behandlingsmetoder Systemisk sklerose tegn, symptomer og diagnose Alvorlig astma nye farmakologiske Sverre Lehmann Ann Maria Hoffmann-Vold

Transkript

1 Respiratory Update brought by Boehringer Ingelheim Norway Alvorlig astma nye farmakologiske behandlingsmetoder Sverre Lehmann Systemisk sklerose tegn, symptomer og diagnose Ann Maria Hoffmann-Vold 1/2019

2 Redaktøren har ordet ØYSTEIN NÆSS Medisinsk rådgiver i Boehringer Ingelheim og redaktør Redaksjonen består for øvrig av Odd Erik Johansen, medisinsk direktør Boehringer Ingelheim og Arnt Ove Hovden, medisinsk rådgiver i Boehringer Ingelheim Kjære kollega Det magasinet du nå leser, er Boehringer Ingelheims fjerde nummer i vår skriftserie RUBIN; Respiratory Update brought by Boehringer Ingelheim Norway. Med dette tidsskriftet ønsker vi å sette fokus på lungefaget med artikler rettet mot klinisk praktiserende allmennleger og spesialister. I dette nummeret vil du få en gjennomgang av de nye behandlingsmulighetene for to forholdsvis sjeldne, men alvorlige diagnoser; alvorlig astma og bindevevssykdommen systemisk sklerose (SSc): Dr. Sverre Lehmann, seksjonsoverlege v/lungeavdelingen, Haukeland universitetssykehus, gjennomgår i artikkelen «Alvorlig astma nye farmakologiske behandlingsmetoder» mulighetene til å skreddersy behandlingen hos pasienter med alvorlig astma. De senere års fremskritt med biologiske og antikolinerge legemidler til pasienter med alvorlig astma er viktige nyheter for en liten, men hardt rammet pasientgruppe. Norsk behandlingspraksis baseres i dag på internasjonale anbefalinger (GINA - Global Initiative for Asthma), og denne artikkelen gir leseren en nyttig innføring i hva vi vet om de nye behandlingsmulighetene. Den andre artikkelen, «Systemisk sklerose (SSc) - tegn, symptomer og diagnose», skrevet av Dr. Anna Maria Hoffmann-Vold, MD, PhD OUS, Rikshospitalet gjennomgår viktige symptomer samt diagnostiske verktøy nødvendig for god utredning og behandling av sykdommen. Den er sjelden og medfører betydelig lidelse og redusert overlevelse. Riktig diagnose settes ofte for sent i sykdomsforløpet. Det er en utfordring at allmennsymptomer på lungeaffeksjon, som tørrhoste og funksjonsdyspne, hyppig blir feiltolket som astma, kols eller hjertesvikt. SSc rammer ofte hud og indre organer. Artikkelen fokuserer spesielt på pasienter med lungeaffeksjon. Behandlingen er utfordrende, og det finnes i dag ingen medisiner som påvirker selve sykdomprosessen. Stamcelletransplantasjon og immunmodulerende behandling har hos enkelte pasientgrupper vist å bremse sykdommen. God lesning! 1

3 SVERRE LEHMANN Seksjonsoverlege lungeavdelingen, Haukeland universitetssykehus, førsteamanuensis, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen Alvorlig astma nye farmakologiske behandlingsmetoder I de senere år har det vært store fremskritt i behandlingen av pasienter med alvorlig astma. Selv om denne gruppen kun utgjør 5-10% av alle astmatikere, og enda færre har alvorlig ukontrollert eosinofil astma (< 1 %) (1-4), brukes mer enn 50 % av de totale kostnadene for behandling av astma til disse pasientene (5). I Norge har mortaliteten avtatt de siste 25 årene, men astma er fremdeles en årsak til død nasjonalt og internasjonalt (6,7). Riktig bruk av nye terapiformer kan redusere andelen av pasienter med daglige symptomer, hyppige forverrelser og nedsatt lungefunksjon. I denne gjennomgangen vil jeg omtale aktuelle medikamentelle behandlingsmetoder for voksne og ungdom fra 12 års alder. Alvorlig astma definisjon Verdens helseorganisasjon (WHO) definerer alvorlig astma som «ukontrollert astma som kan gi økt risiko for hyppige forverrelser (eller død) og/eller skadelige medikamentelle reaksjoner og/eller kronisk sykelighet» (8). I norsk klinisk praksis brukes vanligvis andre termer, som «vanskelig», «ukontrollert», «behandlingsrefraktær», og «steroidresistent» astma. Dette reflekteres i den senere ERS/ ATS- retningslinjen fra 2014 (2) og 2018 (9) som har følgende definisjon av alvorlig astma: «Astma der høydose inhalerte kortikosteroider med tillegg av et ekstra kontroller-medikament (GINA trinn 4-5 behandling (10)), eller systemiske kortikosteroider 50 % av tiden, i løpet av det siste året er nødvendig for å opprettholde astmakontroll, eller der astmakontroll ikke oppnås på tross av slik behandling». Følgende legemidler regnes som ekstra kontrollermedikament: langtidsvirkende beta-2 agonist (LABA) leukotrien reseptor antagonist (LTRA) langtidsvirkende muskarin reseptor antagonist (LAMA) methylxantiner (teofyllin) Videre anbefaler ERS/ATS arbeidsgruppen å skille «vanskelig astma» fra reell «alvorlig astma» på følgende måte: 1. Sikre god etterlevelse av konvensjonell anti-astmatisk behandling, inkludert god inhalasjonsteknikk. 2. Unngå astma triggere/relevant eksponering. 3. Påvise og behandle ko-morbide sykdomstilstander. 4. Grundig pasientopplæring. Innfrir pasienten fremdeles kriteriene for alvorlig astma har vedkommende «alvorlig astma» og ikke bare «vanskelig astma». 2

