SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 70 mg af alendrónsýru sem jafngildir 91,35 mg af natríumalendrónatþríhýdrati.

Transkript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Ostacid 70 mg filmuhúðaðar töflur. 2. INNIHALDSLÝSING Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 70 mg af alendrónsýru sem jafngildir 91,35 mg af natríumalendrónatþríhýdrati. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1 hjálparefni. 3. LYFJAFORM Filmuhúðuð tafla. Ílangar, hvítar eða næstum hvítar. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Meðferð við beinþynningu eftir tíðahvörf. Ostacid dregur úr hættunni á hryggjarliðs- og mjaðmargrindarbrotum. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Ráðlagður skammtur er ein 70 mg tafla einu sinni í viku. Ekki er þekkt hver ákjósanlegasta lengd meðferðar með bisfosfonötum við beinþynningu er. Reglulega skal endurmeta þörf á áframhaldandi meðferð að teknu tilliti til ávinnings og hugsanlegrar áhættu af meðferð með OSTACID hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, sérstaklega eftir að meðferð hefur staðið í 5 ár eða lengur. Til að gera viðunandi frásog alendrónsýru mögulegt: Ostacid verður að taka a.m.k. 30 mínútum fyrir fyrstu fæðu, drykk eða lyf sem tekin eru dag hvern, ásamt hreinu vatni eingöngu. Líklegt er að aðrir drykkir (þ.m.t. sódavatn), fæða og sum lyf dragi úr frásogi alendrónsýru (sjá kafla 4.5). Til að auðvelda flutning lyfsins niður í maga og draga þannig úr líkum á staðbundinni ertingu/aukaverkunum í vélinda (sjá kafla 4.4): - Ostacid skal aðeins gleypa að morgni dags, þegar farið er á fætur, og þá með fullu glasi af vatni (a.m.k. 200 ml). - Sjúklingar skulu einungis gleypa Ostacid í heilu lagi. Sjúklingar skulu hvorki mylja né tyggja töflurnar og ekki skal láta þær leysast upp í munni vegna hættu á sármyndunum í munnkoki. - Sjúklingar skulu ekki leggjast niður fyrr en eftir að þeir hafa neytt fyrstu fæðu dagsins sem ætti að vera a.m.k. 30 mínútum eftir að taflan er tekin. - Sjúklingar eiga ekki að leggjast niður fyrr en a.m.k. 30 mínútum eftir að alendrónsýra er tekin. - Ostacid skal hvorki taka fyrir svefn né áður en farið er á fætur að morgni. 1

2 Sjúklingar ættu að fá að auki kalk og D-vítamín ef ekki er nægjanlegt magn af því í fæðunni (sjá kafla 4.4). Notkun hjá öldruðum: Engar breytingar tengdar aldri komu fram í klínískum rannsóknum varðandi verkun eða öryggi alendrónsýru. Engin skammtaaðlögun er því nauðsynleg hjá öldruðum. Notkun ef um skerta nýrnastarfsemi er að ræða: Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með gauklasíunarhraða meiri en 35 ml/mín. Notkun alendrónsýru er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef gauklasíunarhraði fer niður fyrir 35 ml/mín., þar sem reynsla er ekki fyrir hendi. Notkun hjá börnum: Ekki skal nota alendrónsýru hjá börnum yngri en 18 ára þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun gegn sjúkdómum sem tengjast beinþynningu barna (sjá einnig kafla 5.1). Notkun Ostacid 70 mg filmuhúðaðra taflna við meðferð gegn beinþynningu af völdum notkunar sykurstera hefur ekki verið rannsökuð. 4.3 Frábendingar Óeðlilegt vélinda, eða annað sem seinkar tæmingu vélindans, s.s. þrenging (stricture) eða vélindakrampi (achalasia). Sjúklingar sem ekki geta setið eða staðið uppréttir í a.m.k. 30 mínútur. Ofnæmi fyrir alendrónsýru eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.Blóðkalsíumlækkun. Sjá einnig kafla 4.4. Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Alendrónsýra getur valdið staðbundinni ertingu í slímhúð í efri hluta meltingarvegar. Þar sem hætta er á að undirliggjandi sjúkdómur versni, skal gæta varúðar þegar alendrónsýra er gefin sjúklingum með sjúkdóma í efri hluta meltingarvegar, svo sem kyngingarörðugleika, sjúkdóma í vélinda, magabólgu, bólgu í skeifugörn, sár, eða með nýlega sögu (á síðastliðnu ári) um alvarlega sjúkdóma í meltingarvegi svo sem sár eða blæðingu, eða aðgerð í efri hluta meltingarvegar aðra en magaportslögun (sjá kafla 4.3). Hjá sjúklingum með greindan Barrett s sjúkdóm í vélinda skal við ávísun lyfsins meta ávinning og hugsanlega áhættu alendrónats í