Alvorlige depressive episoder Normal dosering er 10 mg én gang daglig. Avhengig av individuell respons kan dosen økes til maksimalt 20 mg daglig.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Escitalopram Sandoz 5 mg filmdrasjerte tabletter Escitalopram Sandoz 10 mg filmdrasjerte tabletter Escitalopram Sandoz 20 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Escitalopram Sandoz 5 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 5 mg escitalopram (som oksalat) Hjelpestoff med kjent effekt: 65,07 mg laktose (som laktosemonohydrat) Escitalopram Sandoz 10 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg escitalopram (som oksalat) Hjelpestoff med kjent effekt: 86,67 mg laktose (som laktosemonohydrat) Escitalopram Sandoz 20 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg escitalopram (som oksalat) Hjelpestoff med kjent effekt: 173,34 mg laktose (som laktosemonohydrat) For fullstendig liste over hjelpestoffer, se punkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett Escitalopram Sandoz 5 mg: Hvit, rund, filmdrasjert tablett. Escitalopram Sandoz 10 mg: Hvit, oval, filmdrasjert tablett med delestrek på den ene siden. Tablettene kan deles i to like doser. Escitalopram Sandoz 20 mg: Hvit, rund, filmdrasjert tablett med delekors på begge sider. Tablettene kan deles i to eller fire like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av alvorlige depressive episoder. Behandling av panikklidelse med eller uten agorafobi. Behandling av sosial fobi. Behandling av tvangslidelse (OCD). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Sikkerheten ved dagsdoser over 20 mg er ikke vist. Escitalopram gis som én enkelt dagsdose og kan tas uavhengig av måltid. Alvorlige depressive episoder Normal dosering er 10 mg én gang daglig. Avhengig av individuell respons kan dosen økes til maksimalt 20 mg daglig. Vanligvis er 2-4 ukers behandling nødvendig for å oppnå antidepressiv respons. Etter bedring av symptomene bør behandlingen fortsette i minst 6 måneder for å vedlikeholde effekten. Panikklidelse med eller uten agorafobi

2 Anbefalt startdose er 5 mg daglig den første uken, før dosen økes til 10 mg daglig. Dosen kan økes til maksimalt 20 mg daglig avhengig av individuell respons. Maksimal effekt nås etter ca. 3 måneder. Behandlingen varer i flere måneder. Sosial fobi Anbefalt dose er 10 mg daglig. Symptomlindring oppnås vanligvis først etter 2-4 ukers behandling. Avhengig av individuell respons, kan dosen deretter reduseres til 5 mg eller økes til maksimum 20 mg daglig. Sosial fobi er en sykdom med et kronisk forløp og 12 ukers behandling anbefales for å befeste responsen. Langtidsbehandling av respondere er undersøkt i 6 måneder, og har vist seg på individuell basis å hindre tilbakefall. Effekt av behandlingen bør vurderes regelmessig. Sosial fobi er en vel definert diagnose for en konkret sykdom og bør ikke forveksles med overdreven sjenerthet. Medikamentell behandling er indisert når sykdommen begrenser yrkesmessige og sosiale aktiviteter. Denne behandlingen er ikke vurdert i forhold til kognitiv adferdsterapi. Medikamentell behandling er en del av en samlet behandlingsstrategi. Tvangslidelse (OCD) Anbefalt startdose er 10 mg en gang daglig. Avhengig av individuell respons kan dosen økes til maksimum 20 mg daglig. OCD er en kronisk sykdom, og pasientene bør derfor behandles tilstrekkelig lenge inntil en er sikker på at de er symptomfrie. Behandlingseffekt og dosering bør revurderes med jevne mellomrom (se punkt 5.1). Eldre pasienter (> 65 år) Startdosen er 5 mg en gang om dagen. Avhengig av responsen hos den enkelte pasient kan dosen økes til 10 mg daglig (se punkt 5.2). Effekten av escitalopram er ikke undersøkt hos eldre med sosial fobi. Barn og unge (< 18 år) Escitalopram er ikke anbefalt til barn og unge under 18 år (se punkt 4.4). Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet anbefales hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR mindre enn 30 ml/min) (se punkt 5.2). Nedsatt leverfunksjon En startdose på 5 mg daglig de første to behandlingsukene anbefales til pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon. Avhengig av individuell respons kan dosen økes til 10 mg daglig. Forsiktighet og ekstra omhyggelig dosetitrering anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se punkt 5.2). Sakte metaboliserere av CYP2C19 For pasienter som man vet er sakte metaboliserere av CYP2C19, anbefales en startdose på 5 mg daglig de første to behandlingsukene. Avhengig av individuell respons kan dosen økes til 10 mg daglig (se punkt 5.2). Seponeringssymptomer ved avsluttet behandling