4 3

5 I ERS/ATS definisjonen benyttes noen begreper som krever videre avklaring: a. Hva er grensen for «høy dose» av de forskjellige inhalerte kortikosteroider (IKS)? b. Hva er definisjonen på kontrollert (behandlingsmål oppnådd) versus ikke-kontrollert astma? Vedrørende a: Den foreslåtte grensen for høy dose IKS er høyere enn det som benyttes i klinisk praksis. Kombinasjonspreparater av IKS og LABA tillater ikke doser av IKS på disse nivåene for flere av preparatene uten at maksimal dose av LABA-komponenten overskrides. I denne sammenheng synes grensene i GINA retningslinjen (10) å være mere gjennomtenkte i forhold til kombinasjonspreparatene benyttet i klinikken, med unntak av flutikason furoat, der høyeste anbefalte dose er 184 μg/døgn i kombinasjon med LABA (tab 1). Tabell 1: Definisjon av høy dose inhalasjonskortikosteroider ifølge ERS/ATS (2,9) og GINA (10) retningslinjer for voksne Navn Daglig dose ERS/ATS (μg)* Daglig dose GINA (μg)* Budesonid 1600 >800 Flutikason dipropionat 1000 >500 Mometason furoat 800 >440 Beklometason dipropionat 2000 >400** Ciklesonid 320 >320 Flutikason furoat 184 >200 Triamcinolon acetonid 2000 >2000 **beklometason levert som pulver eller nyere HFA (hydrofluoralkan) drevet spray Vedrørende b: Definisjonen av ukontrollert astma (4) er innfrielse av minst ett av følgende fire kriterier: 1. Dårlig symptom kontroll = Asthma Control Questionnaire (ACQ) konsekvent 1,5, eller Asthma Control test (ACT) < Hyppige forverrelser = To eller flere kurer med systemiske kortikosteroider ( 3 dager hver) siste året. 4. Luftstrømsbegrensning = FEV1 < 80 % av forventet verdi etter adekvat pause fra bronkodilatator behandling (kombinert med redusert FEV1/FVC < LLN («lower limit of normal»). Kontrollert astma som forverres under nedtrapping av høy dose IKS, systemisk kortikosteroid eller seponering av biologisk medikament regnes også som ukontrollert etter de samme fire kriteriene. 3. Sykehusinnleggelse for astma = Minst én sykehusinnleggelse, intensivopphold eller mekanisk ventilasjon siste året. 4

