Virus- og prionsykdommer. PBM233 Mikrobiologi Siri Mjaaland

Transkript

1 Virus- og prionsykdommer PBM233 Mikrobiologi Siri Mjaaland

2 Oppsummering Mange ulike virus 6000 arter enorm diversitet Virus parasitt på cellenivå avhengig av levende celler for replikasjon. Har også en ekstracellulær fase viktig for spredning Fleste fordelaktige for verten som kan være alle levende celler Noen få - sykdomsfremkallende

3 Oppsummering Klassifisering av virus: Vertsspekter Symmetri (ikosaedral /helikal) Type nukleinsyre (DNA/RNA, ss/ds, +/-) Kappe/nakne Replikasjonsstrategi

4 Virusklassifisering Vertspreferanse Morfologi Nukleinsyreegenskaper Genetisk slektskap Kappe versus nakne Virionets diameter Antall kapsomerer Immunologiske egenskaper Intracellulær lokalisering Frigjøringsmetode Hva slags sykdom som forårsakes av viruset

5 Oppsummering Replikasjonsstrategi: 1) Initiell fase» Adsorpsjon» Penetrasjon»Fusjon 2) Replikasjonsfase 3) Modning / frigjøringsfase

6 Sykdomsfremkallende virus De mest prevalente infeksiøse sykdommene særlig i u- land er virussykdommer (vanskelig å behandle) De fleste virussykdommer er akutte, selvbegrensende infeksjoner Noen er alvorlige i normale friske voksne

7 Virus-vert interaksjoner VERTEN (cellen): INTERFERON I (IFN) IFN I: antivirale cytokiner, induseres av virale replikasjonsprodukter (som dsrna) Binding av IFN I til spesifikke celleoverflate reseptorer trigger intracellulær IFN signalering Induserer uttrykk av et stort antall IFN-stimulerte gener Setter vertscellen i en antiviral, antiproliferativ og immunregulerende tilstand VIRUS: MOTSTRATEGI A) Blokkering av IFN induksjon/uttrykk B) Forstyrrer IFN I reseptorbinding via falske virale reseptorer C) Forstyrrelse av intracellulær IFN signalrute D) Direkte nedregulering av ekspresjonsnivå av anti-virusgener

8 Hepatitt C virus Samspill mellom IFN I og HCV HCV kodete NS5A og E2 proteiner: interagerer og hemmer funksjon av PKR NS5A : forstyrrer cross-talk mellom MAPK (mitogen aktivert protein kinase) og JAK- STAT rutene

9 Herpes simplex virus Samspill mellom IFN I og HSV ICP0-proteinet blokkere JAK-STAT rute: nedregulerer direkte ekspresjonsnivå av ISG HSV-proteinet Us11 er en hemmer av PKR HSV kodet ICP34.5: forbigår effekt av PKR på translasjonskontroll, ved å rekruttere cellulær protein fosfatase 1α (PP1-α) til å defosforylere eif-2α HSV koder 2,5 -adenosin derivater for å blokkere 2,5 -oligo adenylat syntetase (OAS)-RNase L rute

10 Vaccinia virus Samspill mellom IFN og vaccinia virus (VV) koder for løselige IFN-reseptorer (B8R and B18R) - blokkerer binding av IFN E3L koder for dsrna-bindende protein: hemmer aktivering av PKR og blokkerer IFNresponser ved å ødelegge dsrna molekyler K3L-genet koder for en eukaryot initieringsfaktor 2, α subenhet (elf-2α) homolog som interferer med PKR ved å virke som et pseudosubstrat både K3L og E3L genproduktene blokkerer trolig IFN-indusert OAS antiviral rute VH1= viral fosfatase; forstyrrer IFN signalrute via defosforylering av STAT1

11 Samspill mellom IFN I og influensa virus influensavirus aktiverer P58 IPK mediert vertscelle stress-responsrute. Bruker denne mot vertscellen: dirigerer P58 IPK til å blokkere aktivering av PKR NS1 et dsrna-bindende protein, blokkerer dsrna- avhengige ruter inkludert indusjon av IFN I uttrykk NS1 samspiller også direkte med PKR og hemmer dets kinasefunksjon NS1 kan også interferere med med funksjonen av IRF (interferon regulerende faktorer)

12 Forkjølelse og influensa Influensa dobbelt så vanlig som alle andre infeksiøse sykdommer Forkjølelse - 15 x oftere enn alle andre infeksiøs sykdommer

13 Forkjølelse 75 % : rhinovirus ssrna picorna: vanligst. Minst 115 ulike serotyper 15 % : coronavirus ssrna 10 % : Adenovirus Coxsackievirus Respiratorisk syncytial virus (RSV) Orthomyxovirus

14 Influensa virus ssrna 8 gensegmenter HA og NA overflateglykoprotiener

15 -Kappevirus -HA og NA overflateproteiner (antigen drift) -ssrna -Segmentert genom (antigen shift)

16 Influensa Antigen drift Rask forandring (mutasjoner) av virus overflatemolekyler som et resultat av funksjonell seleksjon (for å unnslippe vertens nøytraliserende antistoffer) Antigen shift Ko-infeksjon av en enkelt celle med to ulike virus (1 and 2) Segmentene fra begge infiserende virus kan blandes (reassortering). Bare mulig for virus med et segmentert genom

