REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 28. JANUAR 2009

Medlemmer og varamedlemmer i Bivirkningsnemnda Norge Deres ref. Dato Vår ref. Arkivkode Seksjon/Saksbehandler 16-03-2009 09/00282-2 420 Seksjon for legemiddelovervåking (2)/ Tanja REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 28. JANUAR 2009 Til stede: Olav Spigset, Jon Henrik Laake, Kari Furu, Arvid Bjørneklett, Berit Grøholt, Ansgar Berg. Fra Legemiddelverket: Ingebjørg Buajordet, Kristin Kvande, Mohammad Nouri Sharikabad, Pernille Harg, Hilde Samdal og Tanja. Steinar Madsen, Berte Hedding, Bente Jerkø, Hassan Khiabani og Elisabeth Bryn var til stede under sak 2. Fra RELIS: Hanne Stenberg-Nilsen og Kirsten Myhr. Inviterte eksperter: Harald Breivik (til stede under sak 2) og Jørgen G. Bramness (tilstede under sak 2 og 3). 2009/1 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. 2009/2 Misbrukspotensial av Lyrica (pregabalin) behov for tiltak? Saken var en oppfølging fra forrige møte. Professor Harald Breivik fra Anestesi- og intensivklinikken ved Rikshospitalet og professor Jørgen G. Bramness fra Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF) ved Universitetet i Oslo var invitert for å holde innlegg. Harald Breivik innledet med et foredrag med tittelen Pregabalin gabapentin bruk i smertebehandling. Risiko for misbruk?. Han konkluderte med at gabapentinoidene gir smertelindring, bedre søvnkvalitet og en generell følelse av å ha det bedre for mange med nerveskadesmerter. De har også uønskede virkninger som sedasjon, svimmelhet, perifert ødem og i noen tilfeller kognitiv påvirkning med ustø gange. Risikoen for feilbruk, problematisk bruk eller addiksjon oppleves som liten basert på erfaringer fra smerteklinikkene. I store kliniske studier av pregabalin gjort på smertepasienter ser man at noen av pasientene opplever en rusfornemmelse/eufori. Brå seponering kan gi abstinenssymptomer. Breivik påpekte også at det trengs en klarere terminologi, og representanter for det smertefaglige miljøet i Norge har foreslått at tre nye internasjonale begreper tas i bruk i Norge: Iatrogent påført feilbruk, problematisk opioidbruk og addiksjon. Begreper som misbruk og avhengighet kan være uklare og stigmatiserende. Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122

16-03-2009 side 2/6 Jørgen G. Bramness presenterte tall for bruken av gabapentinoider basert på data fra Grossiststatistikken i perioden 2000 til 2008 og fra Reseptregisteret for perioden 2004 til 2007. Etter at pregabalin kom på markedet har forbruket av gabapentin gått ned. Forbruket av pregabalin har økt mer enn nedgangen i gabapentin skulle tilsi. Pregabalin anses generelt sett ikke for å være avhengighetsskapende når det brukes i behandlingen av smerter og angst. Det er ikke er funnet forsterkende effekter (behagelige følelser som pasienten kan ønske å gjenoppleve) i studier. Pregabalin har vært brukt som et alternativ både til benzodiazepinene og til opioid-analgetika. Det er godt likt blant brukerne (høy etterlevelse og pasienttilfredshet). Ulempene med pregabalin er at vi fremdeles ikke helt kan utelukke misbruk (det finnes rykter om at det selges på gata, og også den høye populariteten kan gi mistanke om misbruk) samt bivirkningene (oppstemthet, svimmelhet og søvnighet). Presenterte data omfattet alle som fikk minst én resept på enten pregabalin eller gabapentin, og pasientene ble delt opp i følgende grupper: Psykiatriske pasienter, epilepsipasienter, pasienter med nevropatisk smerte og andre (pasienter hvor det var vanskelig å avgjøre indikasjonen for forskrivningen mest allmennpraksis og leger uten spesialitet). Dataene tyder på en skjevhet i forbruket ved at en stor del av forskrivningen går til et fåtall pasienter. Tallene viste at ca 70 % av pasientene fortsatte å bruke benzodiazepiner til tross for at de begynte på et gabapentinoid, men mange pasienter kunne redusere mengden benzodiazepiner dersom de startet med pregabalin. Det samme gjaldt bruk av kombinasjonspreparater med paracetamol/kodein. Bramness konkluderte med at for de målbare misbruksparametrene kan pregabalin muligens være et problematisk medikament, spesielt for gruppen andre. Noen synes å kunne slutte med benzodiazepiner etter å ha startet med pregabalin, og reduksjonen av dosen benzodiazepiner hos psykiatriske pasienter etter oppstart av pregabalin var uttalt. Spørsmålet er imidlertid om man i slike tilfeller bytter ett misbrukspreparat med et annet? Kristin Kvande presenterte bivirkningstall for Lyrica. Etter godkjenning i 2004 er det mottatt 106 bivirkningsrapporter, noe som anses som et høyt antall for et legemiddel som har vært såpass kort tid på markedet. Det var ni rapporter som kan indikere misbruk og 3 rapporter på withdrawal syndrome. Det var også rapportert to dødsfall der årsaken var satt til plutselig død i den ene og uforklarlig død i den andre. Legemiddelverket har i tillegg mottatt et fåtalls bekymringsmeldinger om misbruk/avhengighet fra helsepersonell. Misbruk og avhengighet har ikke vært et tema i data fra produsenten. Diskusjon: Tallmaterialet presentert av Bramness kan gi et inntrykk av for stor forskrivning blant allmennpraktikere. Behov for eventuelle tiltak ble diskutert: Bør behandlingen kun skrives ut av spesialister? Bør reseptstatus endres fra reseptgruppe C til B? Lyrica er godkjent i sentral prosedyre og endring av reseptstatus kan ikke gjøres på nasjonalt nivå alene. Pregabalin har i dag tre ganger så mange brukere som gabapentin, og dermed trolig også mer misbruk. Omfattende markedsføring av Lyrica i forhold til Neurontin (gabapentin) kan ha betydning for de forskjeller vi ser i forskrivningsmønsteret. Råd fra Bivirkningsnemnda:

16-03-2009 side 3/6 Legemiddelverket anbefales å ta saken opp til diskusjon på europeisk nivå. En publikasjon om pregabalin og misbruksproblematikk som kommer i neste nummer av Tidsskriftet for Den norske legeforening kan støtte dataene som ble lagt fram på møtet. Det er mulig at markedsføringen har bidratt til at pregabalin forskrives til pasientgrupper der det ikke er dokumentert effekt og som kanskje også har større misbrukspotensial. Markedsføringen bør derfor overvåkes enda mer intensivt enn det som er gjort til nå. 2009/3 Vallergan (alimemazin) alvorlige bivirkninger og mangelfull effektdokumentasjon behov for tiltak med hensyn til forskrivning til barn? Jørgen G. Bramness innledet med et foredrag med tittelen Alimemazin (Vallergan): Et egnet søvnmiddel for barn?, basert på en artikkel i Tidsskrift for Den norske legeforening der han er en av forfatterne. Alimemazin er et sedativt antihistamin i fentiazinklassen med mange tilleggseffekter. Det er en utbredt og økende bruk av medikamentet, også hos små barn. Det er mangelfull dokumentasjon for effekt og sikkerhet når alimemazin brukes som sovemiddel, og den utbredte bruken hos små barn bør evalueres kritisk. Alimemazin har både antidopaminerge, antikolinerge, antiadrenerge, lokalanestetiske (natriumkanalblokkerende) og sederende (antihistaminerge) effekter. Det er betydelig bruk blant små barn til tross for at det i preparatomtalen er angitt at Vallergan ikke er anbefalt til barn under to år fordi sikkerheten ikke er tilfredsstillende dokumentert. Kristin Kvande presenterte bivirkningstall som viser at det etter markedsføring i 1960 har kommet inn 33 spontanrapporter til Legemiddelverket. Det er fem rapporter hos barn, og to av disse barna døde: En gutt på 26 måneder og en gutt på vel to måneder døde plutselig. Det var også rapportert ett tilfelle av aplastisk anemi hos en 17 måneder gammel gutt. Vallergan er godkjent for bruk hos barn fra to år og oppover sammen med atferdsterapeutiske tiltak ved søvnforstyrrelser og som premedikasjon. I USA kom det en boxed warning for prometazin (et annet preparat i fentiazin-klassen) i 2005 og det ble kontraindisert til barn under to år på grunn av risiko for fatal respirasjonsdepresjon. Advarselen sa også at forsiktighet bør utvises ved bruk hos barn over to år og at laveste effektive dose må benyttes. Diskusjon: Søvnproblemer hos barn er ganske utbredt. Det er bekymringsfullt at man bruker Vallergan til de aller minste barna (0-2 års alder). I forhold til den utbredte bruken er det rapportert få bivirkninger, men dødsfall ved antatt terapeutisk dosering er alvorlig. Det ser ut til å være et norsk fenomen at man forskriver så mye Vallergan til barn. Det er ulike oppfatninger i forskjellige miljøer av om det har noen effekt eller ei. Det er også usikkert hvor mye som faktisk blir brukt i forhold til den mengden som blir forskrevet, og det ble diskutert om en reduksjon i pakningsstørrelsen kan være hensiktsmessig (mikstur på 150 ml er stor pakningsstørrelse i forhold til behovet hos barn). Det er få alternativer til Vallergan i den aktuelle pasientgruppen. Vil legemiddelbruken skyves over til Phenamin dersom det advares mot Vallergan? Råd fra Bivirkningsnemnda:

16-03-2009 side 4/6 Det er bekymringsfullt at mange 0-2 åringer bruker Vallergan, og det anbefales at Legemiddelverket tar opp med produsenten hvorvidt det er aktuelt å innføre en kontraindikasjon hos denne aldersgruppen med støtte i Bramness artikkel og tiltakene i USA overfor prometazin. Ved innføring av en eventuell kontraindikasjon bør Legemiddelverket legge ut informasjon blant annet om hva som kan brukes i stedet for Vallergan. Eventuelle begrensninger bør i prinsippet gjelde alle førstegenerasjonsantihistaminer. 2009/4 Phosphoral (dinatriumfosfat/natriumdihydrogensulfat) og risiko for nyresvikt bør preparatet være reseptpliktig? Oppfølging fra forrige møte der det ble orientert om bivirkningsmeldinger som gjelder til dels irreversibel nyresvikt etter bruk av preparatet. Mohammad Nouri Sharikabad presenterte tall fra periodiske sikkerhetsoppdateringer (PSUR) for Phosphoral i perioden 2000-2005 som viste at det internasjonalt har kommet 177 spontanrapporter. De fleste gjaldt elektrolyttforstyrrelser og konsekvenser av dette. Legemiddelverket publiserte informasjon om Phosphoral og nyresvikt på hjemmesiden før jul, og anbefalte blant annet at makrogolbaserte legemidler kan være å foretrekke hos utsatte pasienter. Problemstillingen er også omtalt i Bivirkningsnytt, Tidsskrift for Den norske legeforening nr 3/2009. Legemiddelverket ønsker råd om det er nødvendig med flere tiltak og om Phosphoral (og eventuelt resten av den aktuelle legemiddelgruppen) bør reseptbelegges. Diskusjon: Ettersom pasienten uansett må ha en henvisning til kirurgi eller radiologisk/endoskopisk undersøkelse bør det ikke skape uforholdsmessig store problemer om preparatene blir gjort reseptpliktige. Henvisende lege er vanligvis også nærmest til å kjenne pasientens sykehistorie og bruk av eventuelle samtidige legemidler av betydning. Råd fra Bivirkningsnemda: Informasjonen som ble lagt ut på hjemmesiden før jul var god og dekkende. Det anbefales at den aktuelle legemiddelgruppen reseptbelegges. 2009/5 P-piller og venøs tromboembolisme veien videre etter ekspertmøtet 11. november 2008 Pernille Harg oppdaterte Nemnda om fremdriften i Legemiddelverkets p-pilleprosjekt og, i samarbeid med Kari Furu, om resultatene av ekspertmøtet om p-piller i november 2008. For perioden 1998-2007 er det rapportert 170 tilfeller av tromboembolier, hvorav 12 dødsfall. En høy andel (58 %) av kvinnene hadde også andre risikofaktorer enn p-pillebruk, men her er det mye mangelfulle data. Over halvparten (87) av rapportene gjelder Yasmin, deretter følger Trionetta (som i hoveddelen av perioden har vært det mest solgte medikamentet) med 21. Hensikten med ekspertmøtet var blant annet å søke råd om det er tiltak Legemiddelverket kan gjøre for å redusere forekomsten av alvorlige bivirkninger i Norge og for å redusere alvorlighetsgraden av bivirkningene (risikominimeringstiltak). Resultatene fra ekspertmøtet er foreløpig ikke publisert, men hovedkonklusjonene var at: det ikke mangler kunnskap om problemstillingen hos helsepersonell

16-03-2009 side 5/6 det er rom for bedre kommunikasjon mellom pasient og helsepersonell det må sikres at pasienten forstår informasjonen nye brukere bør starte med p-piller som inneholder levonorgestrel og etinyløstradiol, men at det ikke er grunn til at nåværende brukere skal bytte enkelte grupper kvinner ikke bør få p-piller. Legemiddelverket ønsker fortsatt å kommunisere at nytte-risikoforholdet for p-piller er positivt når riktig preparat gis rett pasient. Det er likevel viktig at kvinnene er godt kjent med symptomene på blodpropp og kontakter lege raskt dersom de oppstår. Kvinnene må også bevisstgjøres at de må informere om p-pillebruk ved kontakt med helsevesenet. Helsepersonell må gi balansert og grundig informasjon om nytte og risiko ved p-pillebruk ved forskrivning, og de må tenke blodpropp når kvinner har uklare symptomer. Planene videre er å legge ut utfyllende informasjon om utfallet av ekspertmøtet på Legemiddelverkets hjemmeside, opprettholde aktivitet i media, samt å jobbe for utarbeidelse av informasjonskort til utdeling på apotek. I tillegg ønsker man å jobbe opp mot andre etater, særlig Helsedirektoratet, om prevensjonssikkerhet og prevensjonsveiledning generelt. Det vurderes om man bør se nærmere på bidragsordningen for 16 til 19-åringer, samt å se nærmere på om prisen på de ulike p-pillene er til hinder for mest mulig optimal forskrivning. Kommentarer: Det er viktig at de som bruker p-piller tar ansvar for egen helse og er klar over symptomer på blodpropp. Det er også viktig at leger har en lav terskel for å tenke på tromboemboli som en differensialdiagnose når kvinner som bruker p-piller tar kontakt. Undersøkelser har vist at jo mindre typiske symptomer man har, dess større er sjansen for å dø av tromboemboli. Det er en overrapportering for Yasmin, noe man periodevis også har sett i andre land, men man må huske på at den store medieoppmerksomheten Yasmin har hatt vil påvirke rapporteringen. Pasientkort/informasjonskort virker som et lovende tiltak, og Nemnda støtter Legemiddelverkets planer om å jobbe videre med et slikt tiltak. For mange kvinner er p-piller trygt og nyttig og bør fortsatt brukes. Generelt synes Bivirkningsnemnda at konklusjonene fra ekspertmøtet er gode og fornuftige. 2009/6 Eventuelt Ekspertkomiteer som gir råd til Food and Drug Administration (FDA) har anbefalt å suspendere to astmalegemidler av typen langtidsvirkende beta-2-agonister (LABA) på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger. LABA er assosiert med økt risiko for astmadød når de brukes alene. De nye anbefalingene fra USA ble diskutert på europeisk nivå i PharmacoVigilance Working Party (PhVWP) i desember, og det er planlagt å ta opp saken igjen tidlig i 2009 når resultatene fra en pågående observasjonsstudie er klare. Legemiddelverket avventer diskusjonen på europeisk nivå før tiltak gjøres i Norge. Saken tas opp igjen når den er diskutert i PhVWP på nytt. Kampanjen Barn og bivirkninger: Kampanjen er et samarbeid mellom RELIS og Legemiddelverket. Det er laget en brosjyre for å fokusere på bivirkningsproblematikk

16-03-2009 side 6/6 og rapportering hos barn, samt klistremerker som er tilpasset barnelegenes akuttveileder. Dette skal utdeles av RELIS, som skal ha informasjonsmøter på barneavdelinger og barne- og ungdomspsykiatriske avdelinger. Det har siden 2004 vært ønske om å lage et tverrfaglig nettverk for å bidra til å heve kompetansen ved medikamentell behandling hos barn i Norge, øke sikkerheten for barn som behandles med legemidler, og bidra til utvikling av vitenskaplig kompetanse og akademisk tilknytning i Norge i forhold til farmakoterapi hos barn. Ansvaret for å bygge opp nettverket ble nylig tildelt Helse Vest (Haukeland Universitetssykehus), foreløpig som et pilotprosjekt over en periode på 9 måneder. Årsrapporten for 2008 er under arbeid og planlegges publisert i mars/april. Marzine mulig misbrukspotensial. Saken tas opp på neste møte. 2009/7 Dato for neste møte og aktuelle saker Neste møte blir torsdag 16. april 2009. Aktuelle saker er Marzine og mulig misbrukspotensial, samt LABA dersom det i mellomtiden er blitt diskutert på europeisk nivå. Med vennlig hilsen STATENS LEGEMIDDELVERK Tanja Sekretær for Bivirkningsnemnda