6 Langtidsvirkende antikolinergika ved astma Fra å være et kols-medikament ble den langtidsvirkende muskarinreseptor antagonisten tiotripium bromid (Spiriva Respimat) fra 2015 (11) inkludert som eneste LAMA i de globale retningslinjene for behandling av astma til pasienter fra 12 år og oppover med astmaforverrelser på tross av behandling på GINA trinn 4 og 5 nivå (tab 2). Tabell 2: GINA retningslinjer for medikamentell behandling av voksne (10). Opp- og nedtrapping gjøres ut i fra astmakontroll. Trinn 1 Trinn 2 Trinn 3 Trinn 4 Trinn 5 Anfallsmedisin (ved behov) Hurtigvirk. beta2- agonist (HB2A) HB2A HB2A eller lav dose IKS kombinert med formeterol HB2A eller lav dose IKS kombinert med formeterol HB2A eller lav dose IKS kombinert med formeterol Første kontroller medisin (fast forebyggende) Vurdere lav dose inhalert kortikosteroid (IKS) Lav dose IKS Lavdose IKS kombinert med langtidsvirk. beta2-agonist (IKS/LABA) Medium/ høy dose IKS/ LABA (MH IKS/ LABA) Henvis lungespesialist for vurdering (legge til Tiotropium, Anti-IgE., Anti-IL5) Andre kontroller medisin (fast forebygg-ende) Leukotrien reseptor antagonist (LTRA) eller Lav dose theofyllin (THF)* Medium/ høy dose IKS Lavdose IKS + LTRA eller Lavdose IKS + THF Legg til Tiotropium MH IKS/ LABA + LTRA eller MH IKS/ LABA + THF Legg til lav dose oralt kortikosteroid (Prednisolon 7,5 mg) De vitenskapelige publikasjonene som lå til grunn for godkjenningen av Spiriva ved astma viste at symptomatiske pasienter på IKS behandling får 30 % økt sannsynlighet for bedret astmakontroll av klar klinisk betydning ved tillegg av Spiriva sammenholdt med placebo (12). I en studie av 912 symptomatiske astmapasienter på fast IKS/LABA behandling, men med nedsatt lungefunksjon (forsert ekspiratorisk lungevolum det første sekund (FEV1) < 80 % av forventet verdi), ble det påvist rundt 100 ml økning i FEV1, samt 21 % risikoreduksjon for alvorlige forverrelser (13) ved bruk av Spiriva Respimat som tilleggskontroller sammenlignet med placebo. 5

7 6

8 Biologiske medikamenter ved alvorlig astma Pasienter som klassifiseres med såkalt «type2-høy» sykdom, det vil si utslag på biomarkører tydende på allergisk og/eller eosinofil luftveisinflammasjon, kan være aktuelle for parenteral behandling med biologiske medikamenter, hvis de også innfrir kriteriene for alvorlig astma. Anti Ig-E behandling (omalizumab) settes subkutant hver 2. eller 4. uke og inneholder antistoffer mot pasientens IgE. Medikamentet hindrer derved at pasientens IgE binder seg til mastceller og andre inflammatoriske celler, med en lavere luftveisinflammasjon som resultat. Studier viser at denne behandlingen reduserer risikoen for sykehusinnleggelser og astmaforverrelser (rundt 45 %), og at pasientene kan klare seg med lavere doser IKS (14). Det er funnet noe mer lokalreaksjoner på injeksjonsstedet sammenlignet med placebo. Tilleggskriterier for omalizumab-behandling er påvist helsårsallergi (typisk husdyrallergi, husstøvmidd), samt nedsatt lungefunksjon (FEV1 < 80% av forventet). Medikamentutgiftene blir refundert ved søknad til HELFO. Behandlingen evalueres første gang etter ca. 4 måneders behandling utfra endringer i symptomer, astmakontroll, lungefunksjon og antall astmaforverrelser. Anti IL-5 behandling (mepolizumab og benralizumab) settes subcutant hver 4. uke (hver 8. uke for benralizumab etter 3. injeksjon), intravenøst for reslizumab, og inneholder antistoffer som bindes til pasientens IL-5, eller til IL-5 reseptoren på forskjellige inflammatoriske celler, der eosinofile granulocytter er den mest sentrale aktøren. Dette medfører at disse cellene mobiliseres i mindre grad fra benmargen til luftveiene, og hver enkelt eosinofil granulocytt blir mindre aktiv i betennelsesprosessen. Hovedfunnene fra forskningen er en reduksjon i astmaforverrelser på rundt 50 % ved bruk av denne medikamentklassen, som er godt tolererte og gir mindre behov for perorale kortikosteroider, mens forbedringen i lungefunksjon og daglige symptomer er mer beskjeden (15). Beslutningsforum i Norge har godkjent anti IL-5 behandling for bruk med en del begrensninger. Medikamentet kan kun foreskrives av spesialister i lungesykdommer og dekkes av helseforetakene gjennom H-reseptordningen dersom følgende kriterier innfris: a. Minst én måling der antall eosinofile celler i blod er 400 celler per mikroliter. b. Minimum to astmaforverrelser innenfor foregående år som krevde bruk av orale kortikosteroider i tre dager eller mer. Alternativt kun en forverrelse, men denne må da være med innleggelse i sykehus. c. Adekvat vedlikeholds-/grunnbehandling i forhold til de norske behandlingsretningslinjene. Pasientene skal behandles etter GINA klassene 4 eller 5 og fremdeles ikke være kontrollerbar. d. God etterlevelse og inhalasjonsteknikk i grunnbehandling er en forutsetning. I tillegg gis følgende føringer for oppfølging: «Evaluering av effekt og eventuelt fortsettelse eller avbrudd i behandlingen skal foretas halvårlig.» Konklusjon De siste årene har det kommet flere nye medikamentklasser for de hardest rammede astmapasientene. Det bidrar til bedre sykdomskontroll, færre forverrelser og sykehusinnleggelser samt lavere forbruk av kortisonpreparater med potensielt uheldige bivirkninger. Vi ser starten på skreddersydd medikamentell behandling utfra hvilken type betennelse pasientene lider av. Forskningsaktiviteten internasjonalt er nå meget høy med sikte på å utvikle nye medikamenter for ulike undergrupper av astmasykdommen. 7

