Hver ml inneholder 20 mg dorzolamid (som dorzolamidhydroklorid) og 5 mg timolol (som timololmaleat).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Tirzodol 20 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml inneholder 20 mg dorzolamid (som dorzolamidhydroklorid) og 5 mg timolol (som timololmaleat). Hjelpestoff: Hver ml øyedråper, oppløsning inneholder 0,075 mg benzalkoniumklorid. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Øyedråper, oppløsning. Klar, svakt viskøs, fargeløs, vandig oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Tirzodol er indisert til behandling av forhøyet intraokulært trykk (IOP) hos pasienter med åpenvinklet glaukom eller pseudoeksfoliativt glaukom, når topikal monoterapi med betablokker ikke er tilstrekkelig. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dosen er én dråpe Tirzodol i (konjunktivalsekken i) det/de affiserte øyet/øynene to ganger daglig. Ved bruk av et annet topikalt oftalmisk legemiddel, bør legemidlene administreres med minst 10 minutters mellomrom. Ved bruk av nasolakrimal okklusjon eller lukking av øyelokket i 2 minutter, reduseres systemisk absorpsjon. Dette kan føre til en reduksjon i systemiske bivirkninger og økt lokal effekt. Pediatrisk populasjon: Effekt hos pediatriske pasienter er ikke fastslått. Sikkerhet hos pediatriske pasienter <2 år er ikke fastslått (for informasjon vedrørende sikkerhet hos pediatriske pasienter i alderen 2 år og <6 år, se pkt. 5.1). Administrasjonsmåte Pasienter bør informeres om at de må vaske hendene før bruk og at flaskens dråpespiss ikke skal berøre øyet eller området rundt. For å sikre korrekt dosering, skal ikke dråpespissen gjøres større. 1

2 Pasienter bør også informeres om at hvis øyedråper håndteres feil, kan de bli kontaminert med vanlige bakterier som er kjent for å forårsake øyeinfeksjoner. Bruk av kontaminerte oppløsninger kan medføre alvorlig skade på øyet og påfølgende tap av synet. Pasientene bør informeres om riktig bruk av Tirzodol øyedråper. Bruksanvisning: 1. Forseglingen på flasken må være ubrutt før legemidlet brukes første gang. Et mellomrom mellom flasken og hetten er vanlig på en uåpnet flaske. 2. Hetten på flasken tas av. 3. Pasientens hode må være bøyd bakover og det nedre øyelokket må trekkes forsiktig ned slik at det dannes en liten lomme mellom øyelokket og øyet. 4. Hold flasken opp ned og klem inntil en dråpe drypper inn i øyet. IKKE BERØR ØYET ELLER ØYELOKKET MED DRÅPESPISSEN. 5. Ved behov kan punkt 3 og 4 gjentas for det andre øyet. 6. Hetten må settes på igjen og flasken må lukkes umiddelbart etter bruk. 4.3 Kontraindikasjoner Tirzodol er kontraindisert hos pasienter med: reaktive luftveissykdommer, inkludert bronkialastma eller bronkialastma i anamnesen, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom sinusbradykardi, sick sinus -syndrom, sinoatrielt blokk, AV-blokk grad 2 eller 3 som ikke er kontrollert med pacemaker. Ukontrollert hjertesvikt, kardiogent sjokk. alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) eller hyperkloremisk acidose overfølsomhet overfor ett eller begge virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene Kontraindikasjonene er basert på de enkelte virkestoffene, og er ikke unike for kombinasjonen. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Som for andre øyedråper som administreres topikalt, kan dorzolamid/timolol absorberes systemisk. På grunn av den betaadrenerge komponenten, timolol, kan samme type kardiovaskulære, pulmonale og andre bivirkninger som ses ved systemiske adrenerge betablokkere oppstå. Insidensen av systemiske bivirkninger etter topikal oftalmisk administrering er lavere enn ved systemisk administrering. For reduksjon av systemisk absorpsjon, se pkt Hjertesykdommer: Hos pasienter med hjertesykdommer (f.eks. koronar hjertesykdom, Prinzmetals angina og hjertesvikt) og hypotensjon bør behandling med betablokkere vurderes kritisk, og behandling med andre virkestoffer bør vurderes. Pasienter med kardiovaskulære sykdommer bør overvåkes for tegn på forverring av disse sykdommene og bivirkninger. På grunn av den negative effekten på ledningstid, bør betablokkere kun gis med forsiktighet til pasienter med hjerteblokk grad 1. Karsykdommer: Pasienter med alvorlige perifere sirkulatoriske forstyrrelser/lidelser (dvs. alvorlige former for Raynauds sykdom eller Raynauds syndrom) bør behandles med forsiktighet. Respiratoriske sykdommer: Respiratoriske reaksjoner, inkludert død på grunn av bronkospasme hos pasienter med astma, er rapportert etter administrering av enkelte oftalmiske betablokkkere. Tirzodol skal brukes med forsiktighet hos pasienter med mild/moderat kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og kun dersom den potensielle nytten oppveier risikoen. Nedsatt leverfunksjon 2

3 Dorzolamid/timolol øyedråper er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Immunologi og overfølsomhet Som med andre øyedråper som administreres topikalt, kan dette legemidlet absorberes systemisk. Dorzolamid er et sulfonamid. Samme type bivirkninger som ses ved systemisk administrering av sulfonamider kan derfor oppstå ved topikal administrering. Behandlingen skal seponeres ved tegn på alvorlige reaksjoner eller overfølsomhet. Lokale okulære bivirkninger, tilsvarende de som er sett med dorzolamidhydroklorid øyedråper, er sett med dorzolamid/timolol øyedråper. Seponering av behandling med Tirzodol bør vurderes dersom slike reaksjoner oppstår. Anafylaktiske reaksjoner: Pasienter med atopi eller alvorlige anafylaktiske reaksjoner mot flere ulike allergener i anamnesen kan være mer sensitive overfor gjentatt belastning med disse allergenene når de behandles med betablokkere, og vil muligens ikke respondere på vanlige adrenalindoser som brukes til behandling av anafylaktiske reaksjoner. Samtidig behandling Samtidig bruk av følgende legemidler er ikke anbefalt: - dorzolamid og perorale karboanhydrasehemmere - topikale adrenerge betablokkere Andre betablokkere: Effekten på intraokulært trykk eller de kjente effektene av systemisk betablokade kan forsterkes når timolol gis til pasienter som allerede får en systemisk betablokker. Responsen hos disse pasientene bør overvåkes nøye. Bruk av to topikale adrenerge betablokkere anbefales ikke (se pkt. 4.5). Seponering av behandling Som med systemiske betablokkere bør behandlingen trappes gradvis ned dersom seponering av oftalmisk timolol er nødvendig hos pasienter med koronar hjertesykdom. Hypoglykemi/diabetes: Betablokkere bør administreres med forsiktighet til pasienter som er utsatt for spontan hypoglykemi eller til pasienter med labil diabetes, da betablokkere kan maskere tegn og symptomer på akutt hypoglykemi. Betablokkere kan også maskere tegn på hypertyroidisme. Brå seponering av behandling med betablokkere kan medføre forverring av symptomer. Behandling med betablokkere kan forverre symptomer på myasthenia gravis. Tilleggseffekter av karboanhydrasehemmere Behandling med perorale karboanhydrasehemmere har vært forbundet med urolitiasis som et resultat av syre-baseforstyrrelser, spesielt hos pasienter med nyrestein i anamnesen. Selv om ingen syrebaseforstyrrelser er sett med dorzolamid/timolol øyedråper, er urolitiasis rapportert i sjeldne tilfeller. Fordi Tirzodol inneholder en topikalt administrert karboanhydrasehemmer som absorberes systemisk, kan pasienter med nyrestein i anamnesen ha økt risiko for urolitiasis under behandling med Tirzodol. Annet Hos pasienter med akutt trangvinklet glaukom er det nødvendig med behandling i tillegg til okulære hypotensive legemidler. Dorzolamid/timolol øyedråper er ikke undersøkt hos pasienter med akutt trangvinklet glaukom. Korneale sykdommer 3