3 Brå seponering bør unngås. Ved seponering av behandling med escitalopram bør dosen gradvis reduseres over en periode på minst en til to uker for å redusere risikoen for seponeringssymptomer (se punkt 4.4 og 4.8). Om ikke-tolererbare symptomer oppstår etter dosereduksjon eller avsluttet behandling, kan det vurderes å fortsette behandlingen med dosen som ble forskrevet sist. Deretter kan legen fortsette å redusere dosen, men mer gradvis. Escitalopram Sandoz 15 mg filmdrasjerte tabletter: Den delbare tabletten muliggjør fleksibel dosering. Hvis pasienten ikke kan dele tabletten på en korrekt måte, foretrekkes imidlertid tabletter med lavere styrke. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Samtidig behandling med irreversible, ikke-selektive monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) er kontraindisert grunnet risiko for serotonergt syndrom med agitasjon, tremor, hypertermi osv. (se punkt 4.5). Kombinasjonen av escitalopram og reversible MAO-A-hemmere (f.eks. moklobemid) eller den reversible ikke-selektive MAO-hemmeren linezolid er kontraindisert grunnet risikoen for at serotonergt syndrom kan oppstå (se punkt 4.5). Escitalopram er kontraindisert for pasienter med kjent forlenget QT-intervall eller kongenitalt forlenget QT-syndrom. Escitalopram er kontraindisert i kombinasjon med legemidler som er kjent for å gi forlenget QTintervall (se punkt 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Følgende advarsler og forsiktighetsregler gjelder den farmakoterapeutiske klassen SSRI-preparater (selektive serotoninreopptakshemmere). Bruk hos barn og ungdom under 18 år Escitalopram bør ikke brukes i behandling av barn og ungdom under 18 år. Selvmordsrelatert atferd (selvmordsforsøk og selvmordstanker) og fiendtlighet (hovedsakelig aggresjon, opposisjonell atferd og sinne) ble hyppigere observert i kliniske utprøvinger hos barn og unge behandlet med antidepressiva sammenlignet med de som fikk placebo. Dersom man likevel velger denne behandlingen ut ifra klinisk behov, bør pasienten følges nøye for mulige suicidale symptomer. I tillegg foreligger det ikke langtids sikkerhetsdata hos barn og unge vedrørende innvirkning på vekst, modning og atferds-/kognitiv utvikling. Paradoksal angst Noen pasienter med panikklidelse kan oppleve økning i angstsymptomer i begynnelsen av behandlingen med antidepressiva. Denne paradoksale reaksjonen avtar vanligvis innen de to første behandlingsukene ved fortsatt behandling. Lav startdose anbefales for å redusere muligheten for angstskapende effekt (se punkt 4.2). Krampeanfall Escitalopram bør seponeres hvis en pasient utvikler anfall for første gang eller hvis det er en økning i hyppigheten av anfall (hos pasienter med tidligere diagnostisert epilepsi). SSRI-preparater bør unngås hos pasienter med ustabil epilepsi, og pasienter med kontrollert epilepsi bør følges nøye. Mani SSRI-preparater bør brukes med forsiktighet hos pasienter med mani/hypomani i anamnesen. SSRIpreparater skal seponeres hos pasienter som går inn i en manisk fase. Diabetes

4 Behandling med et SSRI-preparat kan endre den glykemiske kontrollen (hypoglykemi eller hyperglykemi) hos pasienter med diabetes. Det kan være nødvendig å justere doseringen av insulin og/eller perorale antidiabetika. Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer til det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienter følges opp nøye inntil bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen. Andre psykiatriske lidelser Escitalopram Sandoz forskrives for, kan også være assosiert med en økt risiko for selvmordsrelaterte hendelser. Disse lidelsene kan dessuten opptre i forbindelse med depresjon. Det bør derfor tas samme forholdsregler ved behandling av pasienter med andre psykiatriske lidelser, som for pasienter med depresjon. Det er kjent at pasienter med en historie med selvmordsrelaterte hendelser eller som har betydelig grad av selvmordstanker før oppstart av behandlingen, har en større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk. Disse pasientene bør derfor følges nøye under behandlingen. En meta-analyse av placebokontrollerte kliniske forsøk på voksne pasienter med psykiatriske lidelser, viste en økt risiko for selvmordsrelatert adferd ved behandling med antidepressiva sammenlignet med placebo for pasienter yngre enn 25 år. Behandling av pasienter, særlig de med høy risiko, bør ledsages av tett oppfølging, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår. Akatisi/psykomotorisk rastløshet Behandling med SSRI-/SNRI-preparater har blitt assosiert med utvikling av akatisi, karakterisert ved en subjektiv ubehagelig eller urovekkende rastløshet og behov for å bevege seg, ofte sammen med manglende evne til å sitte eller stå rolig. Dette forekommer mest sannsynlig i løpet av de første ukene av behandlingen. Hos pasienter som utvikler disse symptomene, kan en økning i dosen være ugunstig. Hyponatremi Hyponatremi, trolig på grunn av utilstrekkelig utskillelse av antidiuretisk hormon (SIADH), har vært rapportert sjeldent ved bruk av SSRI, og bedres vanligvis ved seponering av behandlingen. Forsiktighet anbefales hos risikopasienter, som eldre, eller pasienter med cirrhose eller hvis legemidlet brukes i kombinasjon med andre legemidler som kan gi hyponatremi. Blødninger Det er rapportert om unormale kutane blødninger som ekkymose og purpura ved bruk av SSRIpreparater. Forsiktighet anbefales hos pasienter som tar SSRI-preparater, spesielt ved samtidig bruk av perorale antikoagulantia, med legemidler som er kjent for å påvirke blodplatefunksjonen (f.eks. atypiske antipsykotika og fentiaziner, de fleste trisykliske antidepressiva, acetylsalisylsyre og ikkesteroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAID-preparater), tiklopidin og dipyridamol) og hos pasienter med kjent blødningstendens. Elektrosjokkbehandling (ECT) Det er begrenset klinisk erfaring av samtidig bruk av SSRI-preparater og elektrosjokkbehandling (ECT), derfor er forsiktighet anbefalt. Reversible, selektive MAO-A-hemmere Kombinasjonen av escitalopram med MAO-A-hemmere anbefales generelt ikke grunnet risikoen for at serotonergt syndrom kan oppstå (se punkt 4.5).