9 Referanser (1) Busse WW, Banks-Schlegel S, Wenzel SE. Pathophysiology of severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: (2) Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: (3) Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: (4) Kerkhof M, Tran TN, Soriano JB, Golam S, Gibson D, Hillyer EV, et al. Healthcare resource use and costs of severe, uncontrolled eosinophilic asthma in the UK general population. Thorax 2018; 73: ) Godard P, Chanez P, Siraudin L, Nicoloyannis N, Duru G. Costs of asthma are correlated with severity: a 1-yr prospective study. Eur Respir J 2002; 19:61-7. (6) Bourdin A, Molinari N, Vachier I, Pahus L, Suehs C, Chanez P. Mortality: a neglected outcome in OCS-treated severe asthma. Eur Respir J 2017; 50. (7) Folkehelseinstituttet Rapport 2012:4. Dødelighet og dødsårsaker i Norge gjennom 60 år Del II: Sykdommer i åndedrettsorganene (Amund Gulsvik, Sverre Lehmann, Rune Nielsen, Andreas Henriksen, Einar Svendsen). ISSN: ISBN: (elektronisk utgave). (8) Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, Ait-Khaled N, Baena-Cagnani CE, Bleecker ER, et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: (9) International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. Eur Respir J 2014; 43: [No authors listed], Eur Respir J 2018 Jul 27;52(1). (10) Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Tilgjengelig fra org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/ (11) Reddel HK, Eric Bateman ED, Becker A, Boulet LP, Cruz AA, Drazen JM, et al. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. Eur Respir J 2015; 46: (12) Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med. 2015;3: (13) Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367 (13): (14) Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub4. (15) Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. 8

10 9

11 ANNA MARIA HOFFMANN-VOLD MD, PhD, OUS, Rikshospitalet Systemisk sklerose - tegn, symptomer og diagnose Systemisk sklerose (SSc) er en kronisk og progressiv systemisk bindevevssykdom som karakteriseres av fibrose i hud og indre organer, vaskulopati og aktivering av immunapparatet med dannelse av spesifikke autoantistoffer. SSc er en sjelden sykdom og rammer kvinner oftere enn menn. Sykdommen debuterer typisk i års alder med et varierende klinisk bilde fra pasient til pasient. Sykdommen kan medføre betydelig morbiditet og er forbundet med økt mortalitet. Avhengig av det kliniske bildet med ulik grad av hudforandringer, kan sykdommen inndeles i 2 hovedtyper; begrenset og diffus kutan SSc. I 2013 ble det utført en registrering av pasienter med SSc i Norge, og alle pasientene ble registrert i den nasjonale SSc kohorten (Nor- SSc) som inkluderte 815 pasienter. Studien fant en forekomst av systemisk sklerose på 13/ og 10-13/million nye tilfeller årlig i Norge, dvs. det finnes omtrent 650 pasienter med SSc i live totalt, og hvert år blir nye pasienter diagnostisert. I den samme studien ble det observert at det gikk omtrent 3 år fra første symptom ble rapportert av pasienten til diagnosen ble stilt. I Nor-SSc kohorten var gjennomsnittlig alder ved diagnose, 49 år. Det var 682 kvinner (84%) og 133 menn (16%). Det var 629 med begrenset kutan SSc og 186 med diffus kutan SSc. Tidlig fase (første fem år) av sykdomsforløp preges av hudforandringer med ødem i fingre ( puffy hands, dvs. diffus ødematøs hevelse) og evt. pigmentendringer. Hudforandringene begynner distalt i ekstremitetene for så å bre seg proksimalt. Huden føles stram og fortykket. Ved diffus kutan SSc er det som regel en rask utvikling av hudforandringene, og de er mest uttalt etter omtrent 18 måneders sykdomsvarighet. Bowed fingers (fleksjonskontraktur) er et tidlig tegn. Raynaud fenomen kan forutgå andre symptomer med flere år, debutere samtidig med eller sågar etter hudforandringene. Forverring av Raynauds fenomen eller ny oppståtte Raynauds fenomen i voksen alder kan være et tegn på utvikling av SSc. Det er da anbefalt å gjennomføre ANA testing, og pasienten bør henvises til spesialist i revmatologi for videre utredning. Det kan føre til raskere diagnose, oppstart av behandling og bedre prognose. Lungeaffeksjon ved systemisk sklerose Lungeaffeksjon ved SSc opptrer både i en interstitiell og en vaskulær form. Vaskulær lungeaffeksjon innebærer utvikling av forsnevring av blodårene i det lille kretsløp. Det kan føre til høyt trykk i det lille kretsløp (pulmonal hypertensjon, PH). PH kan debutere sent i forløpet, også hos pasienter som ikke har interstitielle lungeforandringer. Det anbefales årlig screening med ekkokardiografi for tidlig deteksjon av PH hos alle pasienter med SSc. 10

