Humatrope sylinderampulle inneholder 24 mg somatropin. Etter rekonstituering inneholder den 2,08 mg/ml.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Humatrope, 6 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning Humatrope, 12 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning Humatrope, 24 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Humatrope 6 mg: Humatrope 12 mg: Humatrope 24 mg: Humatrope sylinderampulle inneholder 6 mg somatropin. Etter rekonstituering inneholder den 2,08 mg/ml. Humatrope sylinderampulle inneholder 12 mg somatropin. Etter rekonstituering inneholder den 4,17 mg/ml. Humatrope sylinderampulle inneholder 24 mg somatropin. Etter rekonstituering inneholder den 8,33 mg/ml. Somatropin fremstilles i Escherichia coli ved rekombinant DNA-teknikk.k Humatrope inneholder mindre enn 1 mmol natrium per dose, dvs tilnærmet natriumfritt. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning. Pulveret er hvitt til nesten hvitt. Væsken er en klar oppløsning. Humatrope sylinderampuller anvendes i kompatible CE-merkete penner. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Pediatriske pasienter Retardert vekst som følge av nedsatt eller opphevet egenproduksjon av somatropin. Turners syndrom. Vekstretardasjon hos barn som følge av kronisk nyresvikt.

2 Vekstforstyrrelse hos barn med lav høyde (nåværende høyde SDS <-2,5 og foreldrejustert høyde SDS <-1), som er født små i forhold til gestasjonsalder (SGA), med en fødselsvekt og/eller lengde under 2 SD, som ved fireårsalderen eller senere ikke har vist innhentingsvekst (HV SDS <0 i løpet av det siste året). Vekstretardasjon hos barn som følge av SHOX (Short Stature Homeobox)-gendefekt, verifisert ved DNA-analyse. Voksne pasienter Substitusjonsbehandling hos voksne med uttalt veksthormonmangel. Uttalt veksthormonmangel er definert som kjent hypotalamus/hypofysepatologi og kjent mangel på minst ett hypofysehormon, utenom prolaktin. Pasienten bør gjenomgå én dynamisk test for å diagnostisere eller utelukke veksthormonmangel. For pasienter med veksthormonmangel fra barndommen (uten tegn til hypotalamus-hypofysesykdom eller gjennomgått kranial stråling) anbefales to tester, unntatt for pasienter med lave IGF-I konsentrasjoner (<-2SD) som kan vurderes for en test. Kriteriene for veksthormonmangel i de dynamiske testene bør være strenge. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med veksthormon skal utføres av eller i samråd med spesialist som har erfaring i diagnostisering og behandling av pasienter med veksthormonmangel. Individuell dosering og administrasjonsregime. Administreres ved subkutan injeksjon etter rekonstituering. Injeksjonsstedet bør varieres for å unngå lipoatrofi. Ved nedsatt eller opphevet egenproduksjon av somatropin, må diagnosen være sikret ved stimulasjonstest eller ved påvist nedsatt døgnsekresjon av veksthormon før behandling igangsettes. Retardert vekst: Anbefalt dosering er 0,025-0,035 mg /kg kroppsvekt daglig gitt som subkutan injeksjon. Dette tilsvarer omtrent 0,7-1,0 mg /m 2 kroppsoverflate daglig. Turners syndrom: Anbefalt dosering er 0,045-0,050 mg /kg kroppsvekt daglig gitt som subkutan injeksjon, fortrinnsvis om kvelden. Dette tilsvarer omtrent 1,4 mg /m 2 daglig. Vekstretardasjon hos barn som følge av kronisk nyresvikt: Anbefalt dosering er 0,045-0,050 mg/kg/dag gitt som subkutan injeksjon. Barn født små for gestasjonsalder: Anbefalt dose er vanligvis 0,035 mg/kg/dag til slutthøyde er nådd. Behandlingen skal avsluttes dersom veksthastigheten (HV) etter 1 år er lavere enn +1 SDS (Standard deviation score). Behandlingen bør avsluttes dersom veksthastigheten er <2 cm/år. Dersom nødvendig, verifiseres dette ved skjelettalder >14 år (jenter) eller >16 år (gutter), samsvarende med lukking av epifyseskiver. Barn med SHOX-defekt: Anbefalt dosering er 0,050 mg/kg kroppsvekt daglig, gitt som subkutan injeksjon. Veksthormonmangel hos voksne: Anbefalt startdose er 0,15-0,30 mg/dag. En lavere startdose kan være nødvendig hos eldre og overvektige