5 Serotonergt syndrom Forsiktighet anbefales dersom escitalopram brukes samtidig med legemidler med serotonerg effekt som sumatriptan eller andre triptaner, tramadol og tryptofan. Det er rapportert om sjeldne tilfeller av serotonergt syndrom hos pasienter som har brukt SSRIpreparater samtidig med serotonergt virkende legemidler. En kombinasjon av symptomer som agitasjon, tremor, myoklonus og hypertermi kan tyde på at denne tilstanden er under utvikling. Dersom dette oppstår, skal behandling med SSRI-preparatet og det serotonergt virkende legemidlet seponeres omgående, og symptomatisk behandling initieres. Johannesurt Samtidig bruk av SSRI-preparater og urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) kan føre til økt forekomst av bivirkninger (se punkt 4.5). Seponeringssymptomer ved avsluttet behandling Seponeringssymptomer ved avsluttet behandling forekommer hyppig, særlig dersom seponeringen foretas brått (se punkt 4.8). I kliniske utprøvinger inntraff bivirkninger ved avslutning av behandlingen hos ca. 25 % av pasientene som ble behandlet med escitalopram og 15 % av pasientene som tok placebo. Risikoen for seponeringsreaksjoner avhenger av flere faktorer, deriblant varigheten av behandlingen, doseringen og hastigheten av dosereduksjon. De vanligst rapporterte bivirkningene er svimmelhet, sanseforstyrrelser (inkludert parestesi og fornemmelser av elektrisk støt), søvnforstyrrelser (inkludert insomni og intense drømmer), agitasjon eller angst, kvalme og/eller oppkast, tremor, forvirring, svetting, hodepine, diaré, økt hjerterytme, følelsesmessig ubalanse, irritabilitet og synsforstyrrelser. Som regel er disse symptomene milde til moderate, men hos enkelte pasienter kan de være svært intense. Symptomene viser seg som regel i løpet av de første dagene etter at behandlingen er seponert, men det har vært rapportert om svært sjeldne tilfeller av slike symptomer hos pasienter som utilsiktet har hoppet over en dose. Disse symptomene vil som regel forsvinne av seg selv innen to uker, selv om de kan vare lenger hos enkelte pasienter (2 3 måneder eller mer). Det er derfor anbefalt at doseringen av escitalopram gradvis reduseres over en periode på flere uker eller måneder når behandling skal opphøre, i henhold til pasientens behov (se "Seponeringssymptomer ved avsluttet behandling" under punkt 4.2). Koronar hjertesykdom Grunnet begrenset klinisk erfaring, anbefales forsiktighet hos pasienter med koronar hjertesykdom (se punkt 5.3). Forlenget QT-intervall Det er funnet at escitalopram forårsaker en doseavhengig forlengelse av QT-intervallet. Tilfeller av QT-forlengelse og ventrikulær arytmi, inkludert torsade de pointes, er rapportert i tiden etter markedsføring, hovedsakelig hos kvinnelige pasienter med hypokalemi eller med tidligere QTforlengelse eller andre hjertesykdommer (se pkt. 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 og 5.1). Det må utvises forsiktighet hos pasienter med betydelig bradykardi eller hos pasienter med nylig akutt myokardinfarkt eller ikke-kompensert hjertesvikt. Elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi og hypomagnesemi øker risikoen for maligne arytmier og skal korrigeres før behandling med escitalopram innledes. Hvis pasienter med stabil hjertesykdom skal behandles, bør det vurderes en EKG-undersøkelse før behandlingen innledes.

6 Hvis det forekommer tegn på arytmi under behandling med escitalopram, skal behandlingen avbrytes og et EKG skal utføres. Trangvinklet glaukom SSRI-preparater, deriblant escitalopram, kan ha en effekt på pupillstørrelse og medføre mydriasis. Denne mydriatiske effekten kan gjøre øyevinkelen trangere og føre til økt intraokulært trykk og trangvinklet glaukom, spesielt hos predisponerte pasienter. Escitalopram må derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med trangvinklet glaukom eller glaukom i anamnesen. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for arvelig laktasemangel ("Lapp lactase deficiency") eller glukose-galaktose-malabsorpsjon, bør ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Farmakodynamiske interaksjoner Kontraindiserte kombinasjoner: Irreversible, ikke-selektive MAO-hemmere Det er rapportert om tilfeller av alvorlige reaksjoner hos pasienter som fikk SSRI-preparater i kombinasjon med en ikke-selektiv, irreversibel monoaminoksidasehemmer (MAOH), og hos pasienter som nylig har avsluttet SSRI-behandling og påbegynt MAOH-behandling (se punkt 4.3). I enkelte tilfeller utviklet pasienten serotonergt syndrom (se punkt 4.8). Escitalopram er kontraindisert i kombinasjon med ikke-selektive, irreversible MAOH. Behandling med Escitalopram kan startes 14 dager etter avsluttet behandling med en irreversibel MAOH. Det bør gå minst 7 dager etter avsluttet escitaloprambehandling før man starter behandling med en ikkeselektiv, irreversibel MAOH. Reversibel, selektiv MAO-A-hemmer (moklobemid) Kombinasjonen av escitalopram og MAO-A-hemmere som for eksempel moklobemid er kontraindisert grunnet risikoen for serotonergt syndrom (se punkt 4.3). Hvis kombinasjonen likevel anses som nødvendig, bør den startes ved laveste anbefalte dose og pasienten bør følges nøye. Reversibel, ikke-selektiv MAO-hemmer (linezolid) Antibiotikumet linezolid er en reversibel ikke-selektiv MAO-hemmer og bør ikke gis til pasienter som behandles med escitalopram. Hvis kombinasjonen likevel anses som nødvendig, bør den startes ved laveste anbefalte dose og pasienten bør følges nøye (se punkt 4.3). Irreversibel, selektiv MAO-B-hemmer (selegilin) I kombinasjon med selegilin (en irreversibel MAO-B-hemmer) er forsiktighet påkrevet grunnet risikoen for å utvikle serotonergt syndrom. Selegilindoser inntil 10 mg daglig er blitt administrert samtidig med racemisk citalopram uten reaksjoner. QT-forlengelse Det har ikke vært utført farmakokinetiske eller farmakodynamiske studier på escitalopram i kombinasjon med andre legemidler som forlenger QT-intervallet. En additiv effekt av escitalopram og disse legemidlene kan ikke utelukkes. Det er derfor kontraindisert å administrere escitalopram samtidig med legemidler som forlenger QT-intervallet, slik som klasse IA og III antiarytmika, antipsykotika (f.eks. fentiazinderivater, pimozid, haloperidol), trisykliske antidepressiva, enkelte antibiotika (f.eks. sparfloxacin, moksifloksacin, erytromycin IV, pentamidin og antimalaribehandling, særlig halofantrin), enkelte antihistaminer (astemizol, mizolastin). Kombinasjoner som krever spesielle forholdsregler: Serotonergtvirkende legemidler

7 Samtidig administrering med serotonergt virkende legemidler (f.eks. tramadol, sumatriptan og andre triptaner) kan medføre serotonergt syndrom. Legemidler som senker krampeterskelen SSRI-preparater kan senke krampeterskelen. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av andre legemidler som kan senke krampeterskelen (f.eks. antidepressiva (trisykliske, SSRI-preparater), nevroleptika (fentiaziner, tioxantener og butyrofenoner), meflokin, bupropion og tramadol). Litium, tryptofan Det er rapportert om forsterket effekt når SSRI-preparater er gitt sammen med litium eller tryptofan, derfor bør samtidig bruk av SSRI-preparater med disse legemidlene foretas med forsiktighet. Johannesurt Samtidig bruk av SSRI-preparater og urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) kan føre til økt forekomst av bivirkninger (se punkt 4.4). Blødninger Forandringer i antikoagulant effekt kan forekomme når escitalopram gis samtidig med perorale antikoagulantia. Hos pasienter som får behandling med perorale antikoagulantia, bør blødningstiden følges nøye når escitaloprambehandling startes eller stanses (se punkt 4.4). Samtidig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kan øke blødningstendensen (se punkt 4.4). Alkohol Ingen farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaksjoner forventes mellom escitalopram og alkohol. Som for andre psykoaktive legemidler anbefales ikke en kombinasjon med alkohol. Legemidler som induserer hypokalemi/hypomagnesemi Det er nødvendig med forsiktighet ved samtidig bruk av legemidler som induserer hypokalemi/hypomagnesemi da disse forholdene øker risikoen for maligne arytmier (se pkt. 4.4). Farmakokinetiske interaksjoner Andre legemidlers påvirkning på farmakokinetikken til escitalopram Omsetningen av escitalopram medieres hovedsakelig via CYP2C19. CYP3A4 og CYP2D6 kan også bidra til omsetningen, men i mindre grad. Omsetningen av hovedmetabolitten S-DCT (demetylert escitalopram) synes å være delvis katalysert via CYP2D6. Samtidig administrering av escitalopram og omeprazol 30 mg én gang daglig (en CYP2C19-hemmer) førte til en moderat (ca. 50 %) økning i plasmakonsentrasjonen av escitalopram. Samtidig administrering av escitalopram med cimetidin 400 mg to ganger daglig (en moderat potent generell enzymhemmer) førte til en moderat (ca. 70 %) økning i plasmakonsentrasjonen av escitalopram. Forsiktighet bør utvises når escitalopram administreres samtidig med cimetidin. Dosejustering kan være berettiget. Forsiktighet bør derfor utvises ved samtidig bruk av CYP2C19-hemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol, tiklopidin) eller cimetidin. En reduksjon i dosen av escitalopram kan være nødvendig ifølge erfaring fra overvåkning av bivirkninger ved samtidig behandling. Effekt av escitalopram på farmakokinetikken til andre legemidler Escitalopram er en hemmer av enzymet CYP2D6. Forsiktighet anbefales når escitalopram administreres samtidig med legemidler som hovedsakelig omsettes via dette enzymet, og som har en smal terapeutisk indeks, f.eks. flekainid, propafenon og metoprolol (ved bruk mot hjertesvikt), eller enkelte legemidler som påvirker sentralnervesystemet som hovedsakelig omsettes via CYP2D6, f.eks.

8 antidepressiva som desipramin, klomipramin og nortriptylin eller antipsykotika som risperidon, tioridazin og haloperidol. Dosejustering kan være nødvendig. Samtidig administrering med desipramin eller metoprolol førte i begge tilfeller til en fordobling i plasmanivået av disse to CYP2D6-substratene. In vitro-studier har vist at escitalopram også kan forårsake en svak hemming av CYP2C19. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av legemidler som omsettes via CYP2C Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger bare begrensede kliniske data for escitalopram brukt under graviditet. Reproduksjonstoksiske dyrestudier av escitalopram til rotte viste embryo-føtotoksisiske effekter, men ingen økning i forekomsten av misdannelser (se punkt 5.3). Escitalopram skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig, og bare etter nøye vurdering av nytte/risiko. Nyfødte bør observeres hvis escitalopram er brukt i senere stadier av svangerskapet, særlig i tredje trimester. Brå seponering bør unngås under svangerskapet. Følgende symptomer kan forekomme hos den nyfødte dersom moren har brukt SSRI-/SNRI-preparater i den siste delen av svangerskapet: pusteproblemer, cyanose, apné, krampeanfall, temperatursvingninger, dieproblemer, oppkast, hypoglykemi, hypertoni, hypotoni, hyperrefleksi, tremor, nervøsitet, irritabilitet, letargi, vedvarende gråt, somnolens og søvnvansker. Disse symptomene kan skyldes enten serotonerge effekter eller seponeringssymptomer. I et flertall av tilfellene begynner komplikasjonene umiddelbart eller kort tid (<24 timer) etter fødselen. Epidemiologiske data har antydet at bruk av SSRI-er under graviditet, særlig sent i graviditeten, kan øke risikoen for vedvarende pulmonal hypertensjon hos den nyfødte (PPHN). Observert risiko var omtrent 5 tilfeller per 1000 graviditeter. I befolkningen generelt er forekomsten av PPHN 1 2 tilfeller per 1000 graviditeter. Amming Det forventes at escitalopram går over i morsmelk. Amming frarådes derfor under behandlingen. Fertilitet Data fra dyrestudier har vist at citalopram kan påvirke spermiekvalitet (se pkt. 5.3). Rapporter fra mennesker med enkelte SSRI-er har vist at en effekt på spermiekvaliteten er reversibel. Påvirkning på human fertilitet er ikke observert så langt. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Selv om det er vist at escitalopram ikke påvirker intellektuelle funksjoner eller psykomotoriske evner, kan alle psykoaktive legemidler svekke vurderingsevnen og evnen til å utføre oppgaver. Pasientene bør informeres om den mulige risikoen for at evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner kan påvirkes. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger forekommer hyppigst i løpet av første eller andre uke av behandlingen og avtar som regel i intensitet og hyppighet i løpet av behandlingen. Tabulert liste over bivirkninger

9 Bivirkninger kjent for SSRI-preparater og som også er rapportert for escitalopram enten i placebokontrollerte kliniske studier eller som spontane hendelser etter markedsføringen er oppført nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er fra kliniske studier, og er ikke placebo-korrigert. Frekvens defineres som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/ til 1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), eller ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100) Sjeldne ( 1/ til 1/1000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Hodepine Redusert appetitt, økt appetitt, vektøkning Angst, rastløshet, unormale drømmer Kvinner og menn: redusert libido Kvinner: anorgasmi Insomni, somnolens, svimmelhet, parestesi, tremor Vektreduksjon Bruksisme, agitasjon, nervøsitet, panikkanfall, forvirring Aggresjon, depersonalisering, hallusinasjoner Smaksforstyrrelser, søvnforstyrrelser, synkope Mydriase, synsforstyrrelser Tinnitus Anafylaktiske reaksjoner Serotonergt syndrom Trombocytopeni Syndrom som skyldes for høy sekresjon av antidiuretisk hormon (SIADH) Hyponatremi, anoreksi 2 Mani, selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd* Dyskinesi, bevegelsesforstyrrelser, krampeanfall, psykomotorisk uro/akatisi 2 Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Takykardi Bradykardi QT-forlengelse, ventrikulær arytmi, inkludert torsade de pointes Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Bihulebetennelse, gjesping Epistaksis Ortostatisk hypotensjon

10 Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Kvalme Diaré, obstipasjon, oppkast, munntørrhet Økt svetting Artralgi, myalgi Menn: ejakulasjonsforstyrrelser, impotens Tretthet, feber Gastrointestinale blødninger (inklusive rektalblødning) Urtikaria, alopesi, utslett, pruritus Kvinner: metroragi, menoragi Ødem Hepatitt, unormal leverfunksjonstest Ekkymose, angioødem Urinretensjon Galaktoré Menn: priapisme *Tilfeller av selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd har vært rapportert i forbindelse med escitaloprambehandling eller like etter behandlingsstopp (se punkt 4.4). 2 Disse tilfellene er rapportert for SSRIer. QT-forlengelse Etter markedsføring av preparatet har det vært rapportert tilfeller av QT-forlengelse og ventrikulær arytmi, inkludert torsade de pointes, hovedsakelig hos kvinnelige pasienter med hypokalemi eller med eksisterende QT-forlengelse eller annen hjertesykdom (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 og 5.1). Klasseeffekter Epidemiologiske studier, i hovedsak utført med pasienter over 50 år, viser en økt risiko for benbrudd hos pasienter som bruker SSRI-er og TCA-er. Mekanismen som fører til denne risikoen, er ukjent. Seponeringssymptomer ved avsluttet behandling Seponering av SSRI-/SNRI-preparater (spesielt brå seponering) medfører vanligvis seponeringssymptomer. De vanligst rapporterte bivirkningene er svimmelhet, sanseforstyrrelser (inkludert parestesi og fornemmelser av elektrisk støt), søvnforstyrrelser (inkludert insomni og intense drømmer), uro eller angst, kvalme og/eller oppkast, tremor, forvirring, svetting, hodepine, diaré, økt hjerterytme, følelsesmessig ubalanse, irritabilitet og synsforstyrrelser. Som regel er disse reaksjonene milde til moderate og vil gå over av seg selv, men hos enkelte pasienter kan de være alvorlige og/eller langvarige. Det er derfor anbefalt med gradvis dosereduksjon i intervaller når escitaloprambehandling ikke lenger er nødvendig (se punkt 4.2 og 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet på nettsiden: Field Cod 4.9 Overdosering Toksisitet Kliniske data om overdosering med escitalopram er begrenset, og mange tilfeller foreligger samtidig overdosering med andre legemidler. I de fleste tilfellene er det rapportert om milde eller ingen symptomer.fatale tilfeller av overdosering med escitalopram er i sjeldne tilfeller rapportert med

11 escitalopram alene; i de fleste av tilfellene gjelder samtidig overdosering med andre legemidler. Doser mellom 400 og 800 mg escitalopram alene er blitt tatt uten noen alvorlige symptomer. Symptomer Symptomer sett ved rapporterte tilfeller av overdosering med escitalopram, omfatter symptomer hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet (fra svimmelhet, tremor, og agitasjon til sjeldne tilfeller av serotonergt syndrom, krampeanfall og koma), mage-/tarmsystemet (kvalme/oppkast), og det kardiovaskulære systemet (hypotensjon, takykardi, QT-forlengelse og arytmi) samt elektrolytt- /væskebalanse (hypokalemi, hyponatremi). Håndtering Det finnes ingen spesifikk antidot. Etabler og oppretthold frie luftveier, sørg for tilstrekkelig tilførsel av oksygen og luftveisfunksjon. Magetømming og behandling med medisinsk kull bør vurderes. Magetømming bør utføres så snart som mulig etter oralt inntak. Overvåkning av hjertefunksjonen og vitale funksjoner sammen med generell symptomatisk behandling anbefales. EKG-monitorering anbefales ved overdosering hos pasienter med kongestiv hjertesvikt/bradyarytmier, hos pasienter som samtidig bruker legemidler som forlenger QT-intervallet, eller hos pasienter med endret metabolisme, f.eks. leversvikt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antidepressiva, selektive