrået, og denne testprosedyren skal ikke være tilføyd gjennom en endringsprosedyre i henhold til artikkel 61 i forordning (EU) 2019/6. Dersom det er relevant, skal de resterende produktpresentasjonene være tilstrekkelige med tanke på doseringsanvisningene og behandlingsvarigheten angitt i preparatomtalen. Endringen skal ikke være knyttet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen av materialet til den indre emballasjen til og oppbevaring av virkestoffet eller det ferdige produktet. Endringen skal ikke gjelde en kritisk parameter eller ha potensial til å påvirke den indre emballasjens identitet eller kvalitet. 5 tester som brukes under tilvirkningen. spesifikasjoner. spesifikasjoner.
6 h) en godkjent endringshåndteringsprotokoll for virkestoffet eller det ferdige produktet Endringen skal ikke være en følge av en uforutsett hendelse, eller et resultat som ligger utenfor spesifikasjonene, under gjennomføringen av den eller de endringene som er beskrevet i protokollen. i) en eller flere komponenter i smaks- eller fargestoffsystemet Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk legemiddel. j) en løsemiddel- eller fortynningsmiddelbeholder fra pakningen k) en ikke-vesentlig test (f.eks. fjerning av en foreldet test) som gjennomføres under tilvirkningen av det ferdige produktet l) opplysninger fra tilvirkeren av det ferdige produktet om testfrekvensen for et hjelpestoff, et virkestoff eller emballasjematerialet for virkestoffets eller det ferdige produktets indre emballasje, dersom dette er angitt i dokumentasjonen m) en ikke-vesentlig spesifikasjonsparameter (f.eks. fjerning av en foreldet parameter) i spesifikasjonsparametrene eller - grenseverdiene for et hjelpestoff n) en ikke-vesentlig spesifikasjonsparameter (f.eks. fjerning av en foreldet parameter som lukt eller smak eller identifikasjonstest for et farge- eller smaksstoff) i spesifikasjonsparametrene eller -grenseverdiene for det ferdige produktet Endringen skal ikke ha potensial til å påvirke det ferdige produktets identitet, styrke, kvalitet, renhet, potens, sikkerhet eller effekt. Legemiddelformen skal fortsatt være den samme. Det skal finnes egnede alternative metoder for å framskaffe løsemiddelet eller fortynningsmiddelet som kreves for å oppnå en sikker og effektiv bruk. Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke gjelde en kritisk parameter eller ha potensial til å påvirke identiteten, kvaliteten, renheten, styrken eller de fysiske egenskapene til det ferdige produktet eller utgangsmaterialet, mellomproduktet eller reagenset som brukes i tilvirkningsprosessen for det ferdige produktet. Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke gjelde en kritisk parameter eller ha potensial til å påvirke hjelpestoffets identitet, kvalitet, renhet, styrke eller fysiske egenskaper. Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke gjelde en kritisk parameter eller ha potensial til å påvirke det ferdige produktets identitet, styrke, kvalitet, renhet, potens eller fysiske egenskaper. tester og grenseverdier som brukes under tilvirkningen. spesifikasjonsparametrer eller - grenseverdier. spesifikasjonsparametrer eller - grenseverdier.
7 o) doserings- eller administreringsutstyr Endringen skal ikke påvirke administreringen og bruken av og sikkerheten ved det ferdige produktet. p) en ikke-vesentlig spesifikasjonsparameter (f.eks. fjerning av en foreldet parameter) for doserings- eller administreringsutstyr Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke gjelde en kritisk parameter eller ha potensial til å påvirke doserings- eller administreringsutstyrets identitet eller kvalitet. q) en testprosedyre for doserings- eller administreringsutstyr En alternativ testprosedyre skal allerede være godkjent av nasjonal vedkommende myndighet eller byrået. r) pakningsstørrelse/-størrelser for det ferdige produktet De resterende pakningsstørrelsene skal være i samsvar med den godkjente doseringen og behandlingsvarigheten angitt i preparatomtalen. s) en leverandør av emballasjekomponenter eller -utstyr (dersom dette er angitt i dokumentasjonen) t) et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé for et virkestoff for et utgangsmateriale, reagens eller mellomprodukt som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet for et hjelpestoff u) et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé angående overførbar spongiform encefalopati (TSE) for et virkestoff for et utgangsmateriale, reagens eller mellomprodukt for et virkestoff for et hjelpestoff Endringen skal ikke omfatte fjerning av en eller flere emballasjekomponenter eller -utstyrsenheter. Minst én tilvirker av det samme stoffet skal fortsatt være angitt i Minst én tilvirker av det samme stoffet skal fortsatt være angitt i v) en legemiddelform eller styrke( 2 ) Resterende former og styrker skal muliggjøre korrekt dosering av legemiddelet og korrekt behandlingsvarighet uten bruk av flere presentasjoner (f.eks. flere pipetter eller tabletter) eller bruk av ikkegodkjente oppdelte doser (f.eks. halve tabletter som ikke allerede er godkjent). 4 Endring av tilvirkningsprosessen eller oppbevaringen av virkestoffet dersom den godkjente dokumentasjonen for et virkestoff (herunder utgangsmateriale, reagens eller For utgangsmaterialer og reagenser skal spesifikasjonene (herunder kontroller og analysemetoder for samtlige materialer som brukes under tilvirkningen) være identiske med de som allerede er godkjent. For mellomprodukter og virkestoffer skal spesifikasjonene (herunder spesifikasjoner.