4 Oftalmiske betablokkere kan gi tørre øyne. Pasienter med korneale sykdommer bør behandles med forsiktighet. Korneaødem og irreversibel korneadekompensasjon er rapportert hos pasienter med eksisterende kroniske korneadefekter og/eller som har foretatt intraokulær kirurgi under behandling med dorzolamid. Topikal dorzolamid bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Koroidal avløsning Koroidal avløsning er rapportert ved væskesuppresjonsbehandling (f.eks. timolol, acetazolamid) etter filtrasjonsprosedyrer. Anestesi ved kirurgi Betablokkerende oftalmiske midler kan blokkere systemisk betaagonistiske effekter av f.eks. adrenalin. Anestesilegen skal informeres dersom pasienten får timolol. Som ved bruk av andre legemidler mot glaukom er det hos enkelte pasienter rapportert redusert respons overfor oftalmisk timololmaleat ved langtidsbruk. I kliniske studier med 164 pasienter som ble fulgt i minst tre år, ble det imidlertid ikke sett signifikant forskjell i gjennomsnittlig intraokulært trykk etter initiell stabilisering. Bruk av kontaktlinser Tirzodol inneholder konserveringsmidlet benzalkoniumklorid som kan forårsake øyeirritasjon. Benzalkoniumklorid er kjent for å misfarge myke kontaktlinser. Fjern kontaktlinsene før applisering og vent i minst 15 minutter før de settes inn igjen. Pediatrisk populasjon Se pkt Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen spesifikke interaksjonsstudier er utført med dorzolamidtimolol. I kliniske studier er dorzolamid/timolol øyedråper brukt samtidig med med følgende systemiske legemidler uten tegn på uønskede interaksjoner: ACE-hemmere, kalsiumkanalblokkere, diuretika, ikke-steriode anitiinflammatoriske legemidler inkludert acetylsalisylsyre, og hormoner (f.eks. østrogen, insulin, tyroksin). Det er en mulighet for additive effekter som gir hypotensjon og/eller uttalt bradykardi når betablokkerende øyedråper administreres samtidig med perorale kalsiumkanalblokkere, adrenerge betablokkere, antiarytmika (inkludert amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika eller guanetidin. Forsterket systemisk betablokade (f.eks. nedsatt hjertefrekvens, depresjon) er rapportert under kombinasjonsbehandling med CYP2D6-hemmere (f.eks. kinidin, fluoksetin, paroksetin) og timolol. Virkestoffet dorzolamid i Tirzodol er en karboanhydrasehemmer som absorberes systemisk selv om det administreres topikalt. Dorzolamidhydroklorid øyedråper var ikke forbundet med syrebaseforstyrrelser i kliniske studier. Disse forstyrrelsene er imidlertid rapportert for perorale karboanhydrasehemmere og har i enkelte tilfeller ført til legemiddelinteraksjoner (f.eks. toksisitet forbundet med høydose salisylsyrebehandling). Muligheten for slike interaksjoner bør derfor tas i betraktning hos pasienter som bruker Tirzodol. Mydriasis forårsaket av samtidig bruk av oftalmiske betablokkere og adrenalin er rapportert i enkelte tilfeller. Betablokkere kan øke den hypoglykemiske effekten av antidiabetika. Perorale adrenerge betablokkere kan forverre rebound hypertensjon som kan oppstå ved seponering av klonidin. 4