pasienter. Dosen økes gradvis i henhold til den enkelte pasients behov basert på klinisk respons og konsentrasjonen av IGF-1 i serum. Total daglig dose overstiger vanligvis ikke 1 mg. IGF-1-konsentrasjonene bør opprettholdes under øvre grense for alders-spesifikt normalnivå. Den laveste effektive dosen benyttes. Behovet for somatropin kan minke ved økende alder. Dosen reduseres ved vedvarende ødem eller alvorlig parestesi, slik at utvikling av karpaltunnelsyndrom unngås (se pkt. 4.8). Avhengig av dose og administrasjonsmåte, kan østrogenterapi påvirke respons på veksthormonbehandling. Høyere doser veksthormon kan være nødvendig for å oppnå tilsvarende økning i serum IGF-I hos kvinner, sammenlignet med menn. Dette gjelder særlig for kvinner under oral østrogen substitusjonsbehandling. Ved endring av administrasjonsmåte for østrogen (oral til transdermal eller omvendt), skal østrogennivå være nylig titrert (se pkt. 4.5). Økt sensitivitet overfor

3 veksthormon (uttrykt som endring i serum IGF-I pr. veksthormondose) over tid kan ses, særlig hos menn. Injeksjonsstedet bør varieres for å ungå lipoatrofi. For instruksjoner vedrørende rekonstituering av legemidlet før administrasjon, se pkt Kontraindikasjoner Somatropin skal ikke brukes når det er tegn til aktivitet i tumor. Intrakranielle lesjoner må være inaktive og antitumorterapi skal være fullført før start av veksthormonbehandling. Behandlingen skal seponeres dersom det oppstår tegn til tumorresidiv. Ukompensert hjertesvikt. Somatropin skal ikke brukes for å øke vekst hos barn der knoklenes epifyseskiver er lukket. Behandling med veksthormon skal ikke initieres hos pasienter som har akutt kritisk sykdom som følge av komplikasjoner etter åpen hjerte- eller bukkirurgi, som har multiple traumer eller som har akutt respirasjonssvikt (se pkt. 4.4) Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Høyeste anbefalte dagsdose bør ikke overskrides (se pkt. 4.2). Humatrope skal ikke løses opp med oppløsningsmidlet som følger med hvis pasienten har en kjent overfølsomhet for metakreasol eller glyserol. Det foreligger ikke data som gir grunn til å mistenke at behandling med veksthormon har noen innvirkning på residiv eller progresjon av intrakraniell tumor. Likevel skal det i standard klinisk praksis gjennomføres regelmessig undersøkelse av hypofysen hos pasienter som har hatt hypofyserelatert lidelse. En økt risiko for en sekundær tumor (benign eller malign) er rapportert hos pasienter som har hatt cancer i barndommen og som blir behandlet med somatropin. Intrakranielle tumorer, særlig meningeomer hos pasienter som har fått stråling mot hodet for den primære tumor er de vanligste av disse sekundære tumorer. Ved alvorlig eller residiverende hodepine, synsproblemer, kvalme og/eller oppkast, anbefales en fundoskopi med hensyn på eventuell papillødem. Ved papillødem bør diagnosen benign intrakraniell hypertensjon og eventuell seponering av veksthormonbehandling vurderes. Det foreligger idag ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å veilede i klinisk behandling av pasienter med ferdigbehandlet intrakraniell hypertensjon. Dersom veksthormonbehandling gjenopptas hos pasienter med ferdigbehandlet intrakraniell hypertensjon er det nødvendig med nøye monitorering av pasienten. Mangel på veksthormon kan føre til glidning av epifysebrusken (epifysiolyse). Barn som begynner å halte i løpet av veksthormonterapi bør utredes. Veksthormonbehandlingen bør ikke avsluttes før pasientens fulle vekstpotensiale er nådd. Den anbefalte dosen bør ikke overskrides på grunn av risiko for akromegali, hyperglykemi og glykosuri. Før somatropinbehandling mot vekstretardasjon sekundært til kronisk nyresvikt innledes, bør pasientene være fulgt i et år for å få bekreftet vekstforstyrrelsen. Konservativ behandling av nyresvikt (inklusive kontroll av acidose, hyperparatyreoidisme og ernæringsstatus i et år før behandlingen) bør være etablert og opprettholdes under behandlingen med somatropin. Behandling med somatropin seponeres ved nyretransplatasjon.