8 mellomprodukt) ikke inneholder et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé kontroller og analysemetoder for alle materialer som brukes i tilvirkningsprosessen), tilvirkningsmåte (herunder størrelsen på partiet) og detaljert syntesevei være identiske med de som allerede er godkjent.
a) endring av tilvirker av virkestoffet (herunder relevante kvalitetskontrollsteder) b) endring av ordninger for kvalitetskontrolltesting av virkestoffet: Utskiftning eller tilføyelse av et sted der kontroll av partier eller testing av virkestoffet finner sted c) innføring av et nytt mikroniseringssted for tilvirkeren av virkestoffet (herunder relevante kvalitetskontrollsteder) d) nytt sted for lagring av morcellebank eller arbeidscellebanker for tilvirkeren av et utgangsmateriale, reagens eller mellomprodukt som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet, eller av selve virkestoffet Endringen skal ikke gjelde et sterilt virkestoff eller et biologisk eller immunologisk stoff. Endringen skal ikke gjelde et plantestoff eller et plantepreparat i et plantelegemiddel. Den nye tilvirkeren skal være en del av det samme legemiddelkonsernet som den godkjente tilvirkeren og skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Endringen skal ikke ha potensial til å påvirke identiteten, kvaliteten, renheten, styrken eller de fysiske egenskapene til virkestoffet, utgangsmaterialet eller reagenset som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet. Endringen skal ikke gjelde et sterilt virkestoff eller et biologisk eller immunologisk stoff. Den nye tilvirkeren eller det nye stedet skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Overføring av metoder fra det gamle til det nye stedet skal være fullført. Endringen skal ikke gjelde et sterilt virkestoff eller et biologisk eller immunologisk stoff. Den nye tilvirkeren eller det nye stedet skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Endringen skal ikke forårsake en negativ endring av de fysisk-kjemiske egenskapene. Partikkelstørrelsesspesifikasjonen for virkestoffet og den tilhørende analysemetoden skal være den samme. Oppbevaringsforholdene, holdbarheten og spesifikasjonene skal ikke endres. Den nye tilvirkeren eller det nye stedet skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. 9 Endringen av det eller de relevante avsnittene i dokumentasjonen skal, alt etter hva som er relevant, angis for TSE-data partidata erklæring fra kvalifisert person og bekreftelse på at god tilvirkningspraksis er fulgt. dokumentasjonen som gjelder erklæringen fra den kvalifiserte personen, og sammenlignende partidata fra det gamle og det nye stedet, alt etter hva som er relevant.
5 Reduksjon av omtestingsperioden eller oppbevaringstiden dersom den godkjente dokumentasjonen ikke inneholder et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé som dekker omtestingsperioden Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser som oppstår under tilvirkningen eller på grunn av problemer med stabiliteten. 6 Endring til mer restriktive oppbevaringsforhold Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser som oppstår under tilvirkningen eller på grunn av problemer med stabiliteten. a) for referansestandarden (dersom dette er angitt i dokumentasjonen) b) for virkestoffet 7 Endring av en godkjent stabilitetsprotokoll for et virkestoff (herunder utgangsmateriale, reagens eller mellomprodukt) 8 Gjennomføring av endringer som allerede er fastsatt i en godkjent endringshåndteringsprotokoll for virkestoffet 9 Endring av partistørrelsen (herunder størrelsesområder) for et virkestoff eller et mellomprodukt som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet a) opptil ti ganger større enn størrelsen på den opprinnelig godkjente partistørrelsen Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser som oppstår under tilvirkningen eller på grunn av problemer med stabiliteten. Endringen skal ikke ha potensial til å påvirke virkestoffets identitet, styrke, kvalitet, renhet, potens eller fysiske egenskaper. Endringen skal være i samsvar med den godkjente endringshåndteringsprotokollen, og resultatene av undersøkelsene som er gjennomført, skal vise at de forhåndsdefinerte akseptkriteriene som er fastsatt i protokollen, er oppfylt. Gjennomføringen av endringen skal ikke medføre behov for ytterligere understøttende data til endringshåndteringsprotokollen. Endringen skal ikke gjelde et sterilt virkestoff eller et biologisk eller immunologisk stoff. Endringen skal ikke påvirke prosessens reproduserbarhet negativt. Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser som oppstår under tilvirkningen eller på grunn av problemer med stabiliteten. I tilvirkningsmetodene må det bare foretas endringer som er blitt nødvendige som følge av opp- eller nedskalering, f.eks. bruk av utstyr med en annen størrelse. De testede partiene skal ha den foreslåtte partistørrelsen. Virkestoffet og alle mellomprodukter, reagenser, katalysatorer eller løsemidler skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene. 10 dokumentasjonen, herunder spesifikasjoner og en bekreftelse på stabiliteten, alt etter hva som er relevant. dokumentasjonen, herunder spesifikasjoner og en bekreftelse på stabiliteten, alt etter hva som er relevant. dokumentasjonen, herunder resultater av egnede sanntidsundersøkelser av stabiliteten. dokumentasjonen, herunder partidata, alt etter hva som er relevant.
11 b) inntil ti ganger mindre c) over ti ganger større enn størrelsen på den opprinnelig godkjente partistørrelsen 10 Endring av tester eller grenseverdier som brukes under tilvirkningen av virkestoffet a) innskjerping av grenseverdiene som brukes under tilvirkningen b) tilføyelse av nye tester og grenseverdier som brukes under tilvirkningen 11 Endring av spesifikasjonsparametrene eller -grenseverdiene for et virkestoff, utgangsmateriale, mellomprodukt eller reagens som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet eller for virkestoffets indre emballasje Mellomproduktene, reagensene, katalysatorene eller løsemidlene som brukes under tilvirkningen, skal fortsatt være de samme. Virkestoffet og alle mellomprodukter, reagenser, katalysatorer eller løsemidler skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene. Endringen skal ikke forårsake en negativ endring av virkestoffets kvalitative og kvantitative urenhetsprofil, styrke eller fysisk-kjemiske egenskaper. Endringen skal ikke gjelde den delen av en masterfil for et virkestoff (ASMF) der tilgangen er begrenset. Endringen skal ikke være en følge av en forpliktelse fra tidligere vurderinger til å revidere spesifikasjonsgrenseverdiene. Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser under tilvirkningen, f.eks. en ny ikke-kvalifisert urenhet eller en endring av grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter. Endringen skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. Eventuelle nye testmetoder skal ikke gjelde en ny ikke-standardisert teknikk eller en standardisert teknikk brukt på en ny måte. Den nye testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff, unntatt dersom metoden er en av de mikrobiologiske standardmetodene i farmakopeen. Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser under tilvirkningen, f.eks. en ny ikke-kvalifisert urenhet eller en endring av grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter. Endringen skal ikke være en følge av en forpliktelse fra tidligere vurderinger til å revidere spesifikasjonsgrenseverdiene (f.eks. i forbindelse med prosedyren for søknad om markedsføringstillatelse eller en endringsprosedyre i henhold til artikkel 62 i forordning (EU) 2019/6), med mindre dette er blitt vurdert og avtalt som en del av dokumentasjonen for den nye testmetoden, validering og partidata, alt etter hva som er relevant. tester og grenseverdier som brukes under tilvirkningen. spesifikasjonsparametrer og -grenseverdier.
oppfølgingstiltakene i en tidligere prosedyre i henhold til forordning (EU) 2019/6. 12
13 a) innskjerping av spesifikasjonsgrenseverdier for legemidler til dyr som er underlagt kontroll foretatt av en offisiell kontrollmyndighet før partier frigis (OCABR Official Control Authority Batch Release) b) innskjerping av spesifikasjonsgrenseverdier for et virkestoff, utgangsmateriale, mellomprodukt eller reagens som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet c) innskjerping av spesifikasjonsgrenseverdier for virkestoffets indre emballasje d) tilføyelse av en ny spesifikasjonsparameter til spesifikasjonen med tilhørende testmetode 12 Mindre endringer a) av en godkjent testprosedyre for et virkestoff for det ferdige produktet for virkestoffets eller det ferdige produktets indre emballasje for doserings- eller administreringsutstyr Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. Endringen skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. Endringen skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. Den nye testmetoden skal ikke gjelde en ny ikke-standardisert teknikk eller en standardisert teknikk brukt på en ny måte. Den nye testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff, unntatt dersom metoden er en av de mikrobiologiske standardmetodene i farmakopeen. Endringen skal ikke gjelde en genotoksisk urenhet. Testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff. Det skal være gjennomført egnede valideringsundersøkelser i samsvar med relevante retningslinjer som viser at den oppdaterte testprosedyren er minst likeverdig med den forrige. Grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter skal ikke være endret, og det skal ikke være påvist nye ikke-kvalifiserte urenheter. Analysemetoden skal fortsatt være den samme (f.eks. kan kolonnelengde eller temperatur endres, men ikke kolonnetype eller metode). dokumentasjonen for den nye metoden, validering og partidata, alt etter hva som er relevant. dokumentasjonen og sammenlignende valideringsdata, alt etter hva som er relevant.