serotoninreopptakshemmere, ATC-kode: N06 AB 10 Virkningsmekanisme Escitalopram er en selektiv hemmer av serotoninreopptak (5-HT) med høy affinitet for det primære bindingsstedet. Det bindes også til et allosterisk bindingssted på serotonintransportøren, med 1000 ganger lavere affinitet. Escitalopram har ingen eller liten affininitet til en rekke reseptorer inklusive 5-HT1A-, 5-HT2-, DA D1- og D2-reseptorer, α1-, α2- og β-adrenoreseptorer, histamin H1-reseptorer, muskarine kolinerge reseptorer, benzodiazepin- og opioidreseptorer. Hemming av 5-HT-reopptak er den eneste sannsynlige virkningsmekanismen som kan forklare farmakologien og den kliniske effekten av escitalopram. Klinisk effekt Alvorlige depressive episoder Escitalopram er vist å være effektiv i akutt behandling av alvorlige depressive episoder i tre av fire dobbelt-blinde, placebokontrollerte kortvarige (8 uker) studier. I en langtidsstudie av forebygging av tilbakefall ble 274 pasienter som hadde respondert i en innledende 8-ukers, åpen behandlingsfase med escitalopram 10 eller 20 mg daglig, randomisert til fortsatt behandling med escitalopram i samme dose eller til placebo i inntil 36 uker. I denne studien opplevde pasienter som fikk fortsette med escitalopram betydelig lengre tid til tilbakefall i løpet av de påfølgende 36 ukene sammenlignet med pasientene som fikk placebo. Sosial fobi Escitalopram var effektiv i tre kortidsstudier (12 uker), og hos respondere i en 6 måneders studie på tilbakefallsfrekvens. I en 24-ukers dosefinnende studie, er det vist effekt av 5, 10 og 20 mg escitalopram. Tvangslidelse (OCD)

12 I en randomisert, dobbelt blind klinisk studie gav escitalopram 20 mg/dag bedre effekt enn placebo på Y-BOCS totalskår etter 12 uker. Etter 24 uker hadde både 10 og 20 mg/dag escitalopram bedre effekt sammenlignet med placebo. Escitalopram 10 og 20 mg/dag hindret tilbakefall hos pasienter som responderte på behandlingen med escitalopram i en 16 ukers åpen periode og som deretter gikk over i en 24 ukers, dobbeltblind placebokontrollert periode. Farmakodynamiske effekter I en dobbeltblind, placebokontrollert EKG-studie på friske individer var forandringen fra baseline QTc (Fridericia-korreksjon) 4,3 msek (90 % KI 2.2, 6.4) ved dosering 10 mg/dag og 10,7 msek (90 % KI 8.6, 12.8) ved supraterapeutisk dose på 30 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 og 4.9). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Absorpsjonen er nesten fullstendig og uavhengig av matinntak (gjennomsnittlig tid til maksimal konsentrasjon oppnås (gjennomsnittlig Tmax) er 4 timer etter gjentatt dosering). I likhet med racemisk citalopram, forventes den absolutte biotilgjengeligheten av escitalopram å være omtrent 80 %. Distribusjon Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd,β/F) etter peroral dosering er ca. 12 til 26 l/kg. Plasmaproteinbindingen er mindre enn 80 % for escitalopram og dets hovedmetabolitter. Metabolisme Escitalopram metaboliseres i leveren til demetylerte og didemetylerte metabolitter. Begge disse er farmakologisk aktive. Alternativt kan nitrogenet oksideres til N-oksidmetabolitten. Både morsubstans og metabolitter utskilles delvis som glukuronider. Etter gjentatt dosering er den gjennomsnittlige konsentrasjonen av demetyl- og didemetylmetabolittene henholdsvis % og <5 % av escitalopramkonsentrasjonen. Metabolisme av escitalopram til den demetylerte metabolitten medieres primært via CYP2C19. Noe bidrag fra enzymene CYP3A4 og CYP2D6 er mulig. Eliminasjon Halveringstiden (t½ β) etter gjentatt dosering er ca. 30 timer og oral plasmaclearance (Cloral) er ca. 0,6 l/min. Hovedmetabolittene har betydelig lengre halveringstid. Escitalopram og hovedmetabolittene forventes å elimineres både via lever og nyre. Hoveddelen av dosen utskilles som metabolitter i urinen. Farmakokinetikken er lineær. Steady-state plasmanivåer oppnås i løpet av ca. 1 uke. Gjennomsnittlige steady-state-konsentrasjoner av 50 nmol/l (mellom 20 og 125 nmol/l) oppnås ved en dagsdose på 10 mg. Eldre pasienter (> 65 år) Escitalopram synes å skilles ut mer langsomt hos eldre pasienter sammenlignet med yngre pasienter. Systemisk eksponering (AUC) er omtrent 50 % høyere hos eldre sammenlignet med unge friske frivillige (se punkt 4.2). Nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh kriterier A og B) var halveringstiden av escitalopram dobbelt så lang og eksponeringen var omtrent 60 % høyere enn hos forsøkspersoner med normal leverfunksjon (se punkt 4.2). Nedsatt nyrefunksjon Med racemisk citalopram er det observert en lengre halveringstid og en mindre økning i eksponering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (CLcr ml/min). Plasmakonsentrasjonene av metabolitten har ikke vært studert, men kan være forhøyet (se punkt 4.2).

13 Polymorfisme Det er observert at sakte metaboliserere av CYP2C19 har dobbelt så høy plasmakonsentrasjon av escitalopram enn hurtige metaboliserere. Ingen betydelig endring i eksponering ble observert hos sakte metaboliserere av CYP2D6 (se punkt 4.2). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen komplett konvensjonell rekke av prekliniske studier med escitalopram er utført ettersom toksikokinetiske og toksikologiske studier utført på rotte med escitalopram og citalopram viste liknende profiler. Alle opplysninger om citalopram kan derfor sies å også gjelde for escitalopram. Det er ikke utført noen gentoksisitets- eller karsinogenitetsstudier med escitalopram. Citalopram (racematet) var ikke gentoksisk i samtlige in vivo og de fleste in vitro gentoksisitetsstudier som er utført. Karsinogenitetsstudier med peroral administrering av citalopram til mus og rotte viste økt forekomst av karsinomer i tynntarmen hos rotte, noe som ble ansett som mulig forbundet med inntak av citalopram. Det er uklart om dette funnet også vil gjelde escitalopram, og hva slags relevans det eventuelt har for menneske. I sammenliknende toksikologiske studier av rotte forårsaket escitalopram og citalopram hjertetoksisitet, inklusive kongestiv hjertesvikt, etter behandling over flere uker og med doseringer som forårsaket generell toksisitet. Kardiotoksisiteten syntes å korrelere mer med maksimal plasmakonsentrasjon enn med systemisk eksponering (AUC). Maksimal plasmakonsentrasjon ved ingen-effekt-nivået var høyere (8 ganger) enn konsentrasjonene oppnådd ved klinisk bruk, mens AUC for escitalopram kun var 3 til 4 ganger høyere enn eksponering oppnådd ved klinisk bruk. For citalopram var AUC-verdiene for S-enantiomeren 6 til 7 ganger høyere enn eksponeringen oppnådd ved klinisk bruk. Disse funnene er sannsynligvis forbundet med en forsterket påvirkning på biogene aminer, dvs. sekundært til de primære farmakologiske effektene, noe som fører til hemodynamiske effekter (redusert blodstrøm i hjertet) og iskemi. Den nøyaktige mekanismen for hjertetoksisitet hos rotte er imidlertid uklar. Klinisk erfaring med citalopram samt erfaring fra kliniske studier med escitalopram tyder ikke på at disse funnene har noen klinisk korrelasjon. Økt innhold av fosfolipider er observert i enkelte vev f.eks. lunger, bitestikkel og lever, etter behandling av rotte med escitalopram og citalopram over lengre perioder. Funn i bitestikkel og lever ble sett ved eksponeringer tilsvarende de hos menneske. Effekten er reversibel etter seponering. Akkumulering av fosfolipider (fosfolipidose) hos dyr er observert i forbindelse med mange kationiske amfifile legemidler. Det er ikke kjent om dette fenomenet har noen signifikant betydning for mennesker. I utviklingstoksikologiske studier av rotte ble det sett embryotoksiske effekter (redusert fødselsvekt og reversibel forsinket ossifisering) ved eksponering over den som oppnås ved klinisk bruk (AUC). Det ble ikke bemerket noen økt hyppighet av misdannelser. En pre- og postnatal studie viste redusert overlevelse i dieperioden ved eksponering over den som oppnås ved klinisk bruk (AUC). Data fra dyrestudier har vist at citalopram induserer en reduksjon av fertilitetsindeks og graviditetsindeks, reduksjon i antall implantasjoner og unormal sperma ved eksponering som overskrider human dose. Ingen data fra dyrestudier relatert til dette aspektet er tilgjengelig for escitalopram. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Mikrokrystallinsk cellulose

14 Krysskarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearat Vannfri kolloidal silika Drasjering: Hypromellose Makrogol 6000 Titandioksid (E 171) Talkum 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Escitalopram Sandoz 5 mg og 10 mg OPA-Al-PVC-Al blister: 2 år Escitalopram Sandoz 20 mg OPA-Al-PVC-Al blister: 3 år Escitalopram Sandoz 5 mg, 10 mg og 20 mg HDPE-boks 3 år 6 måneder etter at HDPE-boksen er åpnet 6.4 Oppbevaringsbetingelser HDPE-boks Etter første gangs åpning av HDPE-boksen: Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) OPA-Al-PVC/Al blisterpakninger i kartong 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 56x1, 60, 60x1, 90, 98, 98x1, 100, 100x1, 200 og 500 tabletter HDPE-bokser med PP-skrukork inklusive tørkemiddel 28, 30, 56, 60, 98, 100 og 250 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: mg:

15 20 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO