DIABETES MELLITUS TYPE 2 Medikamentell behandling
Gamle diagnostiske kriterier Venøs plasma-glukose Diabetes mellitus Fastende P-glukose > 7,0 mmol/l og/eller 2 timer etter inntak av 75 g glukose > 11,1 mmol/l og/eller tilfeldig P-glukose i kombinasjon med symptomer > 11,1 mmol/l Nedsatt glukosetoleranse Fastende P-glukose < 7,0 mmol/l og 2 timer etter inntak av 75 g glukose > 7,8 og < 11,1 mmol/l
Nye diagnostiske kriterier HbA 1c 6,5 % Hvis ikke HbA 1c kan benyttes 4 : Enten: Fastende venøs plasma-glukose 7,0 mmol/l Eller: 2-timers venøs plasma-glukose etter 75 g oral glukosetoleransetest 11,1 mmol/l Eller: Tilfeldig venøs plasma-glukose 11,1 mmol/l hos en person som har klassiske symptomer på hyperglykemi eller hyperglykemisk krise
Fotnoter 1 Dersom pasienten ikke har symptomer på diabetes eller det ikke foreligger klinisk mistanke om diabetes, kreves to tester over de diagnostiske grensene før diagnosen stilles. Hvis pasienten av spesielle grunner undersøkes med to forskjellige diagnostiske kriterier og begge er over de diagnostiske grensene, har pasienten diabetes. Hvis to forskjellige tester er diskordante med hensyn til diabetes, gjentas testen som har gitt et resultat over den diagnostiske grensen. Diagnosen stilles hvis den gjentatte testen er over den diagnostiske grensen. 2 For svangerskapsdiabetes er det egne diagnostiske kriterier som bare er basert på glukosemålinger. 3 Diagnosen bør ikke stilles når pasienten er akutt syk eller kort tid etter skader eller operasjoner. 4 HbA 1c kan ikke benyttes ved endret omsetning av erytrocytter. Ved jernmangelanemi, hemolytisk anemi, kronisk malaria, større blødninger og transfusjoner kan det være manglende samsvar mellom HbA 1c -resultatet og pasientens grad av glykemi. Enkelte hemoglobinvarianter kan føre til falske HbA 1c -verdier. I disse tilfellene må diabetesdiagnostikken basere seg på glukosemålinger.
Behandlingsmål Ønskede målverdier Fysisk aktivitet: Minst 30 minutter rask gange eller tilsvarende moderat aktivitet daglig Røyking : 0 Vekt: Minst 5-10 % vekttap ved overvekt/fedme (b) Hb A1c: 7,0 % (c) P-glukose fastende: 4-6 mmol/l (d) P-glukose ikke-fastende: 4-10 mmol/l Blodtrykk: < 135/80 mmhg (e) S-LDL-kolesterol: 2,5 (1,8) mmol/l (f) a Behandlingsmål er ikke alltid synonymt med intervensjonsgrenser. b Vurderes i forhold til grad av overvekt. Større vekttap kan være ønskelig ved betydelig fedme, å unngå vektøkning kan også være viktig. c Grenseverdien for Hb A1c er beregnet ut fra laboratoriets øvre referanseverdi +1,0 %-poeng og kan noen steder avvike litt fra verdiene i tabellen (kfr. lokalt laboratorium). d Ved type 1-diabetes må man ofte godta høyere fastende verdier for å unngå nattlige hypoglykemier e Evt. lavere blodtrykksmål etter individuell vurdering, særlig hos pasienter med type 1-diabetes og mikroalbuminuri/albuminuri. f Ved kjent hjerte- og karsykdom anbefales laveste behandlingsmål 1,8 mmol/l. Ved høye utgangsverdier hvor man ikke når behandlingsmålet, bør man tilstrebe en reduksjon på 30-40 %.
Prinsipper Redusere insulin-resistensen Øke insulin-produksjonen
Metformin=Glucophage Reduserer insulin-resistensen. Gir vektreduksjon ca 3-4 kg. Kvalme, brekninger, diare, magesmerter og redusert appetitt. Kontraindisert ved nyre-/hjertesvikt pga fare for laktacidose. Dosering: Langsom opptrapping til 1 g x 2.