b) av en godkjent testprosedyre for et utgangsmateriale, reagens eller mellomprodukt som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet for et hjelpestoff c) av en godkjent testprosedyre for en test som gjennomføres under tilvirkningen for et virkestoff for det ferdige produktet Testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff. Det skal være gjennomført egnede valideringsundersøkelser i samsvar med relevante retningslinjer som viser at den oppdaterte testprosedyren er minst likeverdig med den forrige. Grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter skal ikke være endret, og det skal ikke være påvist nye ikke-kvalifiserte urenheter. Analysemetoden skal fortsatt være den samme (f.eks. kan kolonnelengde eller temperatur endres, men ikke kolonnetype eller metode). Testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff. Det skal være gjennomført egnede valideringsundersøkelser i samsvar med relevante retningslinjer som viser at den oppdaterte testprosedyren er minst likeverdig med den forrige. Grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter skal ikke være endret, og det skal ikke være påvist nye ikke-kvalifiserte urenheter. Analysemetoden skal fortsatt være den samme (f.eks. kan kolonnelengde eller temperatur endres, men ikke kolonnetype eller metode). d) i tilvirkningsprosessen for et virkestoff Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk virkestoff. Endringen skal ikke være en endring av den geografiske opprinnelsen, tilvirkningsprosessen eller tilvirkningen av et plantebasert stoff med legemiddelvirkning. Endringen skal bare gjelde en fast peroral doseringsform med umiddelbar frisetting eller en peroral løsning og må ikke forårsake en negativ endring av den kvalitative og kvantitative urenhetsprofilen eller de fysiskkjemiske egenskapene. 14 dokumentasjonen og sammenlignende data, alt etter hva som er relevant.
15 e) av syntese eller gjenfinning av et hjelpestoff som ikke er oppført i farmakopeen (dersom dette beskrives i dokumentasjonen), eller et nytt hjelpestoff f) av grenseverdiområdet som brukes ved tilvirkningen av det ferdige produktet g) av en godkjent endringshåndteringsprotokoll for virkestoffet som ikke endrer strategien som er definert i protokollen Virkestoffet og alle mellomprodukter, reagenser, katalysatorer eller løsemidler skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene. Endringen skal ikke gjelde den delen av en masterfil for et virkestoff (ASMF) der tilgangen er begrenset. Tilvirkningstrinnene skal fortsatt være de samme. Hjelpestoffene og alle mellomprodukter, reagenser, katalysatorer, løsemidler eller kontroller som brukes under tilvirkningen, skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene (f.eks. kvalitativ og kvantitativ urenhetsprofil). Adjuvanser og konserveringsmidler omfattes ikke av denne posten. Synteseveier og spesifikasjoner skal være identiske, og de fysisk-kjemiske egenskapene skal ikke være endret. Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser som oppstår under tilvirkningen eller på grunn av problemer med stabiliteten. Endringen skal gjelde en test som gjennomføres under tilvirkningen, som også er en del av spesifikasjonen for det ferdige produktet ved frigivelsen, og de nye grenseverdiene som brukes under tilvirkningen, skal ligge innenfor den godkjente grenseverdien for frigivelse. Mellomproduktene, reagensene, katalysatorene eller løsemidlene som brukes under tilvirkningen, skal fortsatt være de samme. Virkestoffet og alle mellomprodukter, reagenser, katalysatorer eller løsemidler skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene. Den kvalitative og kvantitative urenhetsprofilen eller de fysisk-kjemiske egenskapene skal ikke påvirkes negativt. Endringen skal ikke gjelde den delen av en masterfil for et virkestoff (ASMF) der tilgangen er begrenset. Endringene skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. For biologiske produkter skal denne endringen bare være mulig dersom det ikke kreves sammenlignbarhet. Endring av den geografiske opprinnelsen til, tilvirkningsprosessen for eller tilvirkningen av et plantestoff eller et plantepreparat i et plantelegemiddel omfattes ikke. dokumentasjonen for partidata, og sammenlignende data og spesifikasjoner, alt etter hva som er relevant. grenseverdier som brukes under tilvirkningen.