17 Antigenic shift in influenza virus

18 Influensa virus reservoar Ville akvatiske fugler - opprinnelig reservoar for alle influensa både aviære og andre pattedyr Overføring mellom gris og menneske er påvist Mye tyder på overføring mellom ville ender og andre arter (mennesker, gris osv)

19 Fugleinfluensa Fugleinfluensa STOR variasjon av Influensa A virus i hos fugl, særlig andefugl Smitter SJELDEN over til andre dyreslag for eksempel pattedyr Influensa A generelt Kan deles inn i subtyper (HA og NA) 15 ulike HA 9 ulike NA Alle kombinasjoner av disse kan forekomme Fugleinfluensa Alle varianter forekommer Fuglene blir sjelden syke virus godt tilpasset verten virusene er stabile

20 Fugleinfluensa Smitte til andre, nye fuglearter Kraftigere sykdom Endret seleksjonspress: viruset forandrer seg eks.: høns /hønsepest: To subtyper, H5 og H7, spesiell evne til å endre egenskaper- på kort tid går de fra å være uskyldige til å bli dødelige Smitte til pattedyr Betydelig større overgang enn til høns Smitte skjer derfor meget sjelden Trodde: overgangen så vanskelig at virus måtte først tilpasses i en annen vert for eksempel gris Smitte direkte til menneske Første gang 1997 Hong Kong 18 tilfeller, 6 døde Smitte fra dødelig fugleinfluensa i høns fra Hong Kong

21 Fugleinfluensa Hong Kong 1997 H5N1 H9N2 H5N1 H9N2

22 Fugleinfluensa Siste utbrudd: svært alvorlig H5N1-utbrudd Startet i 2003 Stor sykelighet og dødelighet i hønsebestander Januar 2004: mennesker smittet - 23 av 34 døde!! Blusset opp igjen i juli 2004 Nye dødsfall blant mennesker fra august Slutten av desember 2004: økende antall sykdomstilfeller og dødsfall Viruset har IKKE så langt utviklet evne til å smitte LETT mellom mennesker

23 Influensa pandemi Fugleinfluensavirus er lite smittsomt mellom mennesker Det nåværende H5N1 gir trolig ikke et nytt verdensomspennende utbrudd (pandemi) Influensavirus forandrer seg Smittes et menneske av både fugleinfluensavirus og vanlig influensa samtidig: cellene i kroppen KAN produsere en krysning reassortant Kan gi et NYTT virus som INGEN har immunitet mot Tidligere influensa pandemier : Spanskesyken 1957: Asiasyken 1968: Hong-Kong syken

24 Antigenic shift in influenza virus

25 Hvorfor er det vanskelig å behandle virussykdommer?

26 Virus gener i drift Acellulære enheter med genom innesluttet i en proteinkappe (av og til med membran) Inneholder RNA eller DNA, ikke begge Reproduserer bare innen levende celler forårsaker derfor store medisinske problemer Det er vanskelig å forhindre at et antiviralt middel ikke skader cellen Til tross for dette er enkelte antivirale agens blitt utviklet

27 Kontroll av virusinfeksjoner Vektor kontroll (gul feber, dengue) Immunisering / vaksinering Aktivering av vertsresistens (IFN I-stim) Medikamenter

28 Kontroll av virussykdommer ved vaksinering Flere alvorlige virale sykdommer som rabies og kopper er kontrollert via immunisering Barnesykdommer: MMR-vaksine:» Meslinger (paramyxovirus) - ssrna» Kusma (paramyxovirus) - ssrna» Rubella (Togavirus) ssrna» Attenuerte virusvaksiner

29 Influensavirus vaksine Må lages mot hver enkelt virusvariant Må derfor vaksineres på nytt hver høst for å være beskyttet

30 Infeksjoner - immunresponser

31 Kontroll av virusinfeksjoner Medikamenter Selektiv toksisitet Blokkering av viral replikasjon Inhibering av viral DNA / RNA syntese Inhibering av modning / frigjøring av virus

32 TAMIFLU

33 Neuraminidase hemmere Zanamivir og oseltamivir (Tamiflu) - designet utfra 3D-strukturen på neuraminidasens aktive sete hemmer replikasjon av både influensa A og B Prodrug oseltamivir phosphate (Tamiflu) (GS 4104) omdannes hovedsakelig av hepatiske esteraser til oseltamivir carboxylate (GS 4071) Reduserer varighet og omfang av influensa ved tidlig bruk

34 Neuraminidase-hemmer

35 Influensa hemmere Amantadine Rimantadine -hemmer uncoating av virus -kan også hemme virus assembly

36 TAMIFLU

37 Stor gruppe komplekse dsdna virus -Forkjølelsessår -Genitale sår -Vanlig med latente infeksjoner

38 Acyclovir Hemming av herpesvirus DNA polymerisering

39 Effekt av Acyclovir på HSV

40

41

42

43 Forkjølelse -behandling - de fleste antivirale midler er ineffektive Nye antivirale medisiner designes basert på informasjon avledet fra 3D-strukturer - Eks.: antirhinoviruswin Binder seg til virus forandrer 3D-struktur av virusoverflaten; forstyrrer cellulært bindingssete forhindrer dermed infeksjon - Er også effektivt som behandling forhindrer at forkjølelse påbegynnes IFN-alfa