Hvite, harde gelatinkapsler (størrelse 0 ) som inneholder et hvitt til råhvitt pulver.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver hard gelatinkapsel inneholder 250 mg ursodeoksykolsyre. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Kapsel, hard Hvite, harde gelatinkapsler (størrelse 0 ) som inneholder et hvitt til råhvitt pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av primær biliær cirrhose (PBC) hos pasienter uten dekompensert cirrhose. Oppløsning av røntgentransparent kolesterolgallestener mindre enn 15 mm i diameter, hos pasienter med en fungerende galleblære hvor kirurgisk behandling ikke er indisert. Pediatrisk populasjon Sykdommer i lever og galleveier forbundet med cystisk fibrose hos barn i alderen 6 til 18 år. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Det er ingen aldersrestriksjoner på bruk av Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard. For pasienter som veier mindre enn 47 kg eller pasienter som ikke kan svelge Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard er andre formuleringer tilgjengelig (suspensjon). Følgende daglige doser anbefales for de ulike indikasjonene: For behandling av primær biliær cirrhose (PBC) Stadium I-III Den daglige dosen er avhengig av kroppsvekt og varierer fra 3 til 7 kapsler (12 16 mg ursodeoksykolsyre pr. kg kroppsvekt). I de 3 første månedene med behandling bør Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard tas i oppdelte doser i løpet av dagen. Hvis leverfunksjonen forbedres, kan den totale daglige dosen tas en gang daglig om kvelden. Kroppsvekt (kg) Daglig dose (mg/kg Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard Første 3 måneder Deretter

2 kroppsvekt) Morgen Ettermiddag Kveld Kveld (én gang daglig) Mer enn Stadium IV I kombinasjon med økte bilirubinnivåer i serum (> 40 µg/l, konjugert), bør bare halvparten av den normale doseringen gis innledningsvis (se dosering for stadiene I III), (6 8 mg ursodeoksykolsyre pr. kg kroppsvekt pr. dag, tilsvarende ca. 2 til 3 Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard). Deretter skal leverfunksjonen overvåkes nøye i flere uker (en gang annenhver uke i 6 uker). Hvis det ikke er noen forverring av leverfunksjonen (AP, ALAT, ASAT, gamma-gt, bilirubin) og hvis det ikke forekommer pruritus, kan doseringen økes ytterligere til det vanlige nivået. Leverfunksjonen skal imidlertid overvåkes nøye i flere uker. Hvis det fremdeles ikke er noen forverring av leverfunksjonen, kan pasienten opprettholdes på normal dosering over lang tid. Pasienter med primær biliær cirrhose (stadium IV) uten økte bilirubinnivåer i serum kan få normal startdose umiddelbart (se dosering stadiene I III). Nøye overvåking av leverfunksjonen, som beskrevet ovenfor, er imidlertid likevel berettiget i slike tilfeller. Behandlingen av primær biliær cirrhose skal vurderes regelmessig på grunnlag av leververdier (laboratorium) og kliniske funn. Kapslene bør svelges hele med rikelig med vann. Det må legges vekt på å sikre at de tas regelmessig. Oppløsning av gallestener: Voksne: Ca 10 mg ursodeoksykolsyre (UDCA) pr. kg kroppsvekt pr. dag i henhold til følgende: - opp til 60 kg: 2 kapsler kg: 3 kapsler kg: 4 kapsler - over 100 kg: 5 kapsler Kapslene bør svelges hele med litt væske om kvelden før sengetid. Det må legges vekt på å sikre at de tas regelmessig.