13 Endring av en testprosedyre (herunder utskiftning eller tilføyelse) for et reagens som brukes i tilvirkningsprosessen for virkestoffet eller virkestoffets indre emballasje a) for et reagens som ikke har noen vesentlig effekt på virkestoffets samlede kvalitet Den nye testmetoden skal ikke gjelde en ny ikke-standardisert teknikk eller en standardisert teknikk brukt på en ny måte. Virkestoffet skal ikke være et biologisk eller immunologisk stoff. Grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter skal ikke være endret, og det skal ikke være påvist nye ikke-kvalifiserte urenheter. Analysemetoden skal fortsatt være den samme (f.eks. kan kolonnelengde eller temperatur endres, men ikke kolonnetype eller metode). Egnede valideringsundersøkelser som er gjennomført i samsvar med relevante retningslinjer, skal vise at den oppdaterte testprosedyren er minst likeverdig med den forrige. b) for virkestoffets indre emballasje Virkestoffet skal ikke være et biologisk eller immunologisk stoff. 14 Endring av den kvalitative eller kvantitative sammensetningen av virkestoffets indre emballasje Dersom endringen gjelder utskiftning av en metode, skal endringen ikke være en følge av en forpliktelse fra tidligere vurderinger til å revidere spesifikasjonsgrenseverdiene (f.eks. i forbindelse med prosedyren for søknad om markedsføringstillatelse eller en endringsprosedyre i henhold til artikkel 62 i forordning (EU) 2019/6), med mindre dette er blitt vurdert og avtalt som en del av oppfølgingstiltakene i en tidligere prosedyre i henhold til forordning (EU) 2019/6. Sterile eller flytende sammensetninger eller biologiske eller immunologiske virkestoffer omfattes ikke. Det nye emballasjematerialet skal være minst likeverdig med det godkjente materialet med hensyn til relevante egenskaper, og det må ikke forekomme interaksjon mellom innholdet og emballasjematerialet. Det skal være igangsatt stabilitetsundersøkelser i henhold til gjeldende godkjente stabilitetsprotokoll og i henhold til VICH-vilkårene (det internasjonale samarbeidet om harmonisering av tekniske krav til registrering av legemidler til dyr). De relevante stabilitetsparametrene skal være vurdert i minst to partier av pilotstørrelse eller industriell størrelse, og søkeren skal ha tilgang til minst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata. Stabilitetsprofilen skal svare til den gjeldende registrerte situasjonen. Dersom den nye emballasjen er mer motstandsdyktig enn den gamle, trenger stabilitetsdataene for tre måneder ikke å foreligge ennå. 16 dokumentasjonen for sammenlignende valideringsdata, alt etter hva som er relevant. Et dokument med en liste over de sammenlignende valideringsresultatene eller, dersom det er begrunnet, de sammenlignende analyseresultatene som viser at den tidligere og den nye testen er likeverdige. dokumentasjonen, herunder en bekreftelse på stabiliteten. Dersom den nye emballasjen er mer motstandsdyktig enn den forrige, skal igangsatte undersøkelser sluttføres, og dataene skal oversendes til vedkommende myndigheter umiddelbart.
17 15 Tilføyelse eller endring av en kalenderpakning for en pakningsstørrelse som allerede er registrert i dokumentasjonen Materialet i primæremballasjen skal fortsatt være det samme. 16 Endring eller tilføyelse av preging eller annen merking, herunder utskiftning eller tilføyelse av trykkfarger som brukes til merking av det ferdige produktet 17 Endring av legemiddelformens form eller dimensjoner for tabletter, kapsler, suppositorier og vagitorier med umiddelbar frisetting 18 Endring av sammensetningen (hjelpestoffer) av et ikke-sterilt ferdig produkt Endringen skal ikke påvirke administreringen og bruken av og sikkerheten ved det ferdige produktet. Spesifikasjonene for frigivelse av og holdbarhetstid for det ferdige produktet skal ikke være endret (unntatt utseende). Trykkfargen skal oppfylle kravene i relevant legemiddellovgivning. Endringen skal ikke gjelde tabletter med delestrek som er beregnet på å bli delt i to like store doser. Produktets oppløsningsprofil skal fortsatt være den samme. Når det gjelder plantelegemidler der det eventuelt ikke er mulig å foreta oppløsningstesting, skal den nye henfallstiden for produktet være sammenlignbar med den for det gamle. Spesifikasjonene for frigivelse av og holdbarhet for produktet skal ikke være endret. Den kvalitative eller kvantitative sammensetningen og gjennomsnittsmassen skal ikke være endret. Endringen skal ikke gjelde tabletter med delestrek som er beregnet på å bli delt i to like store doser. Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk legemiddel. Endringen skal ikke ha potensial til å påvirke det ferdige produktets identitet, styrke, kvalitet, renhet, potens, fysiske egenskaper, sikkerhet eller effektivitet. Det skal være igangsatt stabilitetsundersøkelser i henhold til gjeldende godkjente stabilitetsprotokoll og i henhold til VICH-vilkårene (det internasjonale samarbeidet om harmonisering av tekniske krav til registrering av legemidler til dyr). De relevante stabilitetsparametrene skal være vurdert i minst to partier av pilotstørrelse eller industriell størrelse, og søkeren skal ha tilgang til minst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata. Stabilitetsprofilen skal svare til den gjeldende registrerte situasjonen. dokumentasjonen, herunder en bekreftelse på stabiliteten.
