Diabetes type 2. Stud.med. Ilir Pepaj Veileder: Professor Lars Nilsson. Prosjektoppgave ved det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO

Transkript

1 Diabetes type 2 Bør pasienter med diabetes type 2 gå over fra perorale antidiabetika til insulinbehandling og hva bør være rettledende for når dette bør skje? Stud.med. Ilir Pepaj Veileder: Professor Lars Nilsson Prosjektoppgave ved det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO Februar 2016

2 INNHOLDSFORTEGNELSE 1.0 INNLEDNING: TEMA Hensikt med oppgaven METODE: LITTERATURSTUDIE Litteratursøk DIABETES MELLITUS TYPE Glukosehomeostase Biokjemiske markører Senkomplikasjoner : Mikrovaskulære komplikasjoner Makrovaskulære komplikasjoner MEDISINER Blodglukosesenkende midler Insulin Insulin- behandling i kombinasjon med andre blodglukosesenkende behandling DISKUSJON AVSLUTNING/KONKLUSJON LITTERATURLISTE

3 1.0 INNLEDNING: TEMA Diabetes mellitus type 2 er en kronisk metabolsk sykdom, karakterisert ved kronisk hyperglykemi med forstyrrelser i karbohydrat-, fett-, og proteinmetabolismen. Sykdommen skyldes insulinresistens og utilstrekkelig insulinproduksjon. Disse pasientene har ofte insulinresistenssyndrom med abdominal (visceral) fedme, hypertensjon, høye triglyserider, lavt HDL-kolesterol og økt tendens til aterosklerose (1). Når en ser på forekomsten av sykdommen så er den omfattende og stigende over hele verden. I Norge er det nå anslått å være en prevalens på ca. 5% hos menn, og 3,5-4% hos kvinner og øker med økende alder. På verdensbasis har ca. 350 millioner voksne personer diabetes type 2, og insidensen er over 7 millioner nye tilfeller per år. En antar at økningen i sykdommen skyldes at befolkningen blir eldre, mindre fysisk aktive og mer overvektige (1). Behandlingen ved diabetes type 2 består av flere trinn. Trinn 1 innebærer at pasienten får råd om sunne levevaner for vektreduksjon, gunstig kostsammensetning, økt fysisk aktivitet og røykeslutt. Dette skal alle pasienter ha. I trinn 2 velger en å starte med blodglukosesenkende legemidler, mens i trinn 3 velger en insulin eller en kombinasjon mellom insulin og blodglukosesenkende legemidler. I tillegg til dette så er det viktig å iverksette tiltak som reduserer kardiovaskulære risikofaktorer og andre risikofaktor for komorbide tilstander. Det er det totale risikobildet hos pasienten, samt pasientens egen motivasjon som avgjør hvilken behandling en velger å iverksette (1). 1.1 Hensikt med oppgaven Mitt formål med oppgaven er å fordype meg innen behandling av denne store pasientgruppen. Vi som kommende leger vil alle møte denne pasientgruppen i en eller annen klinisk situasjon. Gjennom denne oppgaven ønsker jeg å få en bedre oversikt over hva som er den beste behandlingen for den enkelte pasient og bli mer fortrolig med denne. Jeg velger derfor følgende problemstilling: Bør pasienter med diabetes type 2 gå over fra perorale antidiabetika til insulin-behandling og hva bør være rettledende for når dette bør skje? 3

4 Jeg velger her å gå inn på de ulike hypoglykemiske medikamentene og insulin. Det er relevant å se på virkninger og bivirkninger ved disse og om enkelte kombinasjoner er bedre enn andre. Insulin synes å være det en tyr til dersom annen behandlingen ikke er god nok. Jeg ønsker å se hva som ligger av dokumentasjon her og om det finnes et tidspunkt for når insulin bør introduseres for pasienten. I dag synes det å være at Hba1c ofte er rettledende for når dette bør skje, men hvilke andre markører er relevante? I denne sammenheng blir det naturlig å ta hensyn til spesielle pasient-spesifikke faktorer som alder, vekt, lipidstatus, komorbiditet og så videre. I de nasjonale retningslinjer utarbeidet av helsedirektoratet i 2011 (2) settes de diagnostiske grensene for å stille diagnosen diabetes mellitus type 2 til: HbA1c 6.5% Fastende p- glukose 7.0 mmol/l Og/eller 2 timer etter inntak av 75 g glukose 11.1 mmol/l Og/eller tilfeldig p-glukose i kombinasjon med symptomer 11.1 mmol/l Følgende behandling og behandlingsmål anbefalt: kort gjengitt. Behandlingsmålene er Fysisk aktivitet: minst 30 minutter rask gange eller tilsvarende moderat aktivitet daglig Røyking: unngå/slutte Vekt: minst 5-10% vekttap ved overvekt/fedme HbA1c: 7.0% p-glukose fastende: 4-6 mmol/l p-glukose ikke-fastende: 4-10 mmol/l Blodtrykk: < 135/80 mmhg s-ldl-kolesterol: 2.5 (1.8) mmol/l Behandling algoritmen: se figur nedenfor. 4

5 5

6 2.0 METODE: LITTERATURSTUDIE Det at jeg har valgt litteraturstudie betyr at jeg vil skrive min oppgave ved at jeg finner litteratur i bøker, vitenskapelige artikler og andre skriftlige kilder. Litteraturen jeg finner skal da best mulig belyse min problemstilling (3). Grunnen til at jeg valgte litteraturstudie var fordi at jeg syntes denne metoden belyste temaet og problemstillingen best og ville gi meg den utdypingen av kunnskapen jeg ønsket innen valgt tema og problemstilling. Jeg har fått tilgang til god litteratur og ved at det er brukt vitenskapelig litteratur som er basert på anerkjente fremgangsmåter, referee bedømt og fra anerkjente databaser gir det oppgaven reliabilitet og validitet. 2.1 Litteratursøk Med utgangspunkt i min problemstilling formulerte jeg et PICO-søk i cochrane library og pubmed. P I C O Type 2 diabetes Insulin Peroral antidiabetic, Hypoglycaemic agents Hypoglyceamic drugs Complication Jeg gjorde picosøket i kunnskapspyramiden i Mcmaster pluss og dette ga meg kun relevante treff på oppslagsverk. Jeg valgte derfor søke mer vidt i Mcmaster pluss med søkeordene: («diabetes mellitus type 2») and «insulin» and («start or initation»). Jeg fikk her flere relevante treff på oppslagsverk (samme som med picosøket), oppsummerte oversikter, systematiske oversikter, oppsummerte enkeltstudier. Disse er alle kvalitetsvurdert av Mcmaster plus. Jeg valgte å gå gjennom disse treffene og plukke ut artikler som syntes å være til hjelp for å besvare min problemstilling ut fra tittel og abstrakt. 6