hverju tilfelli fyrir sig. Greint hefur verið frá aukaverkunum í vélinda (stundum alvarlegum sem krefjast innlagnar á sjúkrahús) s.s. vélindabólgu, vélindasári og fleiðri í vélinda sem í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa leitt til þrengingar í vélinda hjá sjúklingum í meðferð með alendrónsýru. Læknar ættu því að vera á verði gagnvart einkennum sem benda til áhrifa í vélinda og benda skal sjúklingunum á að hætta að taka inn alendrónsýru og leita til læknis ef þeir verða varir við einkenni ertingar í vélinda s.s. kyngingarörðugleika, verki við kyngingu, verk undir bringubeini eða brjóstsviða sem fer versnandi eða hefur ekki verið til staðar áður. Hættan á alvarlegum aukaverkunum í vélinda virðist vera meiri hjá sjúklingum sem ekki taka alendrónsýru inn á réttan hátt og/eða halda áfram að taka inn alendrónsýru eftir að einkenni koma fram sem benda til ertingar í vélinda. Það er mjög mikilvægt að sjúklingar fái fullnægjandi leiðbeiningar um það hvernig beri að taka lyfið inn og að þeir skilji þær (sjá kafla 4.2). Upplýsa skal sjúklinga um að sé leiðbeiningunum ekki fylgt geti það aukið hættu á vandamálum í vélinda.

3 Þó að ekki hafi komið fram aukin áhætta í víðtækum klínískum rannsóknum, hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið greint frá maga- og skeifugarnarsárum, eftir að lyfið kom á markað, sumum alvarlegum og með fylgikvillum. Greint hefur verið frá beindrepi í hlust við notkun bisfosfonata, sérstaklega langtímameðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í hlust eru notkun stera og lyfjameðferð við krabbameini og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverkar. Íhuga skal möguleikann á beindrepi í hlust hjá sjúklingum sem fá bisfosfónöt ef einkenni frá eyrum koma fram, þar með taldar þrálátar eyrnasýkingar. Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka, venjulega í tengslum við tanndrátt og/eða staðbundna sýkingu (þ.m.t. bein- og mergbólgu) hjá krabbameinssjúklingum sem eru í meðferð sem felur í sér gjöf bisfosfónata einkum í bláæð. Margir þessara sjúklinga voru einnig í meðferð með krabbameinslyfjum og barksterum. Einnig hefur verið greint frá beindrepi í kjálka hjá sjúklingum með beinþynningu sem fá bisfosfónöt til inntöku. Eftirfarandi áhættuþætti skal hafa í huga fyrir einstaklingsbundið mat á áhættu á myndun beindreps í kjálka. virkni bisfosfónatsins (mest fyrir zoledronsýru), íkomuleið (sjá að ofan) og uppsafnaður skammtur krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barksterameðferð, reykingar saga um tannsjúkdóma, slæm munnhirða, tannslíðurssjúkdómur, inngripsmiklar tannmeðferðir og gervigómar sem passa illa. Íhuga á tannskoðun með viðeigandi fyrirbyggjandi tannvernd áður en meðferð með bisfósfónötum til inntöku hefst hjá sjúklingum með slæmt ástand tanna. Meðan á meðferð stendur á að forðast inngripsmiklar tannaðgerðir hjá þessum sjúklingum ef hægt er. Tannaðgerð getur aukið einkennin hjá sjúklingum sem fá beindrep í kjálka meðan á bisfosfónatmeðferð stendur. Ekki eru til upplýsingar um hvort stöðvun meðferðar hjá sjúklingum sem þarfnast tannmeðferðar muni draga úr hættu á beindrepi í kjálka. Klínískt mat læknisins sem stýrir meðferðinni ætti að nota við gerð meðferðaráætlunar hvers sjúklings á grundvelli mats á ávinningi/áhættu. Á meðan meðferð með bisfosfónötum stendur skal hvetja alla sjúklinga til að viðhalda góðri munnhirðu, fara reglulega í skoðun hjá tannlækni og tilkynna öll einkenni í munni eins og lausar tennur, verki eða bólgur. Greint hefur verið frá bein-, lið-, og/eða vöðvaverkjum hjá sjúklingum sem taka bisfosfónöt. Eftir markaðssetningu lyfsins hefur reynslan verið sú að þessi einkenni hafa mjög sjaldan reynst alvarleg og/eða skert færni sjúklings (sjá kafla 4.8). Tíminn þar til einkenni koma fram var frá einum degi til nokkurra mánaða frá upphafi meðferðar. Einkennin hurfu hjá flestum sjúklingum þegar meðferð var hætt. Hjá sumum þeirra tóku einkennin sig upp aftur við endurtekna meðferð með sama lyfi eða öðru bisfosfónati. Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan hnjákolla (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa.