5 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Tirzodol skal ikke brukes under graviditet. Dorzolamid Det foreligger ingen adekvate kliniske data på bruk under graviditet. Hos kanin har dorzolamid teratogene effekter ved maternotoksiske doser (se pkt. 5.3). Timolol Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av timolol hos gravide kvinner. Timolol skal ikke brukes under under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. For reduksjon av systemisk absorpsjon, se pkt Epidemiologiske studier har ikke vist misdannelser, men det er vist en risiko for intrauterin veksthemming når betablokkere administreres peroralt. I tillegg er det sett tegn og symptomer på betablokade (f.eks. bradykardi, hypotensjon, pusteproblemer og hypoglykemi) hos nyfødte når betablokkere er administrert frem til fødselen. Hvis Tirzodol administreres frem til fødselen, bør den nyfødte følges nøye opp de første dagene. Amming Det er ikke kjent om dorzolamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Hos diegivende rotter som fikk dorzolamid ble det sett redusert økning i kroppsvekt hos avkommet. Betablokkere skilles ut i morsmelk. Det er imidlertid ikke sannsynlig at terapeutiske doser av timolol i øyedråper gir tilstrekkelige mengder i morsmelk til å gi kliniske symptomer på betablokade hos det nyfødte barnet. For reduksjon av systemisk absorpsjon, se pkt Tirzopt skal ikke brukes ved amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Mulige bivirkninger som tåkesyn kan påvirke enkelte pasienters evne til å kjøre bil og/eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I kliniske studier er det ikke sett bivirkninger som er spesifikke for dorzolamid/timolol. Bivirkninger har vært begrenset til de som tidligere er rapportert for dorzolamidhydroklorid og/eller timololmaleat. Vanlige bivirkninger var vanligvis lette og førte ikke til seponering. I kliniske studier ble 1035 pasienter behandlet med dorzolamid/timolol øyedråper. Ca. 2,4 % av alle pasientene avbrøt behandlingen med dorzolamid/timolol øyedråper på grunn av lokale okulære bivirkninger, ca. 1,2 % av alle pasientene avbrøt behandlingen på grunn av lokale bivirkninger som tydet på allergi eller overfølsomhet (slik som betennelse i øyelokk og konjunktivitt). Som for andre oftalmiske legemidler som administreres topikalt, absorberes dorzolamid/timolol i den systemiske sirkulasjonen. Dette kan forårsake lignende bivirkninger som ses med systemiske betablokkere. Insidensen av systemiske bivirkninger etter topikal oftalmisk administrering er lavere enn ved systemisk administrering. De angitte bivirkningene inkluderer reaksjoner som er sett for klassen oftalmiske betablokkere. Følgende bivirkninger er rapportert for dorzolamid/timolol øyedråper eller for ett av virkestoffene enten i kliniske studier eller etter markedsføring: 5

6 Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet: Sjeldne: systemiske allergiske reaksjoner inkludert angioødem, urtikaria, lokalisert og generalisert utslett, pruritus, anafylaktisk reaksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Ikke kjent: hypoglykemi Psykiatriske lidelser: Mindre vanlige: depresjon Sjeldne: insomni, mareritt, hukommelsestap Nevrologiske sykdommer: Dorzolamidhydroklorid øyedråper Vanlige: hodepine* Sjeldne: svimmelhet*, parestesi* Vanlige: hodepine* Mindre vanlige: svimmelhet* Sjeldne: parestesi*, forverring av tegn og symptomer på myasthenia gravis, cerebrovaskulær hendelse* Ikke kjent: cerebral iskemi, synkope Øyesykdommer: Dorzolamid/timolol øyedråper Svært vanlige: brennende og stikkende følelse Vanlige: konjunktival injeksjon, tåkesyn, korneal erosjon, okulær kløe, tåreproduksjon Dorzolamidhydroklorid øyedråper Vanlige: betennelse i øyelokk*, irritasjon i øyelokk* Mindre vanlige: iridosyklitt* Sjeldne: irritasjon med rødhet*, smerte*, skorpedannelse på øyelokk*, forbigående nærsynthet (forsvant ved seponering), korneaødem*, okulær hypotoni*, koroidal avløsning (etter filtrasjonskirurgi)* Vanlige: tegn og symptomer på okulær irritasjon (f.eks. brennende og stikkende følelse, kløe, tåreproduksjon, rødhet), blefaritt*, keratitt*, nedsatt korneal følsomhet*, tørre øyne* Mindre vanlige: synsforstyrrelser inkludert refraktive endringer (i enkelte tilfeller på grunn av seponering av miotika)* Sjeldne: ptose, diplopi, koroidal avløsning etter filtrasjonskirurgi (se pkt. 4.4)* Ikke kjent:tåkesyn, korneal erosjon Sykdommer i øre og labyrint: 6