3 Basert på erfaringer hittil er varigheten av oppløsningsprosessen med ursodeoksykolsyre fra 6 måneder til 2 år, avhengig av opprinnelig størrelse på stenene. For en riktig vurdering av terapeutisk utfall, er det ved starten av behandlingen nødvendig å bestemme størrelsen av eksisterende stener nøyaktig og deretter overvåke dem regelmessig, for eksempel, hver 3. til 4. måned med nye røntgenbilder og/eller ultralydskanninger. Hos pasienter hvor stenene ikke har blitt mindre etter 6 måneders behandling med den fastslåtte dosen, anbefales det at den biliære litogene indeksen bestemmes med prøver fra duodenum. Hvis gallen har en indeks på > 1,0 er det usannsynlig at det kan oppnås et fordelaktig resultat, og det er bedre å vurdere en annen form for behandling av gallestenene. Behandlingen må fortsette i 3 til 4 måneder etter at oppfølgingen med ultralyd har bekreftet fullstendig oppløsning av gallestenene. Seponering av behandlingen i 3 4 uker fører til at overmetningen av gallen kommer tilbake og forlenger den samlede varigheten av behandlingen. Seponering av behandlingen etter oppløsning av gallestenene kan etterfølges av et tilbakefall. Eldre: Det finnes ikke beviser som tyder på at det er nødvendig å endre doseringen til voksne, men relevante forholdsregler bør vurderes. Pediatrisk populasjon Barn med cystisk fibrose i alderen 6 til 18 år: 20 mg/kg/dag i 2-3 doser, med en ytterligere økning til 30 mg/kg/dag hvis nødvendig. 4.3 Kontraindikasjoner Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard skal ikke brukes hos pasienter med: akutt inflammasjon i galleblæren eller gallegangen okklusjon av galleveiene (okklusjon av den vanlige gallegangen eller en cystisk duct) hyppige episoder av gallekolikk røntgentette kalsifiserte gallestener nedsatt kontraktilitet i galleblæren overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Pediatrisk populasjon Mislykket portoenterostomi eller uten gjenopprettelse av god gallestrøm hos barn med biliær atresi. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard bør tas under medisinsk overvåking. I løpet av de første 3 månedene av behandlingen bør leverfunksjonsparametrene ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) og γ-gt overvåkes av lege hver 4. uke, deretter hver 3. måned. Dette gir både mulighet for å identifisere om pasientene responderer eller ikke responderer på behandlingen av primær biliær cirrhose, og å tidlig oppdage potensiell leverskade, spesielt hos pasienter med langt framskreden primær biliær cirrhose. Ved bruk til oppløsning av gallestener med kolesterol: For å vurdere terapeutisk fremgang og for deteksjon i rett tid av kalsifikasjon av gallestener, avhengig av størrelse på stenen, bør galleblæren visualiseres (oral cholecystografi) med

4 oversiktsbilder og okklusjonsvisning i stående og liggende stilling (med ultralydkontroll) 6 10 måneder etter starten av behandlingen. Hvis galleblæren ikke kan visualiseres på røntgenbilder eller i tilfeller av kalsifiserte gallestener, nedsatt kontraktilitet i galleblæren eller hyppige episoder av gallekolikk, bør Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard ikke brukes. Ved behandling av langt framskreden primær biliær cirrhose: I svært sjeldne tilfeller har man observert dekompensering av levercirrhose, som delvis gikk tilbake etter avsluttet behandling. Hvis diaré oppstår, må dosen reduseres, og hvis diaréen vedvarer bør behandlingen avbrytes. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard bør ikke tas samtidig som kolestyramin, kolestipol eller antacida som inneholder aluminiumhydroksid og/eller smektitt (aluminiumoksid), fordi disse stoffene binder ursodeoksykolsyre i tarmen og dermed reduserer absorpsjonen og effekten. Hvis behandling med legemidler som inneholder disse stoffene skulle være nødvendig må de tas minst 2 timer før eller etter Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard. Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard kan øke absorpsjonen av ciklosporin fra tarmen. Konsentrasjonen av ciklosporin i blod bør derfor kontrolleres hos pasienter som behandles med dette legemidlet og dosen justeres om nødvendig. I enkelte tilfeller kan Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard redusere absorpsjonen av ciprofloksasin. Ursodeoksykolsyre har vist seg å redusere den høyeste konsentrasjonen i plasma (Cmax) og arealet under kurven (AUC) av kalsiumantagonisten nitrendipin. En interaksjon med redusert terapeutisk effekt av dapson ble også rapportert. Disse observasjonene sammen med in vitro funn kan indikere muligheten for at ursodeoksykolsyre kan indusere cytokrom P450 3A-enzymer. Derimot har ingen relevant induksjon av cytokrom P450 3A-enzymer av ursodeoksykolsyre blitt observert i kontrollerte kliniske studier. Østrogene hormoner og kolesterolsenkende midler som for eksempel klofibrat kan øke biliær litiase, som er en moteffekt til ursodeoksykolsyre som brukes for å løse opp gallesten. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ingen adekvate data om bruken av ursodeoksykolsyre, særlig i første trimester av graviditeten. Dyrestudier har gitt bevis for teratogen effekt i den tidlige fasen av svangerskapet (se pkt 5.3, Reproduksjonstoksisitet). Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard må ikke brukes under graviditet med mindre det er åpenbart nødvendig. Kvinner i fertil alder bør kun behandles hvis de bruker pålitelig prevensjon: ikke-hormonell eller lav-østrogenpreparater anbefales. Pasienter som tar Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard for oppløsning av gallesten, bør likevel bruke effektiv ikke-hormonell prevensjon, siden hormonell prevensjon kan øke biliær litiase.