4 Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi. Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota. Eftir að markaðssetning lyfsins hófst hefur verið greint frá örfáum tilvikum alvarlegra einkenna frá húð, þar með talið Stevens-Johnson heilkenni og eitrunardrepi í húðþekju. Sjúklingum skal ráðlagt að ef þeir gleyma að taka skammt af Ostacid, að taka eina töflu morguninn eftir að þeir muna eftir því. Þeir skulu ekki taka tvær töflur sama daginn, en ættu að halda áfram að taka töflu einu sinni í viku, eins og upphaflega var ákveðið á þeim degi sem þeir völdu. Notkun alendrónsýru er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi þegar gauklasíunarhraði er minni en 35 ml/mín. (sjá kafla 4.2). Íhuga ætti aðrar orsakir beinþynningar en estrógenskort og öldrun. Leiðrétta þarf blóðkalsíumlækkun áður en meðferð með alendrónsýru er hafin (sjá kafla 4.3). Aðrar truflanir sem hafa áhrif á efnaskipti (svo sem D-vítamínskortur og kalkvakaskortur) þarf einnig að meðhöndla á virkan hátt. Hjá sjúklingum með þessar truflanir þarf að fylgjast með þéttni kalsíums í sermi og einkennum blóðkalsíumlækkunar, meðan á meðferð með Ostacid stendur. Þar sem alendrónsýra hefur jákvæð áhrif á steinefnainnihald í beinum, getur lækkun komið fram í þéttni kalsíums og fosfats í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem taka sykurstera og geta af þeim orsökum verið með skert frásog kalsíums. Venjulega eru breytingarnar litlar og einkennalausar. Blóðkalsíumlækkun með einkennum hefur hins vegar komið fram, sem hefur í stöku tilfellum verið alvarleg og þá oft átt sér stað hjá sjúklingum sem eru í sérstakri hættu (með t.d. kalkvakaskort, D- vítamínskort og skert kalsíumfrásog). Sérlega mikilvægt er að tryggja að sjúklingar sem taka sykurstera fái nægjanlegt kalk og D-vítamín. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Líklegt er að matur og drykkur (þ.á m. kolsýrt vatn), kalk, sýrubindandi lyf og sum lyf til inntöku dragi úr frásogi alendrónsýru séu þau tekin inn á sama tíma. Því eiga sjúklingar að láta líða a.m.k. 30 mínútur frá því þeir taka inn alendrónsýru, þar til þeir taka inn önnur lyf (sjá kafla 4.2 og kafla 5.2). Ekki er reiknað með neinum öðrum klínískt mikilvægum milliverkunum. Fjöldi sjúklinga í klínísku rannsóknunum fengu estrógen (í leggöng, um húð eða til inntöku) meðan á töku alendrónsýru stóð. Engar aukaverkanir komu fram sem skýra má með hinni samhliða notkun. Þar sem tengsl eru á milli ertingar í meltingarvegi og bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID), skal fara varlega í að nota þess konar lyf samhliða alendrónati. Þó ekki hafi verið gerðar sértækar rannsóknir á milliverkunum í klínískum rannsóknum var alendrónsýra notuð samhliða breiðu sviði algengra lyfseðilskyldra lyfja án klínískra vísbendinga um aukaverkanir.