Sulfonylurea-preparater Amaryl mest brukt. Øker insulin-produksjonen. Lite bivirkninger (trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, hemolytisk anemi, pancytopeni reversible ved seponering). Kan gi langvarig hypoglykemi. Gir vektøkning.
Alfaglukosidasehemmere Acarbose=Glucobay. Flatulens, diare og magesmerter. Dosering: Svært langsom opptrapping til 50 mg x 3 eller 100 mg x 3.
Tiazolidindioner/Glitazoner Pioglitazon = Actos. Selektiv PPARγ-agonist. Reduserer insulinresistensen og bedrer betacellefunksjonen. Reduserer også frie fettsyrer. Kontraindisert ved hjertesvikt og redusert leverfunksjon.
Glitazoner forts. Godkjent sammen med insulin. Bivirkninger: Anemi, ødem/vektøkning. Sammen med metformin GI-plager. Actos: Osteoporose (kvinner). Dosering: Actos 15-30-45 mg x 1. Bør ikke kombineres med NSAIDs pga væskeretensjon.
Tbl til måltider Repaglinid = NovoNorm: 0,5-4 mg x 4. Nateglinid = Starlix: 60-120-180 mg x 3. Kan gi hypoglykemi. Sekundær behandlingssvikt. Forsiktighet ved nyre- og leversvikt.
Inkretin-effekten Glukose p.o. gir høyere insulinsekresjon enn glukose i.v. Effekten er mediert av flere gastrointestinale peptider, spes. GLP-1. GLP-1 produseres i L-celler i tynntarmen som respons på næringsinntak. GLP-1 nivåene er redusert ved DM2.
Inkretineffekten
Figur 2 Virkningsmekanismene for glukagonliknende peptid 1 (GLP-1)- analoger og dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-inhibitorer. GLP-1- analogene er designet slik at de ikke degraderes så raskt av dipeptidylpeptidase 4, mens DPP-4-inhibitorene hindrer enzymet i å degradere endogent glukagonliknende peptid 1 og glukoseavhengig insulinotropt polypeptid (GIP). Begge legemiddelgruppene fører til lengre virketid og økte biologiske effekter av glukagonliknende peptid 1 i organismen Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 440-2 Tidsskrift for Den norske legeforening
GLP-1 Hovedeffekt: Stimulerer glukose-avhengig insulinfrigjøring (både første og andre fase). Forsinker ventrikkeltømmingen. Hemmer uhensiktsmessig postprandial glukagon-frigjøring. Reduserer matinntaket. Gir vektreduksjon.
GLP-1 forts. Dyremodeller: Stimulerer beta-celle proliferering og differensiering. T1/2: 1-2 min. Degraderes av DPP-4. Medikamenter: -GLP-1 analoger. - DPP-4 hemmere.
GLP-1 analoger Exenatide = Byetta 5-10 mg x 2 s.c. Exenatide = Bydureon 2 mg x 1 pr uke. Liraglutid = Victoza 0,6-1,2-1,8 mg x 1 s.c. Lixisenatid = Lyxumia 10-20 µg x 1 s.c. Dose-avhengig og glukose-avhengig stimulering av insulin-sekresjonen. Gir ikke hypoglykmi. Forsinker ventrikkeltømmingen, hemmer uhensiktsmessig heving av glukagon-nivået og gir vektreduksjon.
GLP-1 analoger (Byetta/Bydureon/Victoza/Lyxumia) Testet ut på suboptimalt behandlede DM2 pasienter (noen trippelbehandlet). Sammenlignet tillegg av Byetta eller placebo. Metaanalyse: HbA1c -1.01% med Byetta vs. placebo. 45 vs.10 % oppnådde hba1c 7 %.
GLP-1 analoger (Byetta) Ingen placebo-kontrollerte studier over 30 uker. Åpne studier viser vedvarende lav hba1c og vedvarende vekttap (gj.sn. 12 pund på 2 år). Vekttapet fører til bedret BT og lipider.
GLP-1 analoger (Byetta) Testet mot insulin (Lantus el. NovoMix) hos pas. på metformin og SU-preparat. Samme reduksjon i hba1c (ca 1 %). Byetta ga vekttap. Insulin vektøkning. Byetta bedret postprandial glukosekontroll. Byetta ga mindre nattlig hypoglykemi. Byetta: 33-57 % fikk kvalme. Mindre kvalme med Victoza og Bydureon.
GLP-1 analoger Bivirkninger: Kvalme og vekttap. Kvalme: Dose-avhengig, avtar med tiden. Vekttap: Dose-avhengig og progressivt. Størst vekttap i kombinasjon med metformin. Skyldes ikke bare kvalme. Hypoglykemi: Bare i kombinasjon med SU-prep. og insulin.
Kvalme med Victoza vs Janunvia
HbA1c-reduksjon av Victoza vs Januvia
Vekttap: Victoza vs Januvia
DPP-4 hemmere Sitagliptin = Januvia 100 mg x 1 p.o. (25-50 mg v/nyresvikt). Vildagliptin = Galvus 50 mg x 2 p.o. Saxagliptin = Onglyxa 5 mg x 1 p.o. Linagliptin = Trajenta 5 mg x 1 p.o. DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4): Et enzym som hemmer mange bioaktive peptider, inkl. GLP-1 og GIP.
Sitagliptin = Januvia Monoterapi eller i tillegg til metformin: Reduserer hba1c med 0,6 % vs. placebo. I tillegg til Actos: Red. hba1c med 0,7% mer enn placebo. Januvia ga mer GIplager (13,7 vs. 6,2 %). Metformin + Januvia el. Glipizid (Mindiab): Begge ga red. i hba1c på 0,7 %. Glipizid ga mer hypoglykemi og vektøkning.
Sitagliptin = Januvia Noen studier viser økt risiko for GI-plager. Ingen effekt på vekt eller risiko for hypoglykemi. Vi vet lite om langtidseffekter. Bekymring angående immunsystemet. Mulig litt økt risiko for nasofaryngitt, UVI og hodepine (metaanalyse). Hudreaksjoner hos dyr og ved overdoser.
Nyrefunksjon egfr (ml/min/1.73 m2) Legemiddelklasse Virkestoff >90 90-60 60-30 <30 ESRD Biguanid Metformin* Sulfonylurea Glimepirid, Glibenklamid, Glipizid DPP-4-hemmere Sitagliptin = Januvia 100 mg x1 100 mg x1 50 mg x1 25 mg x1 25 mg x1 Vildagliptin = Galvus 50 mg x2 50 mg x2 50 mg x1 50 mg x1 50 mg x1 Saxagliptin = Onglyza 5 mg x1 5 mg x1 2.5 mg x1 2.5 mg x1 Linagliptin = Trajenta 5 mg x1 5 mg x1 5 mg x1 5 mg x1 5 mg x1 GLP-1 analoger Exenatid = Byetta 10 mcg x2 10 mcg x2 5-10 mcgx2 Liraglutid = Victoza 1.2-1.8 mgx1 1.2-1.8 mgx1 Exenatid ukentlig = Bydureon 2 mg i uken 2 mg i uken Glitazon Pioglitazon = Actos Insulin Insulin NPH Hurtigvirkende insulinanaloger *I følge Helsedirektoratets retningslinjer kan metformin benyttes ved egfr>40, men ikke i følge godkjent SPC-tekst Kilder: Respektive SPC tekster, Statens Legemiddelverk Kan benyttes uten dosejustering Kan benyttes, men med dosejustering og monitorering av nyrefunksjon Kan benyttes, men med ytterligere dosejustering og monitorering av nyrefunksjon Kan ikke benyttes
Leverfunksjon Child-Pugh Grade A-C Redusert leverfunksjon DPP-4-hemmere Virkestoff Mild Moderat Alvorlig Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Kan benyttes Anbefales ikke
Konklusjon GLP-1-analog Byetta: To daglige injeksjoner. Victoza: En daglig injeksjon. Bydureon: Injeksjon 1 gang pr uke. Lyxumia: En daglig injeksjon. Aktuelt hos dårlig regulert DM2 pas. med et eller to p.o. medikament. Gir vekttap. Dyrere enn insulin (ca kr 1000 pr mnd). Ikke refusjon før en har prøvd metformin, SUprep./glitazon og DPP-4-hemmer.
Konklusjon DPP-4-hemmere Aktuelt som monoterapi hos de som ikke tåler metformin, SU-prep. og glitazoner. Aktuelt ved kronisk nyresvikt. Trajenta kan brukes ved alvorlig nyresvikt. Kan gis i tillegg til metformin og glitzoner, men moderat effekt, dyrt og begrenset klinisk erfaring. Godkjent sammen med insulin.
Refusjon DPP-4-hemmere og GLP-1-analoger Behandling av type 2 diabetes mellitus kun i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea. Insulinbehandling må være vurdert som et alternativ før oppstart. Refusjonskode: ICPC Vilkår nr T90 Diabetes ikke-insulinavhengig 198 ICD Vilkår nr E11 Diabetes mellitus type II 198 Vilkår: 198 Refusjon ytes kun til pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig sykdomskontroll på høyeste tolererte dose med: - kombinasjonen av metformin og sulfonylurea, eller - metformin alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke sulfonylurea, eller - sulfonylurea alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke metformin.
Forxiga (= dapagliflozin) Svært potent, selektiv og reversibel hemmer av natriumglukose-kotransportør 2. Monoterapi eller i kombinasjon med andre antidiabetika, inkl insulin, men ikk undersøkt i komb med DPP-4-hemmere eller GLP-1-analoger. Tbl. 10 mg x 1 (5 mg x 1 v/ alvorlig leversvikt). Anbefales ikke ved mod./alvorlig nyresvikt.
Bivirkninger (Forxiga) Hypoglykemi v/komb. med SU-prep eller insulin. Infeksiøse: UVI, vulvovagivitt, balanitt. Dysuri, polyuri. Dyslipidemi og økt Hct Dehydrering.
Refusjon - Forxiga Behandling av type 2 diabetes mellitus kun i kombinasjon med metformin. Kun til pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig sykdomskontroll på høyeste tolererte dose med metformin. (Pris: Ca kr 500 pr mnd., dvs omtrent som DPP-4- hemmerne.)
Insulinbehandling Vanligvis seponeres alle antidiabetika utenom metformin, men en kan velge å fortsette med Januvia også. Gunstig å beholde metformin, da det reduserer insulinbehovet og gir dermed mindre vektøkning. Beholde GLP-1-analog? Gjennomsnitlig vektøkning ved oppstart av insulinbehandling er ca 4 kg.
Insulinbehandling Start med 10-14 ie NPH-insulin om kvelden. Evt start med 0,2 ie/kg ved overvekt. Øk med 2 ie hver 3. dag inntil fastende bl.s. 4-6. Evt øk med 4 ie hvis fastende bl.s.>8. Evt øk med 6 ie hvis fastende bl.s. >10.
Insulinbehandling etter 3 mndr Hvis hba1c > 7,0 % mål bl.s. før middag/kveldsmat. Hvis bl.s. før middag/kveld > 6: Start med 4 ie NPH-insulin om morgenen. Øk morgendosen til bl.s. før middag/kveld < 6.
Etter 3 nye mndr. Hvis hba1c >7,0 %: Mål bl.s. før og etter måltider. Legg til hurtigvirkende insulin til måltidene hvis bl.s. 2 timer etter måltid >8.
Insulin-typer NPH-insulin: Insulatard, Insuman og Humulin. Insulin-analoger (hurtigvirkende): Novorapid, Humalog og Apidra. Mix: Humalog Mix 25 og NovoMix 30. Insulin-analoger (langsomtvirkende): Lantus og Levemir. Blå rp for type1. Ultralangtidsvirkende: Tresiba (Decludec).