7 Jeg gjorde et PICO-søk på cochrane library med søke ordene «type 2 diabetes» and «insulin» and «hypoglycaemic agents» or «hypoglycaemic drugs» or «peroral antidiabetic» and «complication». Dette ga meg 48 treff. Jeg gikk gjennom tittel og abstrakt og valgte 13 artikler som jeg mener vil kunne besvare min eller deler av min problemstilling. Et pubmeds PICO-søk med søkeordene: (((type 2 diabetes mellitus) AND insulin) AND (Hypoglycaemic agents or peroral antidiabetic or hypoglycaemic drugs)) AND complication ga totalt 210 treff etter å ha gått gjennom tittel og abstrakt på artikler som synes å besvare min problemstilling, og jeg endte med 7 relevante artikler. Videre har jeg benyttet bøker innenfor farmakologi, patologi og indremedisin og nasjonale faglige retningslinjer utviklet av Sosial- og helsedirektoratet samt norsk elektronisk legehåndbok. 7

8 3.0 DIABETES MELLITUS TYPE 2 Diabetes type 2 er en multifaktoriell kompleks sykdom. Genetiske faktorer er av betydning i forhold til patogenesen samt miljøfaktorer der diett og aktivitetsnivået spiller en stor rolle. Flertallet av pasientene med denne sykdommen er overvektige (4). Det som karakteriserer sykdommen er to metabolske defekter; 1) insulin resistens og 2) ß- celle dysfunksjon med redusert insulin sekresjon (4). Insulinresistens defineres som redusert følsomhet for, eller effekt av, insulin i perifere vev for eksempel i lever, muskulatur, fettvev og så videre. En antar at dette skyldes en nedregulering av signalveiene nedstrøms for insulinreseptoren, slik at binding av insulin ikke gir den normale cellulære effekten. Dette fører der i blant til redusert glukoseopptak i muskler og redusert glykolyse, med en økt fettsyreoksidasjon i lever samt en redusert evne til suppresjon av glukoneogenesen i lever. I tidlige stadier av sykdommen foreligger det en ß-celle hyperfunksjon og hyperinsulinemi som trolig er en kompensasjon til insulinresistensen som kommer forut hyperglykemien. Den kompensatoriske hyperinsulinemien gir normoglykemi over en viss tidsperiode. Denne ß-celle kompensasjonen vil over tid avta og en progresjon mot hyperglykemi og diabetes forekommer hos predisponerte. Denne ß-celle dysfunksjonen er det multifaktorielle årsaker til, men en viktig årsak er den økte mengden frie fettsyrer og den svekkende insulin signaleringen. Hyperglykemien antar en kan virke cytotoksisk og svekke ß-celle funksjonen og forsterke insulinresistensen hvilket igjen leder til en ond sirkel Dette viser den nære sammenhengen mellom insulinresistens og ß-celle dysfunksjon. Ved ß- celle dysfunksjon hos type 2 diabetikere ser en også en forstyrret prosessering av insulin i ß- cellene. Normalt så vil % frigjøres som proinsulin som er immunreaktivt, mens hos type 2 diabetikere er dette økt, opptil 40%. En annen årsak til ß-celle død kan være amyloid dannelse i de langerhanske øyer som en antar virker direkte cytotoksisk. Amylin er et peptidhormon som er lagret i sekretoriske granula med insulin og ko-sekreteres med insulin i et forhold 1/10 hos normale. Mengden amylin i serum reduseres ved glukoseintoleranse og ytterligere når type 2 diabetes utvikles. Mengden amylin tilstede i pankreas er derimot økt hos type 2 diabetikere (6). Den viktigste faktoren til insulinresistens er fedme. Både graden av fedme og fordelingen av fettvev i kroppen er av betydning, der sentral fedme viser større samvariasjon med 8

9 insulinresistens enn perifer fedme (4). En antar at fedmen gir en lett grad av inflammasjon i organismen som virker som en viktig bidragsfaktor i patogenesen ved diabetes, aterosklerose og fedme. En ser økte verdier av inflammasjonsmarkører som CRP, IL-6, PAI-1, TNF-alfa, kjemokiner, WBC. Fettceller skiller ut adipokiner som stimulerer dannelsen av inflammasjonsmarkører (6). Adiponectin er et annet hormon som sekreteres fra fettvev. Proteinet er assosiert med forbedret lipid profil, bedre glykemisk kontroll og redusert inflammasjon hos diabetes pasienter. Lave verdier er assosiert med graden av insulinresistens og hyperinsulinemi. Adiponectin er nedregulert hos overvektige. I fremtiden kan både adiponectin og adiponectin reseptor bli viktige i behandlingen av diabetes. Studier viser at adiponectin kan ha assosiasjon til kardiovaskulær morbiditet og mortalitet eventuelt være en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom. (6) Mange pasienter med diabetes type 2 har metabolsk syndrom. Metabolsk syndrom kan defineres som: Økt midjeomkrets Samt minst to av følgende o Triglyserider > 1.7 mmol/l eller behandling mot forhøyet triglyserider o HDL kolesterol < 1.03 hos menn eller < 1.29 hos kvinner, eller behandling o Blodtrykk > 130/85 eller behandling o Fastende blodglukose > 5.6 eller har diabetes Metabolsk syndrom er en viktig risikofaktor for utvikling av type 2 diabetes og/eller kardiovaskulær sykdom. Hovedgrunnen til å diagnostisere denne tilstanden er for å iverksette livsstils-modifikasjoner eller annen behandling for å redusere risikoen for diabetes type 2 og hjerte- og kar sykdommer ved diabetes type 2 (23). 3.1 Glukosehomeostase 9

10 Kontrollen av blodglukosen er kompleks og oppgavens størrelse gjør at jeg kun kort vil gjøre rede for denne endokrinologiske delen. Insulin er det viktigste hormonet i reguleringen av glukose med effekter som 1) økt glukose opptak i celler, 2) økt glykogen syntese, 3) nedsatt glykogenolyse og 4) glukoneogenese. Vi ser at insulinets virkning er reduksjon av glukose i blodet (7). Insulinet påvirker også lipidmetabolismen med disse effekter; 1) økt triglyseridsyntese, 2) økt fettsyre syntese i lever, 3) reduserer lipolysen, fettsyreoksidasjonen og ketogenesen. I proteinmetabolismen vil insulin stimulere proteinsyntesen og hemme proteindegraderingen (5). De hormonene med anti-insulin virkning er glukagon (økt glykogenolyse og glukoneogenese), adrenalin (økt glykoegenolyse), glukokortikoider (nedsatt glukose opptak og forbruk i celler samt økt glukoneogenese) og veksthormon. Alle disse vil fungere med å øke glukosemengden i blodet (7). 3.2 Biokjemiske markører Glukose: Konsentrasjon av glukose måles i plasma i mmol/l. Måling av glukose kan brukes både til å diagnostisere og kontrollere diabetes. Den kan måles i venøst blod som den gjøres i laboratoriet ved en enzymatisk reaksjon eller i automatiserte «småinistrumenter» i kapillært blod. Det er konsensus om at en skal oppgi glukosesvarene i plasma, selv om det måles i kapillært blod (8). Ved en oral glukose toleranse test måler en blodglukosen til ulike tidspunkter etter inntak av en viss mengde glukose. Dette kan brukes til å vurdere insulinsekresjonen og definere om det foreligger glukoseintoleranse eller diabetes sykdom. Fastende glukose er en lite sensitiv metode for beta-celle massen (9). Det blir hevdet at glukosekonsentrasjonen postprandialt er mer assosiert med kardiovaskulære komplikasjoner enn fastende blodglukosen. En antar at den akutte glukosestigningen som forekommer postprandialt igangsetter en rekke uheldige mekanismer for eksempel økt dannelse av AGE, frie radikaler og økt endotel dysfunksjon (10). 10

11 HbA1c er hemoglobin A med glukose stabilt bundet til en bestemt del av proteinet i en ikkeenzymatisk reaksjon (4). Prosentandelen glykohemoglobin er avhengig av glukosekonsentrasjonen i blod og erytrocyttenes levetid. Dermed blir HbA1c et utrykk for den gjennomsnittlige blodglukosen de siste 6-12 ukene før prøvetakingen og er lite påvirket av den dag til dag variasjonen som en vil se ved kun glukosemåling (11). I dag så er HbA1c en av flere tester som brukes for å stille diagnosen diabetes. En verdi 6.5% tyder på at pasienten har diabetes, mens normalområdet regnes å være mellom % (11). Hos pasienter med type 2 diabetes anbefales ifølge norsk elektronisk legehåndbok (11) at pasienter under 80 år skal ha en HbA1c på under 7 %, mens for pasienter over 80 år en HbA1c på under 9 %. Dette avviker noe i forhold til anbefalingen UpToDate (12) gir som er mindre en 7 % hos de aller fleste ikke-gravide voksne, mens under 8% hos eldre, veldig unge, pasienter med begrenset levetid og pasienter med komorbide tilstander. American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) anbefaler hos ikke-gravide voksne en HbA1c på under 6.5 %. Grunnen til at en har valgt disse grensene ligger i risikoen for å utvikle komplikasjoner til sin diabetes og relativ klinisk verdi av slik behandling. Intensiv terapi med senkning av HbA1c nær mot det øvre normalsjiktet synes kun å være en fordel hos de med en diabetes sykehistorie av kort varighet. Pasienter som har hatt diabetes over lengre tid og har en risiko for hjerte- og karsykdommer synes å tjene mer på å ha en HbA1c som ligger mellom fremover intensiv terapi med senkning nær det normale. Dødeligheten er høyest hos de med lavest (< 6.7%) og hos dem med høyest (> 9.9 %). HbA1c-verdien som ga lavest dødelighet var 7.5 % hos denne gruppen pasienter. Hos syke eldre og eldre med en forventet levetid på mindre enn 5 år ser en at komorbide tilstander og selve funksjonssvikten er bedre predikatorer for forventet levetid. Denne pasientgruppen har mindre nytte av intensiv behandling for å senke HbA1c (13). C-peptid dannes ved spalting av proinsulin til insulin og C-peptid og skilles ut i ekvivalente mengder. C-peptid vil derfor avspeile insulin produksjonen og sekresjonen. C-peptid har en lengre halveringstid på omkring 20 minutter mot insulinets 3-5 minutter. Ved å måle C-peptid vil en da kunne differensiere mellom type 1 og type 2 diabetes. Videre er den også gunstig i forhold til vurdere om det er behov for insulinbehandling (15). C-peptid synes å ha flere 11

12 fysiologiske roller som, anti-inflammatoriske anti-apoptotiske, anti-oksidative og vasodilatoriske effekter på vaskulær endotel. Disse effektene er avhengige av signalmekanismer aktivert gjennom insulinreseptor. Så kombinasjonen av insulin sammen med C-peptid gir en annen cellulær effekt enn fravær av en av disse. Dermed deltar C-peptid i moduleringen av insulinsignalet cellulært (46). Insulin har en kort halveringstid på kun ca. 3 minutter i plasma, og er derfor en dårligere markør på insulinsekresjonen enn C-peptid, hvilket gjør at denne er mer hensiktsmessig å måle. Fordi insulinnivået påvirkes kraftig av glukosekonsentrasjonen i blodet bør denne også måles samtidig (16). Den fastende insulin konsentrasjonen gir informasjon om individets insulinsensitivitet, men ikke om beta-celle massen eller funksjon. Insulinnivået er hos mange type 2 diabetikere høyere enn normalbefolkningen, men evnen til å øke insulinsekresjon ytterligere ved behov er mindre enn normalbefolkningen. En sensitiv metode for å måle betacelle funksjonen er å benytte arginin som stimulans og måle insulin-mengden kort tid etter (17). Inflammasjons- og andre biomarkører er også relevante. Mulig kan inflammasjonsmarkører og fedme være markører hva gjelder behandling. Høysensitiv CRP (hscrp), IL-6 og TNF-alfa er alle markører på inflammasjon. Fedme ansees å være en proinflammatorisk tilstand som kan være assosiert med forhøyede verdier av hscrp. HsCRP er den mest studerte i denne sammenheng og er assosiert med økt forekomst av hjerte- og karsykdommer og med redusert overlevelse ved disse sykdommene. Inflammasjon synes å være viktig for insulinresistens og kan være linken mellom diabetes og aterosklerose. Det synes å være en mulig assosiasjon mellom høye insulinverdier, dyslipidemi, hypertensjon og inflammasjon. Kortvarig bruk av insulin inntil fire måneder er assosiert med reduksjon i CRP. Men en lengre behandling med insulin hos pasienter med BMI< 30 gir økt CRP, men ikke hos dem med en BMI> 30. Det synes som om insulin behandling kan ha en proinflammatorisk effekt hos pasienter med BMI< 30. Videre vil en insulin-behandling kunne gi en vektøkning og dermed en forverret inflammasjonstilstand (19). CRP, IL-6 og TNF-alfa stiger alle ved diabetes og synes å være forbundet med hjerneslag og hjerteinfarkt. I en studie (20) hos pasienter med nylig diagnostisert type 2 diabetes finner de at hverken insulin eller metformin behandling sammenlignet med placebo reduserte disse 12

13 inflammatoriske markørene selv om de oppnådde bedre glykemisk kontroll. Dermed sees det ikke en assosiasjonen mellom nedgang i HbA1c og inflammasjonsmarkørene. Det må videre påpekes at alle oppnådde en reduksjon i hscrp også kontrollgruppen uten behandling. Forfatterne antar at dette skyldes at også denne gruppen nådde en vektreduksjon og muligens økt bevissthet rundt diett og trening hadde gunstige effekter. I en annen studie (10) ble Pioglitazone gitt som tilleggsmedikasjon til pasienter som allerede ble behandlet med metformin og sulfonylurea. En oppnådde en betydelig reduksjon i hscrp og IL-6. MicroRNA er små ikke-protein kodede nukelotidmolekyler som vanligvis binder mrna og fører til translasjoninhibisjon eller til degradasjon. Hos pasienter med type 2 diabetes er det en annen microrna-profil sammenlignet med ikke-diabetikere og videre er spesifikke microrna profiler korrelert med diabetes patofysiologien målt som sirkulerende microrna i plasma, serum eller fullblod (21). Ulike microrna spiller en viktig rolle i reguleringen av homeostasen i vev der komplikasjonene til diabetes forekommer, hvilket igjen gir enn annen microrna profil ved komplikasjoner eller begynnende komplikasjoner. Men det er fortsatt uklart hvilke microrna som kan brukes som biokjemiske markører (21). Endothelin-1 er et endotelderivert peptid med potent vasokonstriktorisk og mitogen effekt. Endothelin-1 har blitt vurdert i forhold til endotelskade og som bidragsyter i den aterogene prosessen. Muligens kan kronisk hyperinsulinemi og hypertriglyseridemi gi elevasjon av endothelin-1, mens metabolsk kontroll kan gi normale plasma verdier. Resultatene er sprikende om hvorvidt det er en positiv korrelasjon mellom plasma verdier av endothelin-1 og mikroangiopati ved diabetes. Dette fører til at en stiller spørsmålstegn om hvorvidt en kan bruke endothelin-1 som en indikator på risikoen for mikrovaskulære komplikasjoner (22). Plasma-lipidene har ofte en ugunstig sammensetning hos pasienter med diabetes og bidrar til økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Hos pasienter uten åpenbar kardiovaskulære sykdom ønsker en å oppnå følgende plasmalipidverdier; LDL< 2.6 mmol/l, triglyserider < 1.7 mmol/l, HDL menn > 1.0 mmol/l, HDL kvinner > 1.3 mmol/l mens hos dem med kardiovaskulære sykdom kan en i tillegg etterstrebe en LDL< 1.8 mmol/l hvis mulig (47). Autoantistoffer kan finnes hos pasienter med type 2 diabetes. Dette forekommer opp mot 9-12% og hos disse kan en finne autoantistoffene islet cell cytoplasm antistoffer (ICA) og 13

14 antistoffer mot glutaminsyre dekarboksylase (anti-gad). De som er antistoff-positive har dårligere glykemisk kontroll og vil ofte ha behov for insulin behandling. Antistoff status er kan være viktig å få frem spesielt hos dem som ikke oppnår fastende blodglukose verdier under 15 mmol/l ved kun diet intervensjon. Hos disse ble det under United Kingdom Prospektiv Diabetes studien (UKPDS) studien funnet at 60 % vil ha behov for insulin behandling innen 2 år (49). 3.3 Senkomplikasjoner Pasienter med diabetes er utsatt for komplikasjoner. Det er multifaktorielle årsaker, men en vedvarende forhøyet blodsukker, såkalt glukosetoksisitet, er den viktigste bidragsyteren. Det er identifisert tre ulike metabolske veier som er av betydning. 1) Avanserte glykosylerte endeprodukter som dannes i en ikke-enzymatisk reaksjon mellom intracellulær glukosedervierte dikarbonyl forløpere med aminogrupper av både intracellulære og ekstracellulære proteiner. Hyperglykemi øker dannelsen av avanserte glykosylerte endeprodukter, som igjen bidrar til mikro- og makrovaskulære endringer. 2) aktivering av protein kinase C øker ved intracellulær hyperglykemi gjennom økt dannelsen av diacyl glyserol. 3) intracelullær hyperglykemi og forstyrrelser i polyol reaksjonsveien (4) : Mikrovaskulære komplikasjoner Dette er patogene forløp som medfører en kapillær dysfunksjon. Målorganene er ofte retina, nyrene og perifere nerver derav navnene diabetisk retinopati, nefropati og nevropati (4) UKPDS-studien (12) viser at pasienter med en HbA1c på 7.0 % sammenlignet med en konvensjonell gruppe med HbA1c på 7.9 % vil ha en redusert risiko for diabetes relaterte endestadier (plutselig død, død som følge av hyperglykemi eller hypoglykemi, hjerteinfarkt, hjertesvikt, angina pectoris, hjerneslag, nyresvikt, amputasjon, glasslegeme blødning, retinopati, blindhet i et øye, katarakt) og for diabetes-relatert død. Fordelene pasientene oppnådde i behandlingsgruppene var uavhengig i forhold til om de fikk insulin eller sulfonylurea og eventuelt i kombinasjon med metformin, men pasientene som fikk insulin hadde noe større vektøkning. Det som er viktig å merke seg ved denne studien er at etter 14

15 studiens slutt så ble disse pasientene fulgt opp over flere år der alle fikk behandling, og fem år etter observasjonen var det ingen signifikant forskjell i HbA1c, vekt, lipidverdier eller blodtrykk i gruppene som under studien var i behandlingsgruppen eller konvensjonelle gruppen. Når en så på risikoen for å utvikle mikrovaskulære komplikasjoner og diabetesrelaterte endestadier forble den lavere hos den tidligere behandlingsgruppen som fikk intensiv behandling. Dette til tross for at det ble oppnådd lik glykemisk kontroll under oppfølgningen som hadde en median varighet på 17 år (12). Det ble estimert at en reduksjon på 1 % i HbA1c ville gi en risikoreduksjon på hele 35% for mikrovaskulære komplikasjoner (13) I Kumamoto studien vises det at intensiv terapi med multiple doser insulin, fremfor mindre intensiv insulin behandling gjorde at en i den intensive gruppen oppnådde en HbA1c på 7.1 % mens i kontrollgruppen på 9.4%. I behandlingsgruppen ble det en betydelig reduksjon i utviklingen av både retinopati og nefropati. ADVANCE-studien viser at en HbA1c på 6.5% hadde redusert risiko for å utvikle nefropati men ikke retinopati fremfor standard gruppen med en HbA1c på 7.3%. Veterans`s affairs diabetes trial viser at å senke Hba1c til 6.9 % hos eldre som har hatt diabetes over lang tid hadde ingen fordel i forhold til utviklingen av retinopati eller nefropati i forhold til standard gruppen som hadde en HbA1C på 8.4 % (12). I ACCORD studien valgte en å følge opp pasienter som har hatt diabetes over lengre tid. Gruppen med en median HbA1c på 6.4 % som hadde fått intensiv terapi hadde en økt total dødelighet og kardiovaskulær død fremfor gruppen som hadde fått standard behandling med en median HbA1c på 7.5%. Men også denne studien viser en reduksjon i risikoen for mikrovaskulære komplikasjoner (12) Makrovaskulære komplikasjoner Dette er sykdommer som rammer både de store og mellomstore arteriene og resulterer i økt aterosklerose og dermed økt risiko for hjerteinfarkt, hjerneslag, og nedre ekstremitets gangren (4). I UKPDS studien hadde deltakerne en gjennomsnittsalder på 53 år og sykdomsvarighet på mindre enn 1 år, og følgende gjennomsnittlige verdier på; systolisk blodtrykk på 136 mmhg, LDL 3.53 mmol/l, BMI på 28 og en start HbA1c på 7.1%. 30 % av deltakerne røykte (48). Studien viser at god glykemisk kontroll hos nydiagnostiserte pasienter med type 2 diabetes 15

16 har en redusert risiko for å utvikle kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Her vises det også at gruppen med overvekt som fikk metformin hadde større effekt i forhold til diabetesrelaterte endepunkter og mortalitet av alle årsaker fremover behandlingsgruppen som fikk sulfonylurea eller insulin (12). Det ble estimert at en reduksjon på 1% av HbA1c ville gi en risikoreduksjon på 21% hva gjelder diabetes relaterte makrovaskulære komplikasjoner og/eller død (14). Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic control and complications in type II diabetes (VACSDM) viser at intensiv insulinterapi hos menn med en gjennomsnittsalder på 60 år med en gjennomsnittlig sykdomsvarighet på 7.8 år og med en redusert HbA1c var assosiert med høyere forekomst av nye kardiovaskulære hendelser og hypoglykemi enn kontrollgruppen. Hovedprediktoren for kardiovaskulære hendelser var at pasientene hadde tidligere hatt kardiovaskulære hendelser (12). VADT var en prospektiv studie der deltakerne hadde en gjennomsnittsalder på 60 år og med en sykdomsvarighet på gjennomsnittlig 12 år. Deltakerne hadde videre følgende gjennomsnittsverdier; Systolisk blodtrykk 132 mmhg, LDL 2.78 mmol/l, BMI 31 og en start HbA1c på 9.4%. 17 % røykte (48). Studien viser at det var ingen forskjell i kardiovaskulære hendelser mellom behandlingsgruppen med HbA1c på 6.9 % og kontrollgruppen på 8.4 %. Behandlingsgruppen fikk intensiv terapi med ulike antidiabetika for å oppnå en normal HbA1c (12). ACCORD studien var en kohort studie der deltakerne hadde en gjennomsnittsalder på 62 år og sykdomsvarighet på gjennomsnittlig 10 år. Deltakerne hadde videre følgende verdier: Systolisk blodtrykk 136 mmhg, LDL 2.71 mmol/l, BMI 32 og en start HbA1c på 8.3%. 14 % røykte (48). Deltakerne var også i høyrisikogruppen for kardiovaskulær sykdom, enten ved at de hadde kardiovaskulære sykdommer eller ved at de hadde to risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom i tillegg til sin diabetes sykdom. Studien hadde et mål om at behandlingsgruppen skulle oppnå en HbA1c på under 6% gjennom intensiv behandling mot kontrollgruppen på en HbA1c mellom %. Behandlingsgruppen hadde en økt dødelighet som følge av kardiovaskulære hendelser sammenlignet med kontrollgruppen (12). I ADVANCE studien hadde deltakerne en gjennomsnittsalder på 66 år og en gjennomsnittlig sykdomsvarighet på 8 år. Videre hadde deltakerne følgende verdier; systolisk blodtrykk 145 mmhg, LDL 3.12 mmol/l, BMI 28 og en start HbA1c på 7.9 %. 14 % av deltakerne var 16

17 røykere (48). I denne studien finner en ingen effekt i forhold til dødelighet når en sammenligner behandlingsgruppen som fikk intensiv behandling og der en oppnådde en HbA1c 6.5% mot kontrollgruppen som fikk standardbehandling og oppnådde en HbA1c på 7.3%. Studien viser at de som fikk intensiv terapi ikke fikk noen fordeler og var derimot mer utsatt for alvorlig hypoglykemi. Når en sammenlignet pasienter som hadde alvorlig hypoglykemi med de som ikke hadde det, var risikoen betydelig økt i forhold til mikrovaskulære hendelser, makrovaskulære hendelser og død (12). I metaanalyser som inkluderer blant annet disse studiene kommer det noe overraskende frem at risikoen for hjerte- og karsykdom samt ikke-fatal hjerteinfarkt var lavere hos dem som fikk intensiv glukosesenkende behandling fremfor de som fikk standardbehandling. Hva gjaldt mortalitet eller hjerneslag fant en ingen signifikant forskjell. En antar at noe av forskjellen i resultatene må ligge i at i de ulike studiene benyttet en ulike glukose-senkende behandling og at start HbA1c var noe ulik i de ulike studiene (12). Det synes å være slik at risikoen for makrovaskulære komplikasjoner reduseres mer effektivt gjennom intensiv behandling hos yngre personer med kortere varighet av sin sykdom og uten allerede etablert kardiovaskulær sykdom (20). Videre må en ta hensyn til de multifaktorielle risikofaktorene som er for å utvikle disse komplikasjonene. Dette gjelder glykemisk kontroll, røykestopp, blodtrykk regulering, behandle en eventuell dyslipidemi og blodplatehemmende behandling (12). 3.4 MEDISINER Det anbefales å starte med metformin og supplere med sulfonylurea dersom en ikke oppnår ønsket HbA1c gjennom livsstils- og kostholdsendringer. Dersom HbA1c er > 8.5% til tross metformin-behandling anbefales det å starte med basalinsulin. Et alternativ til sulfonylurea er glinider. Glitazoner anbefales først når risikoen for hypoglykemi er stor, fordi disse medikamentene øker risikoen for hjertesvikt, brudd, blærekreft og er dyre. Inkretinsystembaserte legemidler, GLP-1 og DPP-4 anbefales spesielt når hypoglykemi er et problem og en ønsker et vekttap. Disse er dyre og langtidseffektene fortsatt usikre (24). 17

18 En mulighet er å kombinere metformin, sulfonylurea med GLP-1, glitazoner eller DPP-4- inhibitor som vil kunne redusere HbA1c på lik nivå som insulin hos pasienter med HbA1c nær ønsket verdi. Insulin er derimot bedre hos pasienter med sterkt forhøyet HbA1c (>9.5%). Insulin sammenlignet med slik trippelbehandling var assosiert med flere hypoglykemiske episoder, men færre totale uheldige utfall. De fikk bedret lipidprofil og er billigere (24) Blodglukosesenkende midler De fleste som har god effekt av slike medikamenter vil med tiden få behov for å intensivere behandlingen med tilleggs medikasjoner, eventuelt med insulin for å oppnå ønsket HbA1c nivå. HbA1c antas å forverres med rundt 5-10% årlig. I UKPDS studien så trengte ca. 50% av pasientene etter 3 år et sekundært blodglukose medikament og ca. 75% trengte multiple behandling for å oppnå ønsket HbA1c etter 9 år (24). Viktige predikatorer for hvem som vil ha behov for insulin behandling er alder, BMI, antistoff status (anti-gad og ICA) og betacelle funksjon. Videre må en også være oppmerksom på årsaker som kan bidra til en forverret glykemisk kontroll som: Redusert etterlevelse i forhold til diett, mosjon, medikamentregime eller at pasienten går opp i vekt. Medikamenter som har direkte/indirekte anti-insulin virkning. En komorbid sykdom som påvirker. Pasienten kan ha LADA Endring av medikamenter kommer for tregt eller ikke i det hele tatt i forhold til sykdomsforverringen. (49) Perorale blodglukosesenkende midler Biguanidderivater (metformin) er førstevalg hos alle pasienter med type 2 diabetes med unntak av slanke og ved betydelig nedsatt insulinproduksjon. Virker ved å redusere glukoneogenesen og glukoseopptak i tarm samt øke insulinfølsomheten og glukoseopptaket i perifert vev. Påvirker også triglyseridnivået i gunstig retning og synes å redusere hjerteinfarktinsidens. Senker blodglukosen med ca. 2-3 mmol/l. En fryktet bivirkning er 18

19 laktatacidose som kan være fatal og bør ikke gis til pasienter utsatt for dette spesielt ved levereller nyresvikt. Ellers er gastrointestinale bivirkninger vanlig. (25) I UKPDS studien (26) ble det vist at de pasientene som fikk metformin fremfor sulfonylurea eller insulin hadde redusert risiko for utvikling av diabetesrelaterte komplikasjoner og mortalitet. Den reduserte risikoen for utvikling av makrovaskulære komplikasjoner ble oppretthold under post-studie oppfølgningen som varte i 17 år (26). Sulfonylureaderivater anbefales som tilleggsmedikasjon til metformin. Legemidlene øker insulinfrigjøringen ved å hemme den ATP-sensitive kaliumionekanalen i ß-cellene, hvilket forutsetter en viss evne til insulinproduksjon. Derfor opplever noen pasienter ingen blodglukosesenkning. Det finnes ulike legemidler med ulik virketid der glipizid og glimepirid er noe kortere enn glibenklamid. En fryktet bivirkning er relativt langvarig hypoglykemi som antas å være knyttet til legemidlenes lange halveringstid, derfor er det ønskelig å bruke legemidlene med kortere halveringstid. Disse disponerer også for viss vektøkning det første året på rundt 2-3kg. Under og noen dager etter et akutt hjerteinfarkt anbefales det å erstatte sulfonylurea med insulin i noen dager hvilket er assosiert med redusert mortalitet. Sulfonylurea senker blodglukosen med ca. 2-3 mmol/l. Videre må en også være oppmerksom på muligheten for interaksjoner med andre medikamenter for eksempel acetylsalisylsyre og sulfonamider (7). Glinider (nateglinid, repaglinid) anbefales som tilleggsmedikasjon til metformin når denne alene ikke er tilstrekkelig. Virker ved å øke insulinfrisettingen fra pankreas, men virkningen er raskere og kortere enn sulfonylureaderivater. Disse skal tas rett før måltidene og senker blodglukosen med ca. 2-3 mmol/l. Det er den postprandiale stigningen som reduseres (25). Disse medikamentene fører til vektoppgang og hypoglykemi (14). Alfaglukosidasehemmere (akarbose) forsinker nedbrytningen og absorpsjonen av karbohydrater fra tarmen, og reduserer dermed den postprandiale glukosestigningen. Kan senke HbA1c med %. Kan kombineres med metformin, sulfonylureaderivater, glinider eller insulin. Tolereres dårlig som følge av gastrointestinale bivirkninger og flatulens (25). Har ingen klinisk relevante effekter på blodlipider eller vekt (27). 19

20 Tiazolidindioner/glitazoner (pioglitazon) virker ved å redusere insulinresistensen i fett-, muskel- og leverceller gjennom aktivering av kjernereseptoren peroksisomal proliferator aktivert gammareseptor. Brukes kun i kombinasjon med metformin eller sulfonylurea. Alvorlig bivirkninger er observert i form av assosiasjon til urinblærekreft. Andre vanlige bivirkninger er vektøkning og væskeretensjon som igjen kan forverre en eventuell hjertesvikt ellers er risikoen for brudd økt (25). Gliptiner (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin) hemmer enzymet DPP-4 som normalt nedbryter GLP-1 og GIP. Kan brukes i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea. Kan gi alvorlige bivirkninger i form av pankreatitt (25). De er også assosiert med en lett vektreduksjon og synes å kunne øke beta-celle overlevelsen og stimulere vekst og kan dermed muligens bevare eller øke beta-celle massen. Muligens kan de redusere insidensen av alvorlige kardiovaskulære sykdommer og mortalitet hos pasienter med diabetes type 2. Men har negative effekter på immunologiske parametere som må vurderes (28) SGLT2-hemmere (dapagliflozin) hemmer natrium-glukose kotransportør i nyrene slik at glukose fjernes via urinen. Dette er assosiert med et kaloritap og vektreduksjon. Indikasjonen for bruk er enten som monoterapi der metformin eller sulfonylurea ikke kan brukes eller i kombinasjon med andre glukosesenkende midler inkludert insulin. Vanlige bivirkninger er hypoglykemi, balanitt, vulvovaginitt og andre genitale eller urinveisinfeksjoner (25). Ifølge uptodate (24) så anbefales disse kun som en tredje tilleggsmedikasjon, når metformin og insulin ikke er en mulighet. Blodtrykksreduksjon og vektnedgang er andre gunstige effekter, men det har blitt påpekt en mulig økt risiko for blærekreft Inkretin mimetika Dette er en gruppe medisiner som er syntetiske analoger til inkretinhormonet GLP-1. Inkretiner deltar i glukosehomeostasen ved å blant annet stimulere ß-cellene til å øke insulinproduksjon og sekresjon i forbindelse med måltider, men har også andre viktige effekter som bidrar til å senke glukosekonsentrasjonen i blodet. Inkretineffekten er betydelig redusert ved diabetes type 2 (25). Andre gunstige effekter er vektnedgang og bedret beta-celle funksjon (29). 20

21 Exenatid og Liraglutid er peptid-analoger til GLP-1. Exenatid må settes subkutant enten to ganger daglig eller som depotinjeksjon en gang per uke. Indikasjonene i dag er til bruk som tilleggsbehandling ved type 2 diabetes i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea. Kan også brukes som tilleggsbehandling til basalinsulin. Liraglutid må settes subkutant 1 gang daglig. Indikasjonene er som for Exenatid. Disse skal ikke kombineres med insulinbehandling som følge av ß-celle svikt. (25) Insulin Insulin dannes som preproinsulin i kornet endoplasmatisk retikulum, omdannes til proinsulin i golgi apparatet før det spaltes til insulin og C-peptid i ekvivalente mengder og lagres i vesikler. Sekresjon forekommer ved eksocytose. Det frigjøres ekvivalente mengder mellom insulin og C-peptid samt noe proinsulin. Glukose er den viktigste stimulansen for syntese og sekresjon av insulin, men også aminosyrer (arginin og leucine), fettsyrer, inkretiner og det parasympatiske nervesystemet, hormoner og insulin er av viktig betydning. (7, 17) Signalmekanismen som fører til frigjøring av insulin er: Glukose entrer ß-cellene via Glut - 2 metaboliseres intracellulært via glykolysen, der glukokinase fungerer som en glukosesensoer og mengden ATP øker ATP binder ATP-kaliumsensitive ionekanaler og lukker disse fører til membrandepolarisering og åpning av spenningsstyrte kalsiumionekanaler økt intracellulær Ca2+ i nærvær av diacylglyserol, arakidonsyre og 12- lipoxygenase fører til insulin sekresjon (7, 17). Insulin frigjøres både som basal insulin (ustimulert) i pulser i perioder på 9-14 min og som respons til økt glukose i blodet i to faser, den postprandiale stigning; 1) rask stigning i mengden frigjort insulin som reflekterer lagret insulin, kommer ila 2-5 min og opphører innen 10 min og 2) en forsinket og vedvarende høy frigjøring dersom glukosekonsentrasjonen fortsatt er forhøyet. Hos type 2 diabetikere er det denne postprandiale responsen som er patologisk og betydelig svekket (7, 17) Insulin behandling 21

22 Humant insulin finnes som NPH- (neutral protamine hagedorn) insulin og regulær insulin. Insulinanaloger (lispro, aspart, glulisine, glargine, detemir, degludec) har blitt modifisert i et slikt omfang at deres virketid og hvor raskt effekten inntrer er forskjellig slik at en kan møte ulike behov (18). Vi deler derfor insulin inn i fire ulike typer ut fra hvor raskt virkningen inntrer og varer fra dosen injiseres. Hurtigvirkende insulinpreparater (insulin lispro, aspart og glulisine). Deres virkning inntrer etter 5-15 min og med virketid på 2-4 timer. Brukes ofte som måltidsinsulin. Middels langtidsvirkende insulin (human insulin, NPH-insulin). Effekten inntrer etter ca. 1 time og maksimal virkning etter ca timer. Disse brukes vanligst som basalinsulin. Langtidsvirkende insulin (glargine, detemir, degludec). Effekten inntrer etter ca. 4 timer og har en maksimal virkning mellom 8-24 timer. Faste kombinasjoner av hurtig og middels langtidsvirkende insulin i ulike blandingsforhold (18, 25). Det er også andre forhold som er av betydning for insulinets virketid og hvor rask effekten inntrer. Insulinet viser variasjon i forhold til absorpsjonen mellom ulike pasienter og dag-dagvariasjon hos den enkelte pasient med 25-50% som kan gi uforklarlige fluktuasjoner i den glykemiske kontrollen. Netto absorpsjonen reduseres jo større subkutan depot som injiseres Injeksjonstekning og injeksjonsdybde Injeksjonssted Forandringer i den subkutane blodgjennomstrømningen f. eks. ved fysisk aktivitet, varme strøk og så videre (18) Pasienter med type 2 diabetes benytter vanligvis insulin gjennom tre ulike måter; 1) som basalinsulin gjennom bruk av middels- til langtidsvirkende insulin, 2) som prandiale bolusdoser med hurtig eller kortidsvirkende insulin, 3) ulike kombinasjoner av hurtigvirkende eller kortidsvirkende med middels langtidsvirkende. For å oppnå glykemisk kontroll vil mange ha tilstrekkelig effekt med kun basalinsulin, mens andre trenger også prandiale bolusdoser (18). 22

23 De perorale eller injiserbare antidiabetika blir mindre effektive etter hvert som ß-celle funksjonen stadig reduseres. I dag er det heller ikke noen konsensus for når en skal supplere eller gå over til full insulinbehandling, men mange anbefales å gjøre dette ved HbA1c> 8.5% eller hyperglykemi symptomer til tross for optimal behandling med orale antidiabetika. Enkelte pasienter med Hba1c > 10%, fastende blodglukose >13.9 mmol/l eller blodglukose 16.7 mmol/l eller ketonuri bør starte med insulinbehandling med engang fremover med orale antidiabetika (18). Nyere studier (26) støtter bruken av oppstart med insulin tidligere og mer aggressivt hos pasienter med type 2 diabetes. Ved å oppnå nærmest normoglykemi gjennom intensiv insulinbehandling så vil en oppnå en bedring i insulinsensitiviteten og den endogene insulinproduksjonen hvilket igjen resulterer i bedret glykemisk kontroll. Pasienter med type 2 diabetes trenger større doser med insulin enn type 1 diabetikere på grunn av insulinresistensen som foreligger. De ulempene som er assosiert med insulinbehandling er vektøkning og hypoglykemi. Vektøkningen er avhengig av frekvensen og dosen av insulintilførselen. Den er størst ved starten av behandlingen og i løpet av 10 års behandling er gjennomsnittsøkningen på rundt 7 kg. Dette kan igjen påvirke compliance i forhold til insulinbehandling. Allergi kan en sjelden gang forekomme samt insulinresistens som følge av at det dannes antistoffer mot insulin (18). Når det gjelder hvilken insulinregime som bør gis er mye av forskningen basert på reduksjonen av glykemien, men det er ikke noe informasjon om ulike insulinregimer har ulike effekter i forhold til mikro- eller makrovaskulære komplikasjoner eller død. En velger derfor ofte å starte med basalinsulin som insulin NPH eller detemir gitt på kvelden eller glargine gitt om morgenen. En må derimot være oppmerksom for muligheten for nokturn hypoglykemi. Basalinsulin er forbundet med høyere pasient tilfredshet enn i kombinasjon med andre regimer. Modifikasjoner må muligens gjøres spesielt hos pasienter med vedvarende forhøyet HbA1c til tross for at fastende blodglukose er i ønsket område. En mulighet er å dosere NPHinsulin to ganger daglig, morgen og kveld, mens en annen er å supplere med hurtigvirkende insulin til frokost eller ved lunsjtider. Under slik behandling kan kun metformin gis i tillegg, mens andre orale antidiabetika må seponeres (18). 23

24 Dersom en velger å starte med preprandial insulin behandling så må titrere til optimal dose som er påvirket av mange faktorer som nåværende og ønsket glukoseverdi, karbohydrat innhold i måltidet og aktivitetsnivå. Du har også mer komplekse måter å regne doser på som såkalt karbohydrattelling i forhold til ønsket måltid og dosere insulin deretter. Dette er selvsagt noe som krever en betydelig større innsats fra pasientens side (18). Intensiv insulinterapi er også en mulighet hos pasienter med dårlig kontrollert blodsukker. Dette gir bedre glykemisk kontroll enn med orale antidiabetika eller med konvensjonell insulinbehandling. Konsekvensene er økt risiko for hypoglykemi episoder og høyere vektøkning med et gjennomsnitt på 8.7 kg som kan gi dårlig compliance, spesielt hos kvinner (18). Insulin blir til tider brukt for lite hos eldre på grunn av bekymringer om dets administrasjons kompleksitet. Det er viktig å tilrettelegge for det er mange eldre som kan få betydelig bedre livskvalitet ved overgang til insulin og med påfølgende bedret glykemi (30). En oppnår en sterkere nedgang i HbA1c og dermed bedre glykemisk kontroll når en starter insulin behandling når både HbA1c er lavere og sykdomsvarigheten er kortere. En må da kunne anta at risikoen for påfølgende sykdom reduseres og betafunksjonen bevares bedre. Insulinbehandlingen var også assosiert med gunstigere lipidprofil (31). Et mulig problem i forbindelse med insulinbehandling kan være hos overvektige. Effekten her er variabel, hvilket henger sammen med at insulin medfører vektøkning og dermed en økt insulinresistens og et behov for større doser insulin som kan gi ytterligere vektøkning, og noen ganger ikke noe betydelig nedgang i HbA1c. Der vi kan få en link mellom insulinbehandling, vektøkning og kardiovaskulære sykdommer (32). Det har vært noen teoretiske bekymringer spesielt i forhold til insulinanaloger om deres mitogene evne kan øke risikoen for enkelte diabetiske komplikasjoner f.eks. retinopati og eventuelt økt neoplastisk transformasjon. Enkelte studier kan påvise svake assosiasjoner mens andre viser ingen. Dermed kan en heller ikke advare mot slik behandling inntil mer konklusive data foreligger (18). 24

25 ORIGIN studien var en randomisert klinisk studie over seks år, hadde en studiepopulasjon med gjennomsnittsalder på 63.7 år og en median HbA1c på 6.4 mmol/l. Videre var en prosentandel av disse ny diagnostiserte mens gjennomsnittvarigheten sin sykdom var på ca. 5 år. De aller fleste her hadde i tillegg en eller flere risikofaktorer for kardiovaskulær død. Gjennom denne studien kommer det frem at tidlig oppstart med glargine hverken reduserte eller økte kardiovaskulære utfall i forhold til kun orale antidiabetika over en periode på ca. 6 år. Videre ble det heller ikke funnet noen sammenheng mellom glargine og cancer-utvikling (50) Insulin- behandling i kombinasjon med andre blodglukosesenkende behandling Dette er en mulig kombinasjon hos pasienter der behandling med kun orale antidiabetika ikke er tilstrekkelig. Grunnen til at en velger slike kombinasjoner er å dra nytte av fordelene orale antidiabetika gir samtidig som insulin behovet reduseres og dermed risikoen for vektøkning (33). Den vanligste kombinasjonen er metformin med basalinsulin som viser bedre glykemisk kontroll og mindre vektoppgang enn insulin-monoterapi eller sulfonylurea og insulin. En slik behandling er med på å gi bedre glykemisk kontroll enn orale antidiabetika alene. Det er mulig å fortsette med enten GLP-1, DPP-4 eller SGLT2-inhibitorer. En velger ofte bort sulfonylurea og glitazoner. Både basalinsulin og preprandial insulin gir nesten tilsvarende nedgang i HbA1c og HEART2D studien viser ingen forskjell i kardiovaskulære utfall (33). I forhold til hypoglykemi synes det som insulin glargine i kombinasjon med orale antidiabetika å gi lavere forekomst fremover kombinasjon med NPH-insulin om kvelden (34). I kohort studien av amerikanske krigsveteraner som så på sammenhengen mellom metformin supplert med insulin eller sulfonylurea viser det seg gruppen som fikk insulin var assosiert med økt non-fatale kardiovaskulære utfall samt økt mortalitet (33). Etter hvert som progresjonen av diabetessykdommen forløper hos individet blir den endogene insulinproduksjon redusert og mange går over til insulinbehandling. Insulin monoterapi vises i studier å ikke kunne gi den ønskede verdien hos mange pasienter og pasienter med insulin 25

26 behandling synes å vanskeligere kunne oppnå bedre HbA1c verdier enn dem som står på kun orale antidiabetika (35). 26

27 4.0 DISKUSJON Diabetes type 2 er en kronisk progressiv sykdom med tiltagende sviktende betacelle funksjon. Dette krever med tiden en intensivering og/eller endring av behandlingen for å kunne oppnå behandlingsmålene. Noen ganger så kommer endringen for sent eller ikke i det hele tatt, hvilket fører til en forverret glykemisk kontroll (49). Det å gå med en vedvarende hyperglykemi har mange uheldige konsekvenser. Det antas at det over tid svekker betacelle funksjonen og forsterker insulinresistensen. Den maksimale reduksjonen i HbA1c som vi kan oppnå gjennom medikamentell behandling er ca. 3%. Dermed vil pasienter som representerer med HbA1c > 10% vanskelig kunne oppnå ønskede verdier på en HbA1c < 7%. Dersom vi venter for lenge med intensiv behandling vil jo dette kunne medføre en vedvarende hyperglykemi og glukotoksisitet med økt fare for mikrovaskulære så vel som makrovaskulære komplikasjoner (45). Dødeligheten er økt hos pasienter med type 2 diabetes sammenlignet med pasienter uten diabetes. Hovedårsaken til den økte dødeligheten er makrovaskulære komplikasjoner med kardiovaskulær sykdom som hovedårsak. Dette er en vanlig komorbid sykdom og henger sammen med at disse pasientene ofte har insulinresistens syndrom bestående av abdominal fedme, dyslipidemi og hypertensjon som samlet sett bidrar til økt risiko for aterosklerose (36). Det er dermed relevant å vite om behandling, hvilken type behandling og når slik behandling bør iverksettes for å kunne redusere diabetes relaterte komplikasjoner og død. Så en hovedprioritet er å redusere risikoen for utvikling av kardiovaskulær sykdom. I dag er mange av anbefalingene basert på forskningen av ulike intervensjoner og deres evne til å redusere blodsukkeret og deres bivirkninger. Få studier er blitt gjort i forhold til å vurdere de ulike intervensjonene i forhold til dødelighet og makrovaskulære komplikasjoner. Det er fortsatt ikke noe belegg for å kunne å si hvilken behandling som har klare fordeler eller ulemper i forhold til mortalitet. Mange pasienter med type 2 diabetes har komorbide lidelser så aggressiv håndtering av komorbide lidelser er nyttig hos pasienter med diabetes type 2. Dette gjelder hypertensjon, dyslipidemi og eventuelt etablert hjerte- og kar sykdom. Vi vet at dette er risikofaktorer for kardiovaskulære sykdom i seg selv og vil ytterligere øke risikoen i kombinasjon med diabetes. Videre er behandling med acetylsalisylsyre gunstig samt at pasienten må slutte å røyke hvis vedkommende gjør det (36). Men dette går utover min oppgave størrelse, så jeg kun nevne dette der det er relevant. 27

28 I oppfølgningen av pasienter med diabetes type 2 bruker en i dag HbA1c som en viktig indikator for å vurdere den metabolske kontrollen og hvor effektiv behandlingen er og i hvilken risikosone en pasient er. Et problem med HbA1c er at den ikke gir noe informasjon om svingningene av glukose og graden av disse. Det synes å være at glukosesvingninger i seg selv er en risikofaktor for utvikling av diabetes relaterte komplikasjoner utover den gjennomsnittlige forhøyede glukosekonsentrasjon. For eksempel kan den postprandiale stigning være relatert til økte kardiovaskulære komplikasjoner gjennom endotel dysfunksjon forårsaket gjennom økt oksidativ stress. Dermed kan HbA1c alene gi mangelfull informasjon med tanke på risikoen for utvikling av komplikasjoner ettersom enkelte individer kan ha ulike glykemiske profiler (37). Hos type 2 diabetikere så svikter spesielt insulinsekresjon i den tidlige fasen slik at evnen til å holde den postprandiale glukosekonsentrasjonen i normale verdier er svekket (17). Det har blitt vist at den postprandiale glukosekonsentrasjonen er en bedre prediktor for hjerte- og kar sykdommer enn den fastende blodglukosen. I DECODE studien så ble det vist at en unormal glukosebelastning to timer etter var en uavhengig faktor assosiert med dødelighet og økt risiko for ischemisk hjertesykdom. Videre ble det i denne studien visst at 31% hadde normale fastende blodglukose. HbA1c synes også være mer relatert til den preprandiale glukosen fremover den postprandiale (14). Så det å måle glukosekonsentrasjonen postprandialt kan være gunstig for å kunne identifisere denne risikogruppen. En har ikke klart å vise at det å redusere HbA1c nær mot normalen skal ha gode effekter. Intensiv glykemisk kontroll kan muligens redusere ikke-fatale hjerteinfarkter, nedre ekstremitets amputasjoner og mikrovaskulære komplikasjoner, men ingen statistisk signifikante forskjeller hva gjelder kardiovaskulær død og død av alle årsaker (36). Videre så er de ulike anbefalingene forskjellige hva gjelder optimal glykemisk verdi. Derimot har det blitt vist i flere studier at intensiv behandling med å oppnå en HbA1c nærmere normale verdier øker risikoen for ugunstige virkninger, spesielt når insulin inngår i behandlingen (36). Videre vil intensiv behandling kunne resultere i hypoglykemiepisoder som kan gi konfusjon, koma og i mer sjeldne tilfeller død samt at disse som opplever hypoglykemiske episoder er mer i risikosonen for å utvikle mikro- og makrovaskulære komplikasjoner (36). Intensiv behandling med orale medikamenter gis i større doser og vil kunne resultere i flere bivirkninger for eksempel vektøkning, hypoglykemi, gastrointestinale, hjertesvikt, ødem (36). 28