5 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Notkun á meðgöngu Ekki skal nota alendrónat á meðgöngu. Fullnægjandi upplýsingar um notkun alendrónsýru hjá þunguðum konum liggja ekki fyrir. Rannsóknir á dýrum benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs eða þroska eftir fæðingu. Þegar alendrónsýra var gefin rottum á meðgöngu olli það erfiðleikum við got í tengslum við blóðkalsíumlækkun (sjá kafla 5.3). Notkun meðan á brjóstagjöf stendur Ekki er vitað hvort alendrónsýra skilst út í brjóstamjólk kvenna. Konur með börn á brjósti skulu ekki nota alendrónsýru. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Engar rannsóknir hafa sýnt áhrif á hæfni til aksturs eða stjórnunar véla. Ákveðnar aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun alendrónats geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Viðbrögð við Ostacid geta verið einstaklingsbundin (sjá kafla 4.8). 4.8 Aukaverkanir Í eins árs rannsókn hjá konum eftir tíðahvörf með beinþynningu reyndist heildar aukaverkanamynstur alendónsýru 70 mg einu sinni í viku (n = 519) og alendrónsýru 10 mg/dag (n = 370) svipuð. Í tveimur 3 ára rannsóknum hjá konum eftir tíðahvörf, sem voru hannaðar á svipaðan hátt (alendrónsýra 10 mg: n = 196, lyfleysa: n = 397) reyndist heildar aukaverkanamynstur alendrónsýru 10 mg/dag svipað og hjá lyfleysu. Aukaverkanir sem rannsakendur greindu frá að væru hugsanlega, líklega eða örugglega lyfjatengdar koma fram hér að neðan ef þær komu fram hjá 1% í hvorum hópi fyrir sig í eins árs rannsókninni, eða hjá 1% sjúklinga sem fengu alendrónsýru 10 mg/dag og í meiri tíðni en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í þriggja ára rannsóknunum:

6 Eins árs rannsókn Þriggja ára rannsóknir Alendónsýra 70 mg einu sinni í viku (n = 519) Alendrónsýra 10 mg/dag (n = 370) Alendrónsýra 10 mg/dag (n = 196) Lyfleysa (n = 397) % % % % Meltingarfæri kviðverkir 3,7 3,0 6,6 4,8 meltingartruflanir 2,7 2,2 3,6 3,5 sýrubakflæði 1,9 2,4 2,0 4,3 ógleði 1,9 2,4 3,6 4,0 þaninn kviður 1,0 1,4 1,0 0,8 hægðatregða 0,8 1,6 3,1 1,8 niðurgangur 0,6 0,5 3,1 1,8 kyngingartregða 0,4 0,5 1,0 0,0 vindgangur 0,4 1,6 2,6 0,5 magabólga 0,2 1,1 0,5 1,3 magasár 0,0 1,1 0,0 0,0 sár í vélinda 0,0 0,0 1,5 0,0 Stoðkerfi og stoðvefur verkir í stoðkerfi 2,9 3,2 4,1 2,5 (beinum, vöðvum, eða liðum) vöðvakrampar 0,2 1,1 0,0 1,0 Taugakerfi höfuðverkur 0,4 0,3 2,6 1,5 Eftirtaldar aukaverkanir hafa einnig komið fram í klínískum rannsóknum og/eða eftir að lyfið kom á markað:

7 [Mjög algengar ( 1/10), Algengar ( 1/100, <1/10), Sjaldgæfar ( 1/1000, <1/100), Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000, <1/1000), koma örsjaldan fyrir (<1/ þ.m.t. einstök tilvik)] Ónæmiskerfi Mjög sjaldgæfar: ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. ofsakláði og ofsabjúgur Efnaskipti og næring Mjög sjaldgæfar: blóðkalsíumlækkun með einkennum, oft í tengslum við undirliggjandi áhættuþætti Taugakerfi Algengar: Höfuðverkur, sundl Sjaldgæfar: Bragðtruflun Augu Eyru og völundarhús Algengar: Svimi Mjög sjaldgæfar: augnbólga (æðahjúpsbólga, hvítubólga, grunn hvítubólga) Koma örsjaldan fyrir: Beindrep í hlust (aukaverkun tengd lyfjaflokknum bisfosfonötum) Meltingarfæri Algengar: kviðverkir, meltingartruflanir, hægðatregða, niðurgangur, vindgangur, sár í vélinda*, kyngingarörðugleikar*, þaninn