4 Veksthormon øker den ekstratyreoidale omdannelsen av T4 til T3, og kan på denne måten demaskere en begynnende hypotyreoidisme. Tyreoidea-funksjon skal derfor monitoreres hos alle pasienter. Hos pasienter med hypopituitarisme må standard substitusjonsbehandling overvåkes nøye når somatropin administreres. Voksne pasienter som har fått diagnostisert veksthormonmangel som barn må testes igjen som voksne før veksthormonterapi igangsettes. Alle som har vært behandlet med veksthormon som barn, bør få seponert denne behandlingen i 3-6 måneder med evaluering av seponeringseffekten i henhold til symptomer og biokjemisk testing. Kriterier for fortsatt behandling vil på bakgrunn av dette bli som for andre voksne. Effekt av veksthormon på recovery ble studert i to placebokontrollerte studier av 522 voksne pasienter; kritisk syke pasienter etter åpen hjerte- eller bukkirurgi, eller med respirasjonssvikt. Dødeligheten var høyere (41,9 % vs. 19,3 %) blant pasienter behandlet med veksthormon (5,3-8 mg/dag) sammenlignet med placebobehandlete. Sikkerhet ved behandling av disse pasientene er ikke fastslått. Gevinst ved behandling av pasienter med akutt kritisk sykdom må derfor vurderes mot mulig risiko. Humatrope er ikke indisert til langtidsbehandling ved vekstforstyrrelser som følge av genetisk bekreftet Prader-Willis syndrom med mindre det også er diagnostisert veksthormonsvikt. Søvnapné og sudden death er rapportert etter oppstart av veksthormonbehandling hos pasienter med Prader-Willis syndrom som hadde en eller flere av følgende risikofaktorer: Alvorlig overvekt, sykehistorie med obstruksjon i øvre luftveier eller søvnapné, eller uidentifisert luftveisinfeksjon. Barn født små for gestasjonsalder (SGA): Det anbefales å måle fastende plasmainsulin og blodglukose før start av veksthormonbehandling og årlig deretter. Hos pasienter med økt risiko for diabetes, skal oral glukosetoleransetest gjennomføres. Dersom diabetes diagnostiseres skal veksthormon ikke administreres før diabetesbehandling er stabilisert. Behandlingen med veksthormon kan deretter startes opp med nøye overvåkning av glukosemetabolismen. Det kan bli nødvendig å øke insulindosen. Det anbefales å måle plasma IGF-I før start av veksthormonbehandling og to ganger årlig deretter. Dersom gjentatte målinger overstiger +2 SD sammenlignet med referanser for kjønn, alder og pubertet, skal forholdet IGF-I/IGFBP-3 vurderes for evt. dosejustering. Noe av høyden som nås ved behandling kan tapes dersom behandlingen avsluttes før endelig høyde er nådd. For barn med SHOX og SGA anbefales ikke oppstart av behandling med Humatrope nær start av pubertet pga. begrenset erfaring. For barn som er født SGA skal andre medisinske årsaker eller behandlinger som kan forklare veksthemmingen utelukkes før behandling startes. Fordi somatropin kan redusere insulinfølsomheten, bør pasienten overvåkes for tegn på glukoseintoleranse. For pasienter med diabetes mellitus, kan insulindosen kreve justering etter oppstart av somatropinbehandling. Pasienter med diabetes eller glukoseintoleranse bør overvåkes nøye under somatropinbehandling. Eldre pasienter ( 65 år) kan være mer følsomme for effekt av Humatrope og slik ha større tilbøyelighet til å få (alvorlige) bivirkninger. Begrenset erfaring hos pasienter over 80 år. Data for langtidsbehandling av voksne foreligger ikke.

5 Pankreatitt hos barn Barn som behandles med somatropin har en forhøyet risiko for utvikling av pankreatitt sammenlignet med voksne som behandles med somatropin. Dette er sjeldent, men muligheten for pankreatitt bør vurderes hos barn som behandles med somatropin og får abdominale smerter. Utvikling av skoliose hos barn Skoliose kan utvikles eller forverres hos alle barn under rask vekst. Tegn på skoliose bør overvåkes under behandling. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Hvis pasienter med diabetes mellitus samtidig får behandling med somatropin, kan det være nødvendig med justering av insulindosen og/eller andre midler til diabetesbehandling. Humant veksthormon kan forårsake insulinresistens og pasienter bør monitoreres for påvisning av eventuell glukoseintoleranse Dersom glukokortikoid substitusjonsbehandling er påkrevet, bør glukokortikoiddosen og compliance følges nøye for å unngå nedsatt adrenerg funksjon eller inhibering av vekstfremmende effekt. Hos pasienter som behandles med somatropin kan tidligere udiagnostisert sekundær redusert adrenerg funksjon avdekkes med behov for glukokortikoid substitusjonsterapi. Avhengig av dose og administreringsvei kan østrogenterapi påvirke respons på veksthormonbehandling. Høyere doser veksthormon kan være påkrevet for å nå den samme respons i serum IGF-I hos kvinner som hos menn. Dette gjelder spesielt kvinner på oral substitusjonsterapi. Dersom administreringsvei endres (oral til transderma eller omvendt), skal veksthormon titreres pånytt. En økende sensitivitet overfor veksthormon (uttrykt som endring i serum IGF-I per dose veksthormon) over tid kan observeres, spesielt hos menn. Somatropin kan øke aktiviteten til Cytokrom P450 (CYP) hos mennesker. Dette kan føre til redusert plasmakonsentrasjon og redusere effekten av legemidler som metaboliseres via CYP 3A4 som kjønnshormoner, kortikosteroider, cyklosporin og antikonvulsiva. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Det er ikke utført dyrestudier med Humatrope. Det er ikke kjent om Humatrope kan gi skadelige effekter på fosteret eller om det kan påvirke reproduksjonsevnen. Humatrope skal kun gis til gravide kvinner hvis det er absolutt nødvendig. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Det er ikke utført studier med Humatrope på ammende kvinner. Forsiktighet bør utvises under bruk ved amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Forstyrrelser i immunsystemet: Hypersensitivitet overfor oppløsningsmiddel (metakresol/glycerol): 1 %-10 % Endokrine sykdommer: Hypotyreose: 1 %-10 % Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Gynekomasti: <0,01 % barn; 0,1 %-1 % voksne

6 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Mild hyperglykemi: 1 % barn; 1 %-10 % voksne. Type 2-diabetes mellitus: 0,1 % - 1 % barn; tilfeller hos voksne ble rapportert spontant med ukjent frekvens. Insulinresistens. Nevrologiske sykdommer: Benign intrakraniell hypertensjon: 0,01 %-0,1 %. Hodepine: > 10 % voksne. Søvnløshet: < 0,01 % barn; 1 %-10 % voksne. Parestesier: 0,01 % - 0,1 % barn; 1 %-10 % voksne. Karpaltunnelsyndrom: 1 %-10 % voksne. Karsykdommer: Hypertensjon: <0,01 % barn; 1 %-10 % voksne. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Muskelsmerter (myalgi): 1 %-10 % voksne, 0,01 %-0,1 % barn. Leddsmerter (artralgi): > 10 % voksne. Progresjon av eksisterende skoliose: 1 %-10 % barn Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Dyspné: 1 %-10 % voksne Søvnapné: 1 %-10 % voksne Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Svakhet: 0,1 %-1 %. Smerte på injeksjonsstedet: 1 %-10 %. Ødem: 1 %-10 % barn; 10 % voksne. Undersøkelser: Glykosuri: <0,01 % barn; 0,01 %-0,1 % voksne. I kliniske studier har man sett at ca. 2 % av pasienter med veksthormonsvikt og inntil 8 % av pasienter med Turners syndrom utviklet antistoffer mot veksthormon. Bindingskapasitet for disse antistoffene var lav og uten klinisk betydning. Antistofftest bør utføres hos pasienter som ikke responderer på veksthormonbehandling. Leukemi er rapportert hos et lite antall barn som er behandlet med veksthormon, men det er ikke vist økt insidens blant de som ble behandlet med veksthormon. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Field Cod 4.9 Overdosering Akutt overdosering kan initialt føre til hypoglykemi og deretter til hyperglykemi. Overdosering over lang tid kan føre til tegn og symptomer på gigantisme/akromegali. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hypofyseforlapphormoner og analoger, ATC-kode: H01A C01

7 Somatropin er et polypeptidhormon fremstilt ved rekombinant DNA-teknikk. Produktets aminosyrefrekvens er identisk med humant veksthormon fra hypofysen. Somatropin er syntetisert av en type Escherichia coli som er blitt tilført genet for humant veksthormon. Humatropes biologiske effekter tilsvarer de fra humant veksthormon fra hypofysen. Hovedeffekten av somatropin er stimulering av epifyseskiven i lange rørknokler. I tillegg stimuleres cellulær proteinsyntese og nitrogenretensjon. Humatrope stimulerer lipidmetabolismen, det øker mengden fettsyrer og HDL-kolesterol i plasma samt senker total mengde kolesterol i plasma. Behandling med Humatope har en positiv effekt på kroppskomposisjonen hos pasienter med nedsatt eller opphevet egenproduksjon av veksthormon ved at kroppens fettlagre blir redusert og at man får en tynnere kroppsmasse. Langtidsbehandling av pasienter med nedsatt eller opphevet egenproduksjon av veksthormon øker benmineraltettheten. Humatrope kan føre til insulinresistens. Store doser med humant veksthormon kan hemme glukosetoleransen. Data som hittil er tilgjengelig fra kliniske studier på pasienter med Turners syndrom indikerer at selv om noen pasienter ikke responderer på denne behandlingen, så har det blitt sett en økning i forhold til forventet høyde på gjennomsnittlig 3,3 ± 3,9 cm. I en klinisk studie der pasienter var barn født små for gestasjonsalder (SGA) (gjennomsnittlig alder 9,5 ± 0,9 år) som ble behandlet med en Humatropedose på 0,067 mg/kg/dag i to år, var den gjennomsnittlige økningen i høyden +1,2 SDS ved behandling. Resultatene fra denne studien med Humatrope er sammenlignbare med tilsvarende studier for andre veksthormonpreparater. Data for sikkerhet ved langtidsbruk er fremdeles begrenset. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper En dose på 100 g/kg til voksne menn gir en maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) på ca. 55 ng/ml, en halveringstid (t1/2) på ca. 4 timer og AUC på ca. 475 ng*time/ml. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen alvorlige toksikologiske reaksjoner er rapportert i subkroniske studier. Langtids dyrestudier med hensyn på karsinogenisitet og nedsatt fertilitet er ikke utført. Man har hittil ikke sett tegn til mutagenisitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Hvert sett inneholder: I. Sylinderampulle: Mannitol, glysin, dinatriumhydrogenfosfat, fosforsyre, natriumhydroksid. II. Sprøyte: Metakreasol, glyserol,

8 vann til injeksjonsvæsker, saltsyre, natriumhydroksid. 6.2 Uforlikeligheter Det finnes ingen kjente uforlikeligheter med Humatrope. Siden det ikke er utført kompatibilitetsstudier skal ikke legemidlet blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Før rekonstituering: 3 år Etter rekonstituering: Humatrope sylinderampuller er holdbar i 28 dager når fremstilt med det vedlagte oppløsningsmidlet og lagret i kjøleskap (2 C-8 C). Daglig oppbevaring i romtemperatur bør ikke overgå 30 minutter. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C-8 C). Må ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppløsningsmiddel og ferdigfremstilt oppløsning som har vært frosset skal ikke anvendes. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvert sett består av: Pulver og væske til injeksjonsvæske 6 mg: 1 sylinderampulle (silikonisert, Type I flintglass, lukket med silikonisert gummipropp og halobutylgummimembran med plastkapsel) med 6 mg somatropin pulver til injeksjonsvæske og 3,17 ml oppløsningsmiddel i en ferdigfylt sprøyte (silikonisert, Type I flintglass) med et stempel (gummi). Pulver og væske til injeksjonsvæske 12 mg: 1 sylinderampulle (silikonisert, Type I flintglass, lukket med silikonisert gummipropp og halobutylgummimembran med plastkapsel) med 12 mg somatropin pulver til injeksjonsvæske og 3,15 ml oppløsningsmiddel i en ferdigfylt sprøyte (silikonisert, Type I flintglass) med et stempel (gummi). Pulver og væske til injeksjonsvæske 24 mg: 1 sylinderampulle (silikonisert, Type I flintglass, lukket med silikonisert gummipropp og halobutylgummimembran med plastkapsel) med 24 mg somatropin pulver til injeksjonsvæske og 3,15 ml oppløsningsmiddel i en ferdigfylt sprøyte (silikonisert, Type I flintglass) med et stempel (gummi). 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Rekonstituering: Vedlagte oppløsningsvæske skal anvendes. Fest sylinderampullen til den ferdigfylte sprøyten med oppløsningsvæske og injisèr hele innholdet av den ferdigfylte sprøyten med oppløsningsmiddel i sylinderampullen. Nålen på sprøyten med oppløsningsvæske styrer væskestrålen mot sylinderampulleveggen. Etter rekonstituering: Vend forsiktig sylinderampullen opp og ned 10 ganger til innholdet er fullstendig oppløst. MÅ IKKE RISTES. Den ferdige oppløsningen skal være klar uten partikler. Dersom oppløsningen er uklar, skal innholdet IKKE INJISERES. Humatrope sylinderampuller anvendes i kompatible CE-merkete injeksjonspenner. Følg nøye pennens bruksanvisning for isetting av sylinderampulle, montering av kanyle og administrering av Humatrope.

9 Sprøyten med oppløsningsvæsken er kun til engangsbruk. Den skal kastes etter bruk. En ny, steril kanyle skal brukes hver gang Humatrope administreres. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan legemidler som ikke er nødvendig lenger skal kastes. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Eli Lilly Norge A.S. Postboks 6090 Etterstad N-0601 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 6 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 7. oktober 1987/ 7. oktober OPPDATERINGSDATO