12 Interstitiell lungeaffeksjon betegnes interstitiell lungesykdom (Interstitial Lung Disease, ILD) hvor parenkymet representert ved alveolene er angrepet. Symptomene preges av dyspne og hoste i varierende grad, og den raskeste utviklingen av ILD skjer de første 4 årene av sykdommen. I Norge har omtrent 50% av alle SSc pasienter ILD. Kumulativ insidens av endestadie sykdom ved ILD etter 5, 7 og 14 år er 4%, 6% og 12%. Faktorer som er assosiert med ILD ved SSc er mannlig kjønn, høyere alder ved diagnose, diffus kutan SSc, anti-scl70 antistoff og mye hudforandringer. Sykdomsutbredelsen og forløpet ved SSc-ILD viser store individuelle variasjoner. De fleste SSc pasienter har en mild og/eller stabil ILD, men noen pasienter kan utvikle en gradvis reduksjon av lungefunksjon med gradvis forverring av symptomer. Enkelte kan ha en rask forverring og utvikling av respirasjonssvikt som er forbundet med høy mortalitet. Det er også fare for å utvikle pulmonal hypertensjon i sent stadium av sykdommen, og det er forbundet med betydelig økt mortalitet. Grunnsykdommen SSc er årsak til 55% av alle dødsfall ved SSc, hvorav 35% skyldes ILD. ILD ved SSc deles hovedsakelig inn i 2 former: Interstitiell form (Usual Interstitial Pneumonia, UIP) hvor den retikulære typen preges av fibrose og bikakeforandring (honeycombing); og den inflammatoriske typen (Non Specific Interstitial Pneumonia, NSIP). NSIP er den vanligste formen ILD ved SSc. HRCT (high Resolution CT (høyoppløsnings CT) av lunger er metoden som blir brukt for å kunne påvise ILD. Metoden er den som mest detaljert beskriver lungevevet og luftveiene. Metoden gir også mindre stråledose enn vanlig CT. Et infiltrat ( consolidation ) defineres her som utvisking av karstrukturer og luftveisvegger, hvilket skyldes at alveolluften erstattes av væske og celler. Røntgen av lunger kan være normalt, det utelukker ikke en ILD diagnose. Hos de fleste pasientene vil det være en blanding av fibrose og inflammasjon. Å avgjøre hvilke av de to prosessene som dominerer hos den enkelte pasient, kan være avgjørende for valg av behandling. UIP mønster responderer som regel lite på immunmodulerende behandling. NSIP derimot kan respondere på immunosuppresjon. Det har nylig blitt vist lovende resultater på ny immunmodulerende behandling ved SSc-ILD. Stamcelletransplantasjon (HMAS, Høydose cellgiftbehandling Med Autolog Stamcellestøtte) har vist effekt på ILD hos nøye utvalgte pasienter. HMAS ble tilgjengelig i Norge i Diagnostisering av ILD ved SSc Det finnes per i dag ingen internasjonale eller nasjonale retningslinjer for screening, diagnostisering eller monitorering av SSc pasienter for ILD. Men det er enighet om at både radiologisk bildediagnostikk og lungefunksjonsmålinger er viktige verktøy. Det anbefales HRCT av lunger og lungefunksjonsmåling hos alle pasienter med SSc ved diagnose tidspunkt. Lungefunksjonsmåling (med forsert vital kapasitet, FVC, og gassdiffusion) er et viktig verktøy. Lungefunksjonsverdier fra før sykdomsstart er sjelden tilgjengelig. Lungefunksjonen ved den første undersøkelsen kan være tilsynelatende normal. Serielle lungefunksjonsmålinger er derfor nødvendig for å vurdere sykdomsforløp og progresjon. Kliniske lungesymptomer kan initialt være fraværende. Symptomer på lungeaffeksjon som tørrhoste og funksjonsdyspne kan bli feiltolket som astma/kols eller hjertesvikt, spesielt hvis SSc diagnosen ikke er stilt. Allmensymptomer som en generell sykdomsfølelse, trøtthet, slitenhet og «fatigue» er vanlig. Andre symptomer som Raynaud fenomen, ledd- og muskelsmerter er også hyppige. Gastrointestinale symptomer som refluks, svelgevansker og endret avføringsmønster, er forbundet med annen organmanifestasjon ved SSc men oppstår ofte tidlig. Gastrointestinal refluks er assosiert med ILD. Auskultasjon av lungene er også en vesentlig del av diagnostisering og «velcro cracles» (fine knatrelyder) kan være tilstede basalt og kan påvises tidlig i forløpet. Dersom det ved en fastlegekontroll får mistanke om SSc bør det foretas en nøye anamnese mht. Raynauds fenomen, tegn på organaffeksjon med auskultasjon av lunger og en ANA testing. Pasienten bør henvises til revmatologisk avdeling for videre utredning av SSc med ILD hvis «velcro crackles», Raynauds fenomen og positiv ANA påvises. I Norge følges pasienter med SSc fast opp av revmatolog, men vi jobber tett sammen med spesialister i indremedisin (inkludert lungeleger og kardio- 11