kviður, sýrubakflæði Sjaldgæfar: ógleði, uppköst, magabólga, vélindabólga*, fleiður í vélinda*, sortusaur Mjög sjaldgæfar: þrenging í vélinda*, sár í munnkoki*, rof, sár og blæðingar í efri hluta meltingarvegar Húð og undirhúð Algengar: Hárlos, kláði Sjaldgæfar: útbrot, roðaþot Mjög sjaldgæfar: ljósnæm útbrot, alvarleg viðbrögð í húð þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni og drep í húðþekju Stoðkerfi og stoðvefur: Mjög algengar: verkur í stoðkerfi (beinum, vöðvum eða liðamótum) sem er stundum verulegur Algengar: Liðbólga Mjög sjaldgæfar: Beindrep í kjálka, afbrigðileg neðanlærhnútu brot og brot á lærleggsbol Almennar aukaverkanir og aukaverkanir íkomustað: á Algengar: Þróttleysi, útlimabjúgur Sjaldgæfar: Skammvinn einkenni sem bráðasvörun (vöðvaþrautir, vanlíðan og mjög sjaldan hiti), oftast í tengslum við upphaf meðferðar. Sjá kafla 4.4 Tíðni í klínískum rannsóknum var svipuð hjá lyfja- og lyfleysuhópum. *Sjá kafla 4.2 og 4.4 Þessi aukaverkun kom í ljós við eftirfylgni eftir markaðssetningu. Tíðni mjög sjaldgæfra aukaverkana var áætluð út frá tíðni þeirra í viðeigandi klínískum rannsóknum. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

8 4.9 Ofskömmtun Of lág kalsíumþéttni í blóði, of lág fosfatþéttni í blóði og aukaverkanir í efri hluta meltingarvegar, s.s. magaóþægindi, brjóstsviði, bólga í slímhúð í vélinda, bólga í magaslímhúð eða sár geta hlotist af inntöku of stórra skammta. Engar sértækar upplýsingar eru fyrir hendi um meðferð vegna ofskömmtunar alendrónsýru. Gefa skal mjólk eða sýrubindandi lyf til þess að binda alendrónsýru. Vegna hættu á ertingu í vélinda skal ekki framkalla uppköst og sjúklingurinn ætti að sitja eða standa uppréttur. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Lyf sem hafa áhrif á beinmyndun, bisfosfónat. ATC flokkur: M05B A04 Virka efnið í Ostacid, natríumalendrónat, er bisfosfónat sem kemur í veg fyrir endurupptöku beins af völdum beinátfrumna, en það hefur ekki nein bein áhrif á beinmyndun. Forklínískar rannsóknir sýna að alendrónat sest fremur á staði þar sem virk endurupptaka beins á sér stað. Það hindrar virkni beinátfrumna, en hefur ekki áhrif á nýliðun þeirra eða bindingu á staðnum. Það bein sem myndast meðan á meðferð með alendrónati stendur er eðlilega uppbyggt. Meðferð við beinþynningu eftir tíðahvörf Beinþynning er skilgreind sem steinefnaþéttni í hrygg eða mjöðm sem er 2,5 staðalfrávikum lægri en meðaltal hjá heilbrigðu yngra fólki eða út frá eldra broti vegna veikleika óháð steinefnaþéttni í beinum. Sýnt var fram á að meðferð með alendrónsýru 70 mg einu sinni í viku (n = 519) væri jafngild meðferð með alendrónsýru 10 mg einu sinni á dag (n = 370) í eins árs fjölsetra rannsókn hjá konum eftir tíðahvörf með beinþynningu. Meðalhækkun steinefnaþéttni frá grunngildi í lendarliðum eftir eitt ár var 5,1% (95% öryggismörk: 4,8, 5,4%) hjá hópnum sem fékk 70 mg einu sinni í viku og 5,4% (95% öryggismörk: 5,0, 5,8%) hjá hópnum sem fékk 10 mg á dag. Meðalhækkun steinefnaþéttni í lærleggshálsi var 2,3% og 2,9% og heildarhækkun í mjöðm var 2,9% og 3,1% hjá þeim sem fengu 70 mg einu sinni í viku annars vegar og þeim sem fengu 10 mg á dag hins vegar. Hækkun steinefnaþéttni var einnig svipuð í hópunum tveimur á öðrum stöðum í beinagrindinni. Áhrif alendrónats á beinmassa og tíðni beinbrota hjá konum eftir tíðahvörf voru metin í tveimur eins uppbyggðum upphafsrannsóknum á verkun (n = 994), og einnig í The Fracture Intervention Trial (FIT: n = 6.459). Í upphafsrannsóknunum á verkun jókst meðal steinefnaþéttni beina (BMD) við notkun alendrónats 10 mg/dag í samanburði við lyfleysu á þremur árum um 8,8% í hrygg, 5,9% í lærleggshálsi og 7,8% í lærhnútu. Heildar steinefnaþéttni í beinum jókst einnig marktækt. 