18 a) økning eller reduksjon av en eller flere komponenter i smaks- eller fargestoffsystemet b) mindre justeringer av den kvantitative sammensetningen av det ferdige produktet med hensyn til hjelpestoffer De kvantitative endringene skal ikke overskride +/- 10 % av den eksisterende konsentrasjonen av komponenten. Legemiddelformens funksjonelle egenskaper (f.eks. henfallstid eller oppløsningsprofil) skal ikke være endret. Spesifikasjonen for det ferdige produktet skal bare være oppdatert med hensyn til utseende, lukt eller smak og, dersom det er relevant, fjerning av en identifikasjonstest. Når det gjelder perorale legemidler til dyr, skal endringen ikke ha negativ innvirkning på opptaket hos målarten. De kvantitative endringene skal ikke overskride +/- 10 % av den eksisterende konsentrasjonen av komponenten. Endringen skal ikke påvirke legemiddelformens funksjonelle egenskaper (f.eks. henfallstid eller oppløsningsprofil). Når det gjelder faste perorale doseringsformer, skal det endrede produktets oppløsningsprofil bestemmes ut fra minst to partier av pilotstørrelse og være sammenlignbar med den gamle. Det skal ikke forekomme vesentlige forskjeller når det gjelder sammenlignbarhet. Når det gjelder plantelegemidler der det eventuelt ikke er mulig å foreta oppløsningstesting, skal henfallstiden for det endrede produktet være sammenlignbar med den for det gamle. Endringen skal ikke være en følge av stabilitetsproblemer og skal ikke føre til potensielle sikkerhetsproblemer, f.eks. differensiering mellom styrker. Enten et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé for eventuelle nye komponenter fra dyr som er utsatt for risiko for TSE, eller, dersom det er relevant, dokumentasjon på at vedkommende myndighet tidligere har foretatt en vurdering av den spesifikke kilden til TSErisikomaterialet, og at det er vist å være i samsvar med gjeldende rettledning for størst mulig reduksjon av risikoen for overføring gjennom legemidler og legemidler til dyr av agenser for spongiform encefalopati hos dyr. Følgende informasjon skal tas med for hvert materiale av denne typen: Tilvirkerens navn, arter og vev som materialet stammer fra, kildedyrenes opprinnelsesland og bruken av materialet.
c) tilføyelse eller utskiftning av en eller flere komponenter i smaks- eller fargestoffsystemet 19 Endring av vekten av drasjélag for perorale doseringsformer eller endring av vekten av kapselskall for en fast peroral legemiddelform Endringen skal ikke påvirke legemiddelformens funksjonelle egenskaper (f.eks. henfallstid eller oppløsningsprofil). Når det gjelder legemidler til dyr for arter bestemt til næringsmiddelproduksjon, skal posten i forordning (EF) nr. 470/2009 for dette stoffet endres før endringen gjennomføres. Når det gjelder faste perorale doseringsformer, skal det endrede produktets oppløsningsprofil bestemmes ut fra minst to partier av pilotstørrelse og være sammenlignbar med den gamle. Det skal ikke forekomme vesentlige forskjeller når det gjelder sammenlignbarhet. Når det gjelder plantelegemidler der det eventuelt ikke er mulig å foreta oppløsningstesting, skal henfallstiden for det endrede produktet være sammenlignbar med den for det gamle. Endringen skal ikke være en følge av stabilitetsproblemer og skal ikke føre til potensielle sikkerhetsproblemer (f.eks. differensiering mellom forskjellige styrker). Endringen skal ikke være en følge av stabilitetsproblemer og skal ikke føre til potensielle sikkerhetsproblemer (f.eks. differensiering mellom forskjellige styrker). Når det gjelder perorale legemidler til dyr, skal drasjélaget ikke være en kritisk faktor for frisettingsmekanismen, og endringen skal ikke påvirke opptaket hos målarten. Spesifikasjonen for det ferdige produktet skal bare være oppdatert med hensyn til vekt og dimensjoner, dersom det er relevant. Oppløsningsprofilen for det endrede produktet skal bestemmes ut fra minst to partier av pilotstørrelse og skal være sammenlignbar med den gamle. Når det gjelder plantelegemidler der det eventuelt ikke er mulig å foreta oppløsningstesting, skal henfallstiden for det endrede produktet være sammenlignbar med den for det gamle. 19 Enten et sertifikat om samsvar (CEP) med Den europeiske farmakopé for eventuelle nye komponenter fra dyr som er utsatt for risiko for TSE, eller, dersom det er relevant, dokumentasjon på at vedkommende myndighet tidligere har foretatt en vurdering av den spesifikke kilden til TSErisikomaterialet, og at det er vist å være i samsvar med gjeldende rettledning for størst mulig reduksjon av risikoen for overføring gjennom legemidler og legemidler til dyr av agenser for spongiform encefalopati hos dyr. Følgende informasjon skal tas med for hvert materiale av denne typen: Tilvirkerens navn, arter og vev som materialet stammer fra, kildedyrenes opprinnelsesland og bruken av materialet. dokumentasjonen, herunder en bekreftelse på stabiliteten.
20 20 Utskiftning eller tilføyelse av et primæremballeringssted for et ikke-sterilt ferdig produkt 21 Utskiftning eller tilføyelse av et sekundæremballeringssted for et ferdig produkt 22 Endring av importør, partikontrollordninger og kvalitetstester (utskiftning eller tilføyelse av et sted) for et ferdig produkt Det skal være igangsatt relevante stabilitetsundersøkelser i henhold til VICH-vilkårene, og de relevante stabilitetsparametrene skal være vurdert i minst to partier av pilotstørrelse eller industriell størrelse, og søkeren skal ha tilgang til minst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på tidspunktet for gjennomføringen. Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk legemiddel. Primæremballeringsstedet skal allerede være registrert i Unionens ITsystemer for lagring og levering av organisatoriske data. Stedet skal være behørig godkjent for tilvirkning av den aktuelle legemiddelformen eller det aktuelle produktet og være tilfredsstillende inspisert. Det skal finnes en valideringsordning, eller det er foretatt en vellykket validering av tilvirkningen på det nye stedet i henhold til gjeldende protokoll med minst tre partier av produksjonsstørrelse, alt etter hva som er relevant. Dersom tilvirkningsstedet og primæremballeringsstedet ikke er det samme, skal transport- og bulklagringsforholdene angis og valideres. Sekundæremballeringsstedet skal allerede være registrert i Unionens ITsystemer for lagring og levering av organisatoriske data. Stedet skal være behørig godkjent for tilvirkning av den aktuelle legemiddelformen eller det aktuelle produktet og være tilfredsstillende inspisert. Stedet skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Stedet skal være behørig godkjent og tilfredsstillende inspisert. Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk legemiddel. Overføring av metoder fra det gamle til det nye stedet skal være fullført.
21 23 Utskiftning eller tilføyelse av en tilvirker av et ferdig produkt med ansvar for import 24 Utskiftning eller tilføyelse av en tilvirker med ansvar for frigivelse av partier, herunder kontroll av partier eller testing av et ikke-sterilt ferdig produkt 25 Endring av emballasjematerialet for bulkprodukter (mellomprodukter) som ikke kommer i kontakt med bulkproduktet (herunder utskiftning eller tilføyelse) 26 Endring av partistørrelsen (herunder størrelsesområder) for det ferdige produktet a) opptil ti ganger større enn størrelsen på den opprinnelig godkjente partistørrelsen for en peroral legemiddelform med umiddelbar frisetting eller for en ikke-steril flytende legemiddelform Stedet skal allerede være registrert i Unionens IT-systemer for lagring og levering av organisatoriske data. Stedet skal være behørig godkjent og tilfredsstillende inspisert. Tilvirkeren eller stedet skal allerede være registrert i Unionens ITsystemer for lagring og levering av organisatoriske data. Stedet skal være behørig godkjent og tilfredsstillende inspisert. Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk legemiddel. Overføring av metoder fra det gamle til det nye stedet skal være fullført. Tilvirkningstrinnene skal fortsatt være de samme. Det ferdige produktet, mellomproduktet eller kontroller som gjennomføres under tilvirkningen av det ferdige produktet, skal fortsatt være i samsvar med de godkjente spesifikasjonene. Sekundæremballasjen skal ikke spille en funksjonell rolle med tanke på bulkproduktets stabilitet. Dersom den gjør det, skal den ikke gi dårligere beskyttelse enn den som er godkjent. Endringen skal ikke gjelde et biologisk eller immunologisk legemiddel. Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser som oppstår under tilvirkningen eller på grunn av problemer med stabiliteten. Endringen skal ikke påvirke produktets reproduserbarhet eller ensartethet. Endringer av tilvirkningsmåten eller av kontrollene som gjennomføres under tilvirkningen, skal bare være slike som er nødvendige på grunn av en endring av partistørrelsen, f.eks. bruk av utstyr av en annen størrelse. Det skal finnes en valideringsordning, eller det skal være foretatt en vellykket validering av tilvirkningen i henhold til gjeldende protokoll og med minst tre partier av den nye partistørrelsen i samsvar med relevante retningslinjer. Partistørrelsen skal ikke være mer enn ti ganger mindre eller større enn partistørrelsen fastsatt da markedsføringstillatelsen ble gitt. Dersom det er relevant, skal partinumre, tilsvarende partistørrelse, tilvirkningsdatoen for partiene( 3 ) som er brukt i valideringsundersøkelsen, valideringsdataene valideringsprotokollen (ordning) angis. og eller