5 Mulig graviditet må utelukkes før behandlingen startes. Det er ikke kjent om ursodeoksykolsyre går over i morsmelk. Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard bør derfor ikke tas under amming. Hvis behandling med Ursodeoksykolsyre Strides 250 mg kapsel, hard er påkrevet, må barnet avvennes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ursodeoksykolsyre Strides har ingen innvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Evaluering av bivirkningene er basert på følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1 000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1 000) Svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Gastrointestinale sykdommer Vanlige: løs avføring og diaré (rapportert fra kliniske studier). Svært sjeldne: alvorlige smerter i øvre høyre del av magen (under behandling for primær biliær cirrhose). Ikke kjent: oppkast. Sykdommer i lever- og galleveier Svært sjeldne: kalsifikasjon av gallestener, dekompensering av levercirrhose (under behandling for langt fremskredne stadier av primær biliær cirrhose) som delvis ble bedre etter avsluttet behandling. Ikke kjent: økning av serologiske nivåer av alkalisk fosfatase, γ-gt og bilirubin (hos pasienter med fremskreden PBC). Hud- og underhudssykdommer Svært sjeldne: urtikaria. Ikke kjent: forverring av pruritus (ved starten av administrasjon av UDCA hos cirrhosepasienter). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres

6 til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code 4.9 Overdosering Diare kan forekomme i tilfeller av overdosering. Generelt er overdosering svært lite sannsynlig fordi absorpsjonshastigheten av ursodeoksykolsyre minsker med økt dose, og derfor skilles stoffet i økende grad ut i fæces. Ingen spesielle tiltak er nødvendige. Diaréen bør behandles symptomatisk, med gjenoppretting av væske- og elektrolyttbalansen 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper ATC-kode: A05A A02, Gallesyrepreparater Gallesyrer er de viktigste bestanddeler i gallen og spiller en rolle i stimuleringen av galleproduksjonen. Gallesyrer er også viktige for å holde kolesterolet oppløst i gallen. Hos friske personer er forholdet mellom kolesterolkonsentrasjoner og gallesyrer i galleblæren slik at kolesterolet holdes oppløst mesteparten av dagen. Dermed kan det ikke dannes gallestener (gallen er ikke-litogen). Hos pasienter med kolesterolstener i galleblæren er dette forholdet endret og gallen er overmettet med kolesterol (gallen er litogen). Etter en stund kan dette forårsake utfellinger av kolesterolkrystaller og dannelse av gallestener. Ursodeoksykolsyre kan omdanne litogen galle til ikke-litogen galle og også gradvis oppløse gallestener med kolesterol. Studier på effekten av ursodeoksykolsyre på cholestase hos pasienter med nedsatt galledrenering og på kliniske symptomer hos pasienter med gallecirrhose har vist en hurtig reduksjon av symptomer på cholestase i blodet (målt ved økte nivåer av alkalisk fosfatase (AP), gamma-gt og bilirubin) og pruritus samt nedsatt tretthet hos de fleste pasientene. Pediatrisk populasjon Cystisk fibrose: Fra kliniske rapporter er langtidserfaring fra opp til 10 år og mer tilgjengelig med ursodeoksykolsyre-behandling av pediatriske pasienter som lider av cystisk fibrose forbundet med sykdommer i lever og galleveier (CFAHD). Det er dokumentert at behandling med ursodeoksykolsyre kan redusere gallegangsproliferasjon, stoppe progresjon av histologisk skade og dessuten reversere endringer i lever og galleveier dersom de oppdages på et tidlig stadium av CFAHD. Behandling med ursodeoksykolsyre bør startes så snart CFAHD-diagnosen er stilt for å optimalisere behandlingens effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ursodeoksykolsyre forkommer naturlig i kroppen. Når det inntas oralt, blir det raskt og fullstendig absorbert. Det bindes % til plasmaproteiner og utskilles på en effektiv måte i leveren og elimineres i gallen som glysin- og taurinkonjugater. I tarmen blir noen av konjugatene dekonjugert og reabsorbert. Konjugatene kan også dehydroksyleres til litokolsyre, sulfatert i leveren og skilt ut i galleveiene.

7 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata a) Akutt toksisitet Dyrestudier av akutt toksisitet har ikke avdekket funn av toksikologisk betydning. b) Kronisk toksisitet Subkroniske toksisitetsstudier på aper har avdekket hepatotoksiske effekter i høydosegrupper, inkludert funksjonelle forandringer (f. eks. endringer av leverenzymer) og morfologiske forandringer som proliferasjon og inflammasjon i gallekanaler og hepatocellulære nekroser. Disse toksiske effektene kan høyst sannsynlig tilskrives litokolsyre, en metabolitt av ursodeoksykolsyre og som hos aper i motsetning til mennesker ikke blir detoksifisert. Klinisk erfaring bekrefter at de hepatotoksiske effektene som er beskrevet ikke har noen åpenbar relevans hos mennesker. c) Karsinogent og mutagent potensiale Ved doser på 3,2 ganger anbefalt maksimal human dose, basert på kroppsoverflate, ga UDCA en økt insidens av feokromocytomer i binyremargen hos hunnrotter i en livsløpsstudie (2,5 år). Toårsstudier av mus og rotter viste ingen tegn på karsinogent potensial. Det ble observert en tumorfremmende effekt av metabolitten litokolsyre når den ble administrert samtidig med et karsinogent middel: Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Genetiske toksikologitester in vitro og in vivo med ursodeoksykolsyre var negative. Testene med ursodeoksykolsyre viste ingen relevante bevis for mutagen effekt. d) Reproduksjonstoksisitet I studier på rotter oppstod halemisdannelser etter dosering på 2000 mg ursodeoksykolsyre/kg kroppsvekt. Det ble ikke funnet teratogene effekter hos kanin, selv om det var embryotoksisitet (fra en dose på 100 mg pr. kg kroppsvekt). Ursodeoksykolsyre hadde ingen effekt på fertilitet hos rotter og påvirket ikke peri-/postnatal utvikling av avkommet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kapselinnhold: Povidon (kollidon K-30) (E1201) Natriumlaurilsulfat (E 487) Maisstivelse Magnesiumstearat (E 572) Kapselskall: Gelatin (E441) Titandioksid (E 171) 6.2 Uforlikeligheter

8 Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen særlige oppbevaringsvilkår. 6.5 Emballasje (type og innhold) Fargeløs PVC-film med aluminium blisterfolie pakket i pappesker. Kapslene leveres i pakninger på 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 og 120 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Strides Arcolab International Limited Unit 4, Metro Centre Tolpits Lane, Watford Hertfordshire WD 189 SS Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 10. OPPDATERINGSDATO