48% minnkun (alendrónsýra 3,2% samanborið við 6,2% hjá lyfleysu) var á hlutfalli þeirra einstaklinga sem fengu einn eða fleiri samfallna hryggjarliði, þegar einstaklingar sem fengu alendrónsýru voru bornir saman við þá sem fengu lyfleysu. Í tveggja ára framhaldi þessara rannsókna hélt steinefnaþéttni beina áfram að hækka í lendarlið og lærhnútu og steinefnaþéttni beina í lærleggshálsi og heildarsteinefnaþéttni hélst óbreytt. FIT samanstóð af tveimur rannsóknum með samanburði við lyfleysu með notkun alendrónats daglega (5 mg á dag í 2 ár og 10 mg á dag í annað hvort eitt eða tvö ár til viðbótar): - FIT 1: Þriggja ára rannsókn á sjúklingum með a.m.k. einn samfallinn hryggjarlið. Í þessari rannsókn reyndist dagleg notkun aldendrónsýru lækka tíðni 1 nýs samfalls á hryggjarlið um 47% (alendrónsýra 7,9% samanborið við 15% hjá lyfleysu). Að auki var um tölfræðilega marktæka lækkun á tíðni mjaðmarbrota að ræða (1,1% samanborið við 2,2%, 51% lækkun).

9 - FIT 2: Fjögurra ára rannsókn á sjúklingum með lága beinþéttni en ekki með samfallinn hryggjarlið. Í þessari rannsókn kom fram marktækur munur á tíðni mjaðmarbrota (alendrónsýra 1,0% samanborið við lyfleysu 2,2%, 56% lækkun) og á tíðni 1 hryggjarbrots (2,9% samanborið við 5,8%, 50% lækkun) við greiningu á undirhópi kvenna með beinþynningu (37% heildarinnar sem uppfylltu framangreind skilyrði um beinþynningu). Rannsóknarniðurstöður Í klínískum rannsóknum kom fram einkennalaus, væg og skammvinn lækkun kalsíums og fosfata í sermi hjá u.þ.b. annars vegar 18% og 10% sjúklinga sem fengu alendrónat 10 mg/dag og hins vegar 12% og 3% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni lækkunar kalsíums í sermi í <8,0 mg/dl (2,0 mmól/l) og fosfats í sermi í 2,0 mg/dl (0,65 mmól/l) var hins vegar svipuð í báðum hópum. Börn Natríum alendrónat hefur verið rannsakað hjá fámennum hópi sjúklinga yngri en 18 ára með beinbrotasýki. Niðurstöðurnar duga ekki til að styðja notkun natríum alendrónats hjá börnum með beinbrotasýki. 5.2 Lyfjahvörf Frásog Aðgengi alendrónsýru hjá konum eftir inntöku, miðað við viðmiðunarskammt í æð, var 0,64% þegar það var gefið eftir næturföstu og tveimur klukkustundum fyrir staðlaðan morgunverð, fyrir skammta á bilinu 5 til 70 mg. Aðgengi alendrónsýru minnkaði álíka mikið, þ.e. niður í 0,46% og 0,39% þegar það var gefið einni klukkustund eða hálfri klukkustund fyrir staðlaðan morgunverð. Í rannsóknum á beinþynningu var virkni alendrónsýru eðlileg þegar það var gefið a.m.k. 30 mínútum áður en fyrstu fæðu dagsins eða drykkjar var neytt. Aðgengi var hverfandi bæði þegar alendrónsýra var gefin samtímis stöðluðum morgunverði og þegar hún var gefin allt að tveimur klukkustundum eftir staðlaðan morgunverð. Þegar alendrónsýra var tekin inn samtímis kaffi eða appelsínusafa minnkaði aðgengi hennar um u.þ.b. 60%. Marktæk breyting varð ekki á aðgengi alendrónsýru hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu prednisón til inntöku (20 mg þrisvar á dag í fimm daga) (meðalaukning var frá 20% til 44%). Dreifing Rannsóknir á rottum sýna að alendrónsýra dreifist tímabundið út í mjúkvefi eftir gjöf 1 mg/kg í bláæð, en dreifist síðan hratt út í bein eða skilst út í þvagi. Meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi, að beinum undanskildum, er a.m.k. 28 lítrar hjá mönnum. Þéttni lyfsins í plasma eftir inntöku ráðlagðra skammta er of lág til greiningar (< 5 ng/ml). Próteinbinding í plasma hjá mönnum er u.þ.b. 78%. Umbrot Ekkert bendir til þess að alendrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum. Brotthvarf Eftir gjöf staks skammts af [ 14 C] merktri alendrónsýru í bláæð, útskilst u.þ.b. 50% geislavirkninnar í þvagi innan 72 klukkustunda en lítil sem engin geislavirkni kemur fram í hægðum. Eftir stakan 10 mg skammt í bláæð var úthreinsun alendrónats um nýru 71 ml/mín. og altæk úthreinsun fór ekki yfir 200 ml/mín. Plasmaþéttni féll um meira en 95% innan sex klukkustunda eftir gjöf í bláæð. Endanlegur helmingunartími hjá mönnum er talinn vera lengri en tíu ár, sem endurspeglar losun alendrónsýru úr beinum. Alendrónsýra útskilst ekki um sýru- eða basaflutningsleiðir í nýrum hjá rottum, og því er ekki gert ráð fyrir að alendrónsýra hafi áhrif á útskilnað annarra lyfja sem skiljast út eftir þessum leiðum hjá mönnum.

10 Hegðun lyfsins í sjúklingum Forklínískar rannsóknir sýna að lyfið sem ekki sest í bein, skilst hratt út í þvagi. Ekkert benti til mettunar á upptöku alendrónsýru í beinum eftir langvinna gjöf lyfsins í hækkandi skömmtum allt að 35 mg/kg, í bláæð hjá dýrum. Þrátt fyrir að engar klínískar upplýsingar liggi fyrir, er líklegt að útskilnaður alendrónsýru um nýru sé skertur hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, eins og á við hjá dýrum. Því má búast við meiri uppsöfnun alendrónsýru í beinum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). 5.3 Forklínískar upplýsingar Áhrif í öðrum rannsóknum en klínískum benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Rannsóknir á meðferð með alendrónsýru á meðgöngu hjá rottum hafa sýnt fram á erfiðleika við got í tengslum við blóðkalsíumlækkun. Í rannsóknum hjá rottum hefur komið fram aukin tíðni ófullkominnar beinmyndunar hjá fóstrum við notkun hárra skammta. Þýðing þess fyrir menn er óljós. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Vatnsfrí kísilkvoða Natríumsterýlfúmarat Opadry 20A28569 (hýdroxýprópýlmetýlsellulósi 2910 og talkúm). 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru varðandi geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald Filmuhúðuðu töflurnar eru pakkaðar í PVC-PVdC/ál þynnur. Þynnurnar eru í öskju sem inniheldur 2, 4, 8, 12 eða 40 filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Engin sérstök fyrirmæli. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

11 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Williams & Halls ehf Reykjavíkurvegi 62, 220 Hafnafjörður Ísland. 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/09/083/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis 18. nóvember Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis 27. desember DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 18. apríl 2016.