Deres ref.: Dato: Vår ref.: Seksjon/saksbehandler: / Overvåkning/ Ane Simensen

Transkript

1 Bivirkningsnemnda - se liste Deres ref.: Dato: Vår ref.: Seksjon/saksbehandler: / Overvåkning/ Ane Simensen REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA Tilstede: Fra Bivirkningsnemnda: Kari Furu, Pål Wiik, Roar Dyrkorn, Aira Bucher, Nils Henrik Tollefsen, Ellen Bøhmer, Vibeke Juliebø Forfall: Ansgar Berg Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Ingebjørg Buajordet, Sigurd Hortemo, Hilde Samdal, Pernille Harg, Ane S. Simensen, Susanne Dertz, Bjørn Oddvar Strøm, Eirik Hagtvet Forfall: Jenny Bergman, fra RELIS 2014/09 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. 2014/10 Anxiolytika og hypnotika oppsummering fra Kunnskapssenteret Innledning Forsker Elisabeth Couto fra Kunnskapssenteret presenterte foreløpige data fra arbeidet med prosjektet «The use of benzodiazepine derivates and benzodiazepine related drugs and mortality». Denne kunnskapsoppsummeringen er bestilt av Legemiddelverket etter råd fra Bivirkningsnemnda (sak 2012/13). Elisabeth Couto presenterte prosjektgruppen som arbeider med bestillingen, og interne og eksterne fagfeller («reviewers») for prosjektet. Hovedmålet med prosjektet er å utføre en systematisk gjennomgang av mulig sammenheng mellom bruk av benzodiazepinderivater og benzodiazepinrelaterte legemidler og dødelighet samlet sett. Populasjonen er begrenset til alle menn og kvinner 18 år som bruker benzodiazepinderivater og benzodiazepinrelaterte legemidler, og kontroller. Personer med kreft eller som tidligere har hatt kreft, pasienter som bruker cytostatika og kritisk syke pasienter er ekskludert. Pasienter som har brukt mer enn én dose av legemidler innenfor ATC-gruppe N05BA, N05CD og N05CF er inkludert og Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Tlf.: Kto Postboks 63, Kalbakken, 0901 Oslo Fax: post@legemiddelverket.no Org.nr Besøksadresse: Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo

2 / Overvåkning/ Ane Simensen side 2 av 8 sammenlignet med pasienter som ikke har tatt disse legemidlene. Målet er å identifisere død (unntatt kreftdød) som hovedresultat, men andre resultater som tilfeller av kreftdød og krefthendelser vil også bli registrert. Kunnskapssenteret håper å være ferdig med gjennomgangen av de siste artiklene i slutten av oktober, deretter skal resultatene kvalitetssikres før det det kan publiseres på Kunnskapssenterets nettsider (forventet januar/februar neste år). Legemiddelverket vil få resultatene før de blir publisert. Prosjektplan og annen informasjon om prosjektet kan finnes på Kunnskapssenterets hjemmesider: Diskusjon: Nemnda kommenterte at en utfordring med gjennomgangen er at det er vanskelig å konkludere med om dødeligheten skyldes benzodiazepiner eller andre faktorer. Det er en utfordring at det er brukt ulik statistikk i de ulike artiklene og at kvaliteten varierer. Nemnda er overrasket over at det er påfallende få studier som er funnet så langt og mener det kan være utfordrende å få et klart resultat fra denne gjennomgangen. Råd fra nemnda: Nemnda tar saken til orientering og avventer sluttrapporten fra Kunnskapssenteret. 2014/11 Bivirkningsprofil for nyere kreftbehandling sammenlignet med «gammel» kreftbehandling Innledning Eirik Hagtvet fra Legemiddelverket presenterte bivirkningsprofilen for ny og gammel kreftbehandling generelt og ikke begrenset til kun biologisk kreftbehandling. «Gammel» kreftbehandling omfatter ikke-målrettet kreftbehandling og består stort sett av cytostatika med velkjente bivirkninger (beinmargssuppresjon, gastrointestinale bivirkninger, hårtap m.m). Fra midten av 2000-tallet har det kommet nye legemidler som er mer målrettet, som monoklonale antistoffer og tyrokinasehemmere. De nye målrettede kreftmidlene kategoriseres i klasser på bakgrunn av virkningsmekanisme. Legemidler i samme klasse gir liknende bivirkninger (klasseeffekter). VEGF-hemmere: VEGF-hemmere virker på angiogenesen (antiangiogenesebehandling) ved å nøytralisere signalproteinet VEGF (vascular endothelial growth factor) og hemme VEGF-reseptorer. Dette motvirker dannelsen av blodårer til svulstvev. VEGF/VEGF-reseptorer finnes ikke bare i svulstvev og dette medfører bivirkninger. De vanligste klasseeffektene man ser er hypertensjon, blødninger, tromboser, proteinuri, nyresvikt, sårhelingsvansker, gastrointestinal perforering og hypotyreose. Eksempel på noen legemidler i denne klassen er bevacizumab, sorafenib, pazopanib og axitinib.