13 loger) hvis pasientene har alvorlige organ manifestasjoner. Konklusjon Systemisk sklerose er en sjelden men alvorlig multiorgansykdom. Den rammer stort sett kvinner og oppstår hyppigst i alderen år. Interstitiell lungesykdom forekommer hyppig ved SSc og er assosiert med høy morbiditet og mortalitet. Sykdommen har fortsatt høy diagnostisk forsinkelse, men en tidlig diagnose, spesielt nå i lys av nye behandlingsalternativer, er avgjørende for prognosen. Primærlege bør mistenke SSc (og dermed SSc-ILD) ved ny oppstått eller forverret Raynauds fenomen i voksen alder, diffus ødematøs hevelse i hender og positiv ANA. For henvisning til spesialisthelsetjeneste er det viktig med nøye anamnese på lungeaffeksjon inkludert auskultasjons funn med basale knatrelyder, symptomer og lungefunksjon. Dette vil føre til raskere time på revmatologisk avdeling og forhåndsbestilte undersøkelser til timen. 12

14 Spiriva Respimat Boehringer Ingelheim Antikolinergikum, muskarinreseptorantagonist. ATC-nr.: R03B B04 Står ikke på WADAs dopingliste INHALASJONSVÆSKE, oppløsning 2,5 μg/dose i Respimat inhalator: Hver dose inneh.: Tiotropiumbromidmonohydrat tilsv. tiotropium 2,5 μg, benzalkoniumklorid, dinatriumedetat, saltsyre, vann. Indikasjoner Kols: Bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling for å lindre symptomer hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (kols). Astma: Tilleggsbehandling til bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling hos pasienter 6 år med alvorlig astma som har hatt en eller flere alvorlige astmaeksaserbasjoner det siste året. Dosering Anbefalt dosering bør ikke overskrides. Astma: Full nytteverdi oppnås etter flere doser. Voksne inkl. eldre: 2 inhalasjoner (5 μg) 1 gang daglig. Skal brukes ved alvorlig astma i tillegg til inhalasjonskortikosteroider ( 800 µg budesonid/dag eller tilsv.) og minst en annen vedlikeholdsmedisin. Ungdom år: 2 inhalasjoner (5 μg) 1 gang daglig. Skal brukes ved alvorlig astma i tillegg til inhalasjonskortikosteroider (> µg budesonid/dag eller tilsv.) og en annen vedlikeholdsmedisin eller i tillegg til inhalasjonskortikosteroider ( µg budesonid/dag eller tilsv.) sammen med 2 andre vedlikeholdsmedisiner. Sikkerhet og effekt ved moderat astma er ikke etablert. Barn 6-11 år: 2 inhalasjoner (5 μg) 1 gang daglig. Skal brukes ved alvorlig astma i tillegg til inhalasjonskortikosteroider (>400 µg budesonid/dag eller tilsv.) og en annen vedlikeholdsmedisin eller i tillegg til inhalasjonskortikosteroider ( µg budesonid/dag eller tilsv.) sammen med 2 andre vedlikeholdsmedisiner. Sikkerhet og effekt ved moderat astma er ikke etablert. Barn <6 år: Sikkerhet og effekt er ikke etablert. Kols: Voksne inkl. eldre: 2 inhalasjoner (5 μg) 1 gang daglig. Barn og ungdom <18 år: Bruk ved kols er ikke relevant. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kan bruke preparatet i anbefalt dose. Nedsatt nyrefunksjon: Kan bruke preparatet i anbefalt dose. Ved moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <50 ml/minutt), se Forsiktighetsregler. Cystisk fibrose: Effekt og sikkerhet er ikke etablert, se Forsiktighetsregler. Administrering: Kun til inhalasjon vha. Respimat inhalator. Tas til samme tid hver dag. Opplæring i korrekt bruk bør gis av helsepersonell, se pakningsvedlegget. Barn bør bruke preparatet med assistanse fra en voksen. Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene eller atropin eller dets derivater, f.eks. ipratropium eller oxitropium. Forsiktighetsregler Preparatet skal ikke brukes til innledende behandling av akutte episoder av bronkospasme eller for lindring av akutte symptomer. Ved akutte anfall bør en hurtigvirkende β2-agonist benyttes. Preparatet bør ikke brukes som monoterapi ved astma. Astma- pasienter må rådes til å fortsette uendret med antiinflammatorisk behandling, dvs. inhalerte kortikosteroider, etter at de har startet med tiotropium, selv om symptomene deres forbedres. Akutte hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme etter inhalasjon av preparatet. Brukes med forsiktighet ved trangvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon. Legemidler som inhaleres kan gi inhalasjonsindusert bronkospasme. Brukes med forsiktighet ved hjerteinfarkt siste 6 måneder, ustabil eller livstruende hjertearytmi, hjertearytmi med behov for intervensjon eller endret legemiddelbehandling i løpet av siste år, sykehusinnleggelse for hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV) i løpet av siste året. Disse pasientene ble ekskludert fra de kliniske studiene, og disse tilstandene kan påvirkes av den antikolinerge effekten. Ved moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR 50 ml/minutt) øker plasmakonsentrasjonen når nyrefunksjonen reduseres. Preparatet skal derfor kun brukes til disse pasientene hvis forventet nytte av behandlingen oppveier potensiell risiko. Pasienten bør advares mot å få oppløsningen i øynene. Dette kan utløse eller forverre trangvinkelglaukom, gi øyesmerter eller ubehag, forbigående tåkesyn, halo eller fargefenomen sammen med røde øyne som følge av økt blodtilførsel i konjunktiva eller ødem i kornea. Hvis symptomer på trangvinkelglaukom skulle oppstå, skal pasienten slutte å bruke preparatet og kontakte lege umiddelbart. Munntørrhet, som er observert ved antikolinerg behandling, kan over lengre tid forårsake karies. Preparatet skal ikke brukes >1 gang pr. døgn. Preparatet er ikke anbefalt ved cystisk fibrose (CF). Bruk kan øke tegn og symptomer på CF (f.eks. alvorlige bivirkninger, pulmonære eksaserbasjoner, luftveisinfeksjoner). Hjelpestoffer: Inneholder benzalkoniumklorid som kan gi tungpustethet og pusteproblemer, spesielt hos astmapasienter. Bilkjøring og bruk av maskiner: Svimmelhet eller tåkesyn kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Interaksjoner For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se R03B B04 Samtidig administrering av preparatet og andre antikolinergika er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke. Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Kliniske data er begrenset. Det anbefales som et forsiktighetstiltak å unngå bruk under graviditet. Amming: Ukjent om tiotropium går over i morsmelk. Anbefales ikke ved amming hvis ikke forventet nytte av behandlingen oppveier ev. risiko for det nyfødte barnet. Fertilitet: Ingen tilgjengelige data. Bivirkninger Kols: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Munntørrhet. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Forstoppelse, orofaryngal candidiasis. Hud: Hudutslett, kløe. Luftveier: Hoste, faryngitt, 13

15 dysfoni. Nevrologiske: Svimmelhet, hodepine. Nyre/ urinveier: Urinretensjon, dysuri. Sjeldne ( 1/ til <1/1000): Gastrointestinale: Dysfagi, gastroøsofageal reflukssykdom, karies, gingivitt, glossitt. Hjerte/ kar: Atrieflimmer, palpitasjoner, takykardi (inkl. supraventrikulær takykardi). Hud: Angioødem, urticaria, hudinfeksjon/hudsår, tørr hud. Luftveier: Epistakse, bronkospasme, laryngitt. Nevrologiske: Søvnløshet. Nyre/urinveier: Urinveisinfeksjon. Øye: Glaukom, økt intraokulært trykk, tåkesyn. Ukjent frekvens: Gastrointestinale: Stomatitt, intestinal obstruksjon, inkl. paralytisk ileus, kvalme. Hud: Anafylaktisk reaksjon, hypersensitivitet (inkl. straksreaksjoner). Luftveier: Sinusitt. Muskel-skjelettsystemet: Hovne ledd. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Astma: Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Munntørrhet, orofaryngal candidiasis. Hjerte/kar: Palpitasjoner. Hud: Hudutslett. Luftveier: Hoste, faryngitt, dysfoni, bronkospasme. Nevrologiske: Svimmelhet, hodepine, søvnløshet. Sjeldne ( 1/ til <1/1000): Gastrointestinale: Forstoppelse, gingivitt, stomatitt. Hud: Kløe, angioødem, urticaria, hypersensitivitet (inkl. straksreaksjoner). Luftveier: Epistakse. Nyre/urinveier: Urinveisinfeksjon. Ukjent frekvens: Gastrointestinale: Dysfagi, gastroøsofageal reflukssykdom, karies, glossitt, intestinal obstruksjon, inkl. paralytisk ileus, kvalme. Hjerte/kar: Atrieflimmer, supraventrikulær takykardi, takykardi. Hud: Hudinfeksjon/hudsår, tørr hud, anafylaktisk reaksjon. Luftveier: Laryngitt, sinusitt. Muskel-skjelettsystemet: Hovne ledd. Nyre/urinveier: Urinretensjon, dysuri. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Øye: Glaukom, økt intraokulært trykk, tåkesyn. Økt antikolinerg effekt kan forekomme med økende alder. Overdosering/Forgiftning Høye doser kan føre til antikolinerge tegn og symptomer. Se Giftinformasjonens anbefalinger: R03B B04 Egenskaper Virkningsmekanisme: Tiotropiumbromid bindes til de muskarine reseptorene i bronkienes glatte muskulatur, og hemmer de kolinerge effektene (bronkokonstriksjon) av acetylkolin. I luftveiene vises en selektiv, kompetitiv og reversibel antagonisme til M 3 -reseptorene, som fører til relaksering. Effekten er doseavhengig og varer >24 timer. Den langvarige effekten skyldes sannsynligvis den langsomme frisettingen fra M 3 -reseptorene. Preparatet er lokalt (bronko-)selektivt ved inhalasjon og gitt 1 gang daglig gir det en signifikant bedring i lungefunksjonen (FEV 1 og FVC) innen 30 minutter etter 1. dose. Ingen tegn til toleranseutvikling er sett ved bruk over en 1-årsperiode. Dyspné bedres signifikant. En signifikant redusert risiko for eksaserbasjoner er vist. Absorpsjon: Ca. 40% av inhalert dose deponeres i lungene. 33% av inhalert dose når systemisk sirkulasjon. C max oppnås etter 5-7 minutter. Proteinbinding: 72%. Fordeling: Vd: 32 liter/kg. Halveringstid: Effektiv t 1/2 etter inhalasjon er timer hos kolspasienter og 34 timer hos astmapasienter. Total clearance: 880 ml/minutt. Metabolisme: Metaboliseres i liten grad. Esteren av tiotropiumbromid gjennomgår ikke-enzymatisk spalting til inaktive metabolitter. CYP450 (CYP2D6 og CYP3A4) er involvert i metabolismen av en mindre del av dosen. Utskillelse: 20-30% via urin, resten via feces. Oppbevaring og holdbarhet Skal ikke fryses. Patronens holdbarhet etter anbrudd: 3 måneder. Respimat inhalator: Skal kastes etter 3 måneders bruk. Respimat gjenbruksinhalator: Skal kastes etter 1 års bruk. Anbefalt bruk: 6 patroner pr. inhalator. Sist endret: (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: Spiriva Respimat, INHALASJONSVÆSKE, oppløsning: Styrke Pakning/Varenr. Refusjon 1 / Byttegruppe Pris (kr 2 ) R.gr. 3 2,5 μg/dose i Respimat inhalator 60 doser (1 patron + Respimat inhalator) doser (1 patron + Respimat gjenbruksinhalator) Blå resept. Kan forskrives til Blå resept - 365,10 365,10 C C 3 60 doser (3 patroner + Respimat gjenbruksinhalator) doser (3 patroner) Blå resept - Blå resept , ,80 C C 1 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 2 Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 3 Reseptgruppe. Utleveringsgruppe. 14

16 Skriftserien RUBIN utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker RUB