7 Sjeldne: tinnitus* Hjertesykdommer: Mindre vanlige: bradykardi* Sjeldne: brystsmerter*, hjertebank *, ødem*, arytmi*, kongestiv hjertesvikt*, hjertestans* Ikke kjent: atrioventrikulært blokk Karsykdommer: Sjeldne: hypotensjon*, Raynauds fenomen*, kalde hender og føtter*, klaudikasjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Dorzolamid/timolol øyedråper Vanlige: sinusitt Sjeldne: kortpustethet, respirasjonssvikt, rhinitt Dorzolamidhydroklorid øyedråper Sjeldne: epistaksis* Mindre vanlige: dyspne* Sjeldne: bronkospasme (hovedsakelig hos pasienter med eksisterende bronkospastisk sykdom)*, hoste* Gastrointestinale sykdommer: Dorzolamid/timolol øyedråper Svært vanlige: dysgeusi Dorzolamidhydroklorid øyedråper Vanlige: kvalme* Sjeldne: irritasjon i halsen, munntørrhet* Mindre vanlige: kvalme*, dyspepsi* Sjeldne: diaré, munntørrhet* Ikke kjent: dysgeusi, abdominale smerter, oppkast Hud- og underhudssykdommer: Dorzolamid/timolol øyedråper Sjeldne: kontaktdermatitt Dorzolamidhydroklorid øyedråper Sjeldne: utslett* Sjeldne: alopesi*, psoriasislignende utslett eller forverring av psoriasis* Ikke kjent: hudutslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: 7

8 Sjeldne: systemisk lupus erythematosus Ikke kjent: myalgi Sykdommer i nyre og urinveier: Dorzolamid/timolol øyedråper Mindre vanlige: urolitiasis Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Sjeldne: Peyronies sykdom* Ikke kjent: seksuell dysfunksjon, nedsatt libido* Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Dorzolamidhydroklorid øyedråper Vanlige: asteni/fatigue* Mindre vanlige: asteni/ fatigue * *Disse bivirkningene er også sett med dorzolamid/timolol øyedråper etter markedsføring. Laboratoriefunn: I kliniske studier er dorzolamid/timolol øyedråper ikke forbundet med elektrolyttforstyrrelser av klinisk betydning. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det finnes ingen tilgjengelige data vedrørende utilsiktet eller overlagt overdosering av dorzolamid/timolol øyedråper hos mennesker. Det er rapportert utilsiktet overdosering med timololmaleat øyedråper som resulterte i systemiske effekter tilsvarende de som ses ved systemiske adrenerge betablokkere, slik som svimmelhet, hodepine, kortpustethet, bradykardi, bronkospasme og hjertestans. De vanligste tegn og symptomer som forventes ved overdosering av dorzolamid er elektrolyttforstyrrelser, utvikling av acidoselignende tilstand og mulige effekter på sentralnervesystemet. Det er begrenset informasjon vedrørende utilsiktet eller overlagt overdosering av dorzolamidhydroklorid hos mennesker. Somnolens er rapportert ved peroralt inntak. Kvalme, svimmelhet, hodepine, fatigue, unormale drømmer og dysfagi er rapportert ved topikal bruk. Behandling bør være symptomatisk og støttende. Elektrolyttnivåer i serum (spesielt kalium) og ph i blodet bør overvåkes. Studier har vist at timolol ikke er lett dialyserbart. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper 8

9 Farmakoterapeutisk gruppe: Glaukommidler og miotika, betablokkere, Timolol, kombinasjoner, ATC-kode: S01E D51 Virkningsmekanisme Dorzolamid/timolol øyedråper består av to virkestoffer: dorzolamidhydroklorid og timololmaleat. Begge virkestoffene reduserer forhøyet intraokulært trykk ved å redusere kammervæskesekresjonen, men ved forskjellige virkningsmekanismer. Dorzolamidhydroklorid er en potent hemmer av human karboanhydrase II. Hemming av karboanhydrase i øyets ciliære prosesser reduserer kammervæskesekresjonen, antagelig ved å forsinke dannelsen av bikarbonationer med etterfølgende reduksjon i natrium- og væsketransporten. Timololmaleat er en ikke-selektiv adrenerg betablokker. Den eksakte virkningsmekanismen for timololmaleat ved reduksjon av intraokulært trykk er ikke klarlagt per idag, selv om fluorescein- og tonografistudier indikerer at den viktigste effekten kan være forbundet med redusert væskedannelse. I enkelte studier er det imidlertid også sett en svak økning i væskeutstrømming. Den kombinerte effekten av disse to legemidlene gir en ytterligere reduksjon av intraokulært trykk, sammenlignet med administrering av de enkelte virkestoffene alene. Etter topikal administrering reduserer dorzolamid/timolol øyedråper forhøyet intraokulært trykk uavhengig av om det er forbundet med glaukom eller ikke. Forhøyet intraokulært trykk er den største risikofaktoren ved patogenese av optisk nerveskade og glaukomatøst tap av synsfelt. Dorzolamid/timolol øyedråper reduserer intraokulært trykk uten de vanlige bivirkningene av miotika, slik som nattblindhet, akkomodasjonsspasmer og konstriksjon av pupiller. Farmakodynamiske effekter Kliniske effekter Voksne pasienter I kliniske studier med en varighet på opptil 15 måneder hos pasienter med glaukom eller okulær hypertensjon og der samtidig behandling ble vurdert som egnet i undersøkelsen, ble dorzolamid/timolol øyedråpers IOP-reduserende effekt ved administrering to ganger daglig (morgen og kveld) sammenlignet med timolol 5 mg/ml og dorzolamid 20 mg/ml administrert alene og samtidig. Både ubehandlede pasienter og pasienter som var utilstrekkelig kontrollert ved bruk av timolol monoterapi deltok. Hovedandelen av pasientene hadde fått monoterapi med topikal betablokker før inkludering i studien. En analyse av de kombinerte studiene viste at den IOP-reduserende effekten av dorzolamid/timolol øyedråper to ganger daglig var større enn ved monoterapi med enten dorzolamid 20 mg/ml tre ganger daglig eller timolol 5 mg/ml to ganger daglig. Den IOP-reduserende effekten av dorzolamid/timolol øyedråper to ganger daglig var den samme som ved samtidig behandling med dorzolamid to ganger daglig og timolol to ganger daglig. Den IOP-reduserende effekten av dorzolamid/timolol øyedråper to ganger daglig ble vist med målinger ved ulike tidspunkter gjennom hele dagen og denne effekten ble opprettholdt ved langtidsbehandling. Pediatrisk populasjon En kontrollert studie av 3 måneders varighet, med hovedmål å dokumentere sikkerhet av dorzolamidhydroklorid 20 mg/ml øyedråper til barn <6 år er utført. I denne studien fikk 30 pasienter i alderen <6 år og 2 år med utilstrekkelig kontrollert IOP ved bruk av monoterapi med dorzolamid eller timolol, dorzolamid/timolol øyedråper i en åpen fase. Effekten hos disse pasientene er ikke fastlått. I denne lille pasientgruppen ble dorzolamid/timolol øyedråper administrering to ganger daglig generelt godt tolerert hos 19 pasienter som fullførte behandlingsperioden og av 11 pasienter som avsluttet behandlingen på grunn av kirurgi, endring i legemiddelbruk eller av andre grunner. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Dorzolamidhydroklorid: 9

10 I motsetning til perorale karboanhydrasehemmere, fører topikal administrering av dorzolamidhydroklorid til at legemidlet virker direkte i øyet ved betydelig lavere doser og derfor med mindre systemisk eksponering. I kliniske studier førte dette til en reduksjon i IOP uten syrebaseforstyrrelser eller endringer i elektrolytter som er karakteristisk for perorale karboanhydrasehemmere. Dorzolamid går over i systemisk sirkulasjon etter topikal administrering. For å fastsette potensialet for systemisk hemming av karboanhydrase som følge av topikal administrering, ble legemiddel- og metabolittkonsentrasjoner i røde blodceller og plasma samt karboanhydrasehemming i røde blodceller målt. Som et resultat av selektiv binding til karboanhydrase II akkumuleres dorzolamid i røde blodceller ved kronisk bruk, mens svært lave konsentrasjoner av fritt legemiddel opprettholdes i plasma. Modersubstansen omdannes til én enkelt N-desetylmetabolitt, som er en mindre potent hemmer av karboanhydrase II enn modersubstansen, men som i tillegg hemmer et mindre aktivt isoenzym (karboanhydrase I). Metabolitten akkumuleres også i røde blodceller der den hovedsakelig bindes til karboanhydrase I. Dorzolamid bindes i moderat grad til plasmaproteiner (ca. 33 %). Dorzolamid utskilles hovedsakelig uendret i urin, metabolitten utskilles også i urin. Etter avsluttet behandling utskilles dorzolamid ikke-lineært fra røde blodceller, noe som resulterer i et raskt initialt fall i legemiddelkonsentrasjonen, etterfulgt av en langsommere eliminasjonsfase med en halveringstid på ca. 4 måneder. Da dorzolamid ble gitt peroralt for å simulere maksimal systemisk eksponering etter langvarig topikal okulær administrering, ble steady state nådd innen 13 uker. Ved steady state var det så godt som ikke noe fritt legemiddel eller metabolitt i plasma, og karboanhydrasehemming i røde blodceller var mindre enn den som antas å være nødvendig for å gi en farmakologisk effekt på nyrefunksjon eller respirasjon. Lignende farmakokinetiske resultater ble sett etter kronisk topikal administrering av dorzolamidhydroklorid. Noen eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatininclearance ml/minutt) hadde imidlertid høyere metabolittkonsentrasjoner i røde blodceller, men det var ingen forskjeller av betydning i karboanhydrasehemming og ingen klinisk signifikante systemiske bivirkninger som kunne knyttes direkte til dette funnet. Timololmaleat: Den systemiske eksponeringen for timolol ble fastslått i en studie der plasmakonsentrasjonen ble målt hos 6 personer etter topikal administrering av timololmaleat 5 mg/ml øyedråper to ganger daglig. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon var 0,46 ng/ml etter morgendosen og 0,35 ng/ml etter kveldsdosen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Den okulære og systemiske sikkerhetsprofilen for de individuelle virkestoffene er fastslått. Dorzolamid Hos kaniner som fikk dorzolamid i maternotoksiske doser forbundet med metabolsk acidose, ble det sett misdannelser i ryggvirvlene. Timolol Det er ikke vist teratogen effekt i dyrestudier. Det er heller ikke sett okulære bivirkninger hos dyr behandlet med topikal dorzolamidhydroklorid og timololmaleat øyedråper eller med dorzolamidhydroklorid og timololmaleat gitt samtidig. Det ble ikke vist mutagent potensiale for noen av virkestoffene i studier in vitro og in vivo. Det forventes derfor ingen signifikant risiko vedrørende sikkerhet hos mennesker ved terapeutiske doser av dorzolamid/timolol øyedråper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 10

11 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E 421) Hydroksyetylcellulose Natriumsitrat (E 331) Natriumhydroksid (E 524) (til ph-justering) Benzalkoniumklorid Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år Etter åpning første gang: 28 dager 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvit, ugjennomsiktig MDPE-flaske, øyedråpedispenser med forseglet dråpespiss av LDPE og en forseglet skrukork av HDPE i en pappeske. Pakningsstørrelser: 1, 3 eller 6 flasker, hver på 5 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO 11

12