22 b) opptil ti ganger større enn størrelsen på den opprinnelig godkjente partistørrelsen for legemiddelformen medisinsk gass c) en reduksjon på ned til en tiendedel av størrelsen på den opprinnelig godkjente partistørrelsen for en peroral legemiddelform med umiddelbar frisetting eller for en ikkesteril flytende legemiddelform d) en reduksjon på ned til en tiendedel (for legemiddelformen medisinsk gass) Partistørrelsen skal ikke være mer enn ti ganger mindre eller større enn partistørrelsen fastsatt da markedsføringstillatelsen ble gitt. Partistørrelsen skal ikke være mer enn ti ganger mindre eller større enn partistørrelsen fastsatt da markedsføringstillatelsen ble gitt. Partistørrelsen skal ikke være mer enn ti ganger mindre eller større enn partistørrelsen fastsatt da markedsføringstillatelsen ble gitt. e) mer enn ti ganger større enn størrelsen på den opprinnelig godkjente partistørrelsen for en fast peroral legemiddelform med umiddelbar frisetting Stabilitetsdata for tre måneder for minst ett pilotparti i henhold til VICH-vilkårene. 27 Endring av tester eller grenseverdier som brukes under tilvirkningen av det ferdige produktet: a) innskjerping av grenseverdiene som brukes under tilvirkningen b) tilføyelse av nye tester og grenseverdier som brukes under tilvirkningen 28 Endring av spesifikasjonsparametrer eller -grenseverdier for et hjelpestoff Endringen skal ikke være koblet til en forpliktelse eller til en uforutsett hendelse under tilvirkningen. Endringen skal ikke ha potensial til å påvirke identiteten, styrken, kvaliteten, renheten, potensen eller de fysiske egenskapene til det ferdige produktet, mellomproduktet eller materialer som brukes under tilvirkningen. Endringen skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. Eventuelle nye testmetoder skal ikke gjelde en ny ikke-standardisert teknikk eller en standardisert teknikk brukt på en ny måte. Den nye testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff, unntatt dersom metoden er en av de mikrobiologiske standardmetodene i farmakopeen. Endringen skal ikke være en følge av en forpliktelse fra tidligere vurderinger til å revidere spesifikasjonsgrenseverdiene (f.eks. i forbindelse med prosedyren for søknad om markedsføringstillatelse eller en endringsprosedyre i henhold til artikkel 62 i forordning (EU) 2019/6). tester eller grenseverdier som brukes under tilvirkningen. dokumentasjonen for metode og validering, partidata og relevante sammenlignende data.
23 Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser under tilvirkningen, f.eks. en ny ikke-kvalifisert urenhet eller en endring av grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter. a) innskjerping av spesifikasjonsgrenseverdier Endringen skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. b) tilføyelse av en ny spesifikasjonsparameter til spesifikasjonen med tilhørende testmetode 29 Endring av kilden til et hjelpestoff eller reagens med TSE-risiko fra et materiale med TSE-risiko til et materiale av vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse 30 Endring av spesifikasjonsparametrer eller -grenseverdier for det ferdige produktet Eventuelle nye testmetoder skal ikke gjelde en ny ikke-standardisert teknikk eller en standardisert teknikk brukt på en ny måte. Den nye testmetoden skal ikke være en biologisk, immunologisk eller immunokjemisk metode eller en metode der det brukes et biologisk reagens i forbindelse med et biologisk virkestoff, unntatt dersom metoden er en av de mikrobiologiske standardmetodene i farmakopeen. Endringen skal ikke gjelde en genotoksisk urenhet. Spesifikasjonene for hjelpestoffet og for frigivelse av og holdbarhetstid for det ferdige produktet skal fortsatt være de samme. Endringen skal ikke gjelde et hjelpestoff eller et reagens som brukes ved tilvirkning av et biologisk eller immunologisk virkestoff eller i et biologisk eller immunologisk legemiddel. Endringen skal ikke være en følge av en forpliktelse fra tidligere vurderinger til å revidere spesifikasjonsgrenseverdiene (f.eks. i forbindelse med prosedyren for søknad om markedsføringstillatelse eller en endringsprosedyre i henhold til artikkel 62 i forordning (EU) 2019/6), med mindre den understøttende dokumentasjonen allerede er blitt vurdert og godkjent innenfor rammen av en annen prosedyre i henhold til forordning (EU) 2019/6. Endringen skal ikke være en følge av uventede hendelser under tilvirkningen, f.eks. en ny ikke-kvalifisert urenhet eller en endring av grenseverdiene for det samlede innholdet av urenheter. a) innskjerping av spesifikasjonsgrenseverdier Endringen skal ligge innenfor gjeldende godkjente grenseverdier. Testprosedyren skal fortsatt være den samme, eller endringene i testprosedyren skal være av mindre art. dokumentasjonen for metode og validering, partidata og relevante sammenlignende data. Erklæring fra tilvirkeren eller innehaveren av markedsføringstillatelsen for materialet om at det utelukkende er av vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. spesifikasjonsparametrer og -grenseverdier.