3 / Overvåkning/ Ane Simensen side 3 av 8 Melanombehandling - BRAF-hemmere: Siden 2011 har det kommet flere nye målrettede behandlinger som BRAF-hemmere og ipilimumab. Omtrent 50 % av melanomtilfellene har en mutasjon i genet BRAF som fører til overaktivering av en signalvei i cellene som styrer cellevekst/celledeling. BRAF-hemmerne gir bivirkninger i hud (hyperkeratose, utslett, palmar-plantar erytrodysestesi), kutant plateepitelkarsinom, ikke-infeksiøs pyreksi, nyresvikt, uveitt, pankreatitt, fotosensitivitet og QT-forlengelse. Eksempler på legemidler i denne klassen er vemurafenib og dabrafenib. Ipilimumab har en annen virkningsmekanisme og har dermed andre bivirkninger. Det er et monoklonalt antistoff som er aktivt i T-celleaktivering, proliferasjon og lymfocyttinfiltrasjon i svulster som medfører kreftcelledød. Den har en indirekte virkningsmekanisme ved at den fremmer T-celle-mediert immunrespons. Bivirkningene er inflammatoriske som følge av økt eller overdreven immunaktivitet. Vanlige bivirkninger er diaré, utslett, kløe, tretthet, kvalme, oppkast, nedsatt appetitt og abdominalsmerte. En trend med nye kreftlegemidler, er at de ikke prøves ut på større pasientgrupper. Et eksempel er vismodegib som ble godkjent på bakgrunn av en enarmet hovedstudie med 100 pasienter, der de hyppigste bivirkningene var muskelspasmer (~75 %), alopesi (~65 %) og dysgeusi (~60 %). Man må forvente at bivirkningsprofilen til et legemiddel er mindre kartlagt når markedsføringstillatelsen blir gitt basert på små studier. Diskusjon: For de fleste nye legemidler er det gjort toarmede studier, men på de sjeldne kreftsykdommene benyttes mindre populasjoner og man har ofte ikke kontrollarmer (f.eks placebo) å sammenligne med. Ny kunnskap har ført til mer spesifikke diagnoser og mer målrettet behandling. Det man før regnet som en gruppe kreftpasienter blir nå ofte delt opp i flere grupper basert på genetiske mutasjoner. Dette bidrar til at pasientpopulasjonene ofte blir små. Behandling som har dramatisk effekt hos enkelte pasienter, kan fungere dårlig hos andre. De klassiske godkjenningsprosedyrene passer dårlig for ny målrettet kreftbehandling, disse godkjennes derfor ofte under Orphan-programmet. I enarmede studier er det tumorrespons som er det primære endepunktet man ser på, og ofte har man ikke modne overlevelsesdata tilgjengelig under godkjenningsprosessen. Det gjøres en vurdering av nytten mot risiko for pasientgruppen. Pernille Harg kommenterte at når det gjelder innrapportering av bivirkninger, er kreftlegemidler et område som byr på utfordringer fordi det er mye bivirkninger. Her er det viktig å fokusere på alvorlige og uventede bivirkninger. Mange av de nye kreftlegemidlene er biologiske legemidler som det er et særlig fokus for å øke rapportering på og hvor man også ser en økende trend til rapportering. Få av de nye kreftlegemidlene er i omfattende bruk, men mange av dem står på den europeiske overvåkingslisten. Råd fra nemnda: Nemnda mente at presentasjonen ga god oversikt over dette feltet og synes det var nyttig å lære av kompetansen på Legemiddelverket og oppfordret til mer av dette.

4 / Overvåkning/ Ane Simensen side 4 av /12 Søknad om kunnskapsoppsummering om sikkerhet og effekt av NSAID til Kunnskapssenteret Innledning: Bjørn Oddvar Strøm fra seksjon for legemiddelovervåking på Legemiddelverket presenterte et forslag til søknad til Kunnskapssenteret. Saken er diskutert tidligere i Bivirkningsnemnda (sak 2013/19). NSAIDs er blant de mest brukte legemidlene i Norge. Det er tidligere gjort regulatoriske tiltak på dette området i etterkant av at Vioxx (selektiv COX-2 hemmer) ble trukket fra markedet på grunn av risiko for hjertebivirkninger og bruken av de andre selektive COX-2 hemmerne ble begrenset. I tillegg har EMA nylig fullført en voldgiftsprosedyre for diklofenak og en voldgiftsprosedyre for høydose ibuprofen er nylig startet. Tall fra Reseptregisteret over utvikling i bruk av NSAIDs fra viser at det er klart flest brukere av diklofenak. Resultatene fra Oxford-studien 1 tyder på at det er omtrent like høy risiko for kardiovaskulære bivirkninger ved bruk av diklofenak og ibuprofen, som med koksiber. Det ble foreslått å avgrense NSAIDs til å gjelde ATC-gruppe M01A, unntatt glukosamin. Det overordnede spørsmålet i bestillingen til Kunnskapssenteret kan være om det fortsatt er positivt nytte-risikoforhold for oral/systemisk bruk av NSAIDs og om det er ulikheter mellom NSAIDs. En mulighet er å be Kunnskapssenteret sammenligne bruk av NSAIDs med bruk av paracetamol, opiater, ingen medikamentell behandling eller annen medikamentell behandling. Pasienttypene som inkluderes kan være kroniske brukere, tilfeldige brukere, langtidsbrukere og brukere av høye doser. Hva som menes med langtidsbruk og hvilke pasientgrupper man regner som risikopasienter må defineres. Det må også avklares hvordan man skiller gruppene, og om man skal anbefale at ulike pasienter bruker ulike NSAIDs. Et viktig spørsmål er hva man ønsker å bruke resultatet av kunnskapsoppsummeringen til. Et mulig tiltak kan være informasjonsarbeid, men dersom nytte-risikoforholdet er negativt må saken håndteres videre av EMA. Det må også vurderes om resultatene vil føre til endring av reseptstatus. En sammenfatning av spørsmålene ble presentert for Nemnda med spørsmål om det var mulig å spisse formuleringene. Diskusjon: Nemnda mente at dette er en stor bestilling, som kan være utfordrende å spisse. Det ble diskutert hva en kunnskapsoppsummering vil gi på nåværende tidspunkt. Nemnda ønsker seg helst studier på dette området og mener at alle spørsmålene som er presentert både i presentasjonen og diskusjonen er meget relevante. Resultatet fra to store industrisponsede studier om ibuprofen og paracetamol er ventet i første halvdel av 2015, og det blir interessant å se resultatene fra disse studiene. Det kunne være nyttig å gjøre en subgruppeanalyse på NSAIDs og sammenligne unge mot eldre og kort- mot langtidsbruk. Det er allerede informert på Legemiddelverkets nettsider om hvilke NSAIDs som bør brukes. 1 Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration, Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials, Lancet 2013; 382:769-79

5 / Overvåkning/ Ane Simensen side 5 av 8 Råd fra nemnda: Bivirkningsnemnda ønsker seg egentlig en studie istedenfor en kunnskapsoppsummering. En kunnskapsoppsummering fra Kunnskapssenteret vil antagelig ikke bidra til ytterligere kunnskapsøkning på nåværende tidspunkt. Nemnda ønsker å ta opp temaet igjen i løpet av 2015 når man har oversikt over resultater fra nye studier. Det blir derfor ikke sendt noen bestilling til Kunnskapssenteret på nåværende tidspunkt. 2014/13 Povidon oppsummering av voldgiftsprosedyre for Methadon Martindale Pernille Harg orienterte om denne voldgiftsprosedyren som gjelder alle produkter som inneholder povidon. Prosedyren ble avsluttet i juli I august 2013 mottok Legemiddelverket 11 bivirkningsmeldinger om virkestoffet polyvinylpyrrolidon (povidon). Det var meldt ett fatalt tilfelle og 10 meldinger om nyresvikt, og alle meldingene inneholdt informasjon om produktavleiring og uriktig administrasjonssted. Alle beskrev funn i biopsier fra injiserende misbrukere. Povidon er et hjelpestoff som blant annet tilsettes orale flytende metadonprodukter for å øke viskositet og forhindre injeksjon. Det finnes i ulike molekylstørrelser og det er hovedsakelig høymolekylært povidon (K90) som avleires i kroppen Mindre povidonmolekyler (for eksempel K25) filtreres ut gjennom nyrene. Methadon Martindale er hovedmistenkt i denne saken fordi dette er det eneste legemidlet med misbrukspotensiale der povidon K90 er tilsatt for å øke viskositeten. I voldgiftsprosedyren presenterte Sverige som rapportør og Norge som ko-rapportør sine vurderinger i PRAC. Utfordringer i prosedyren var at misbruk gjør det vanskelig å dokumentere hvilket legemiddel som er inntatt. Kunnskapen om helsetilstand og øvrig inntak av substanser er begrenset. Man kan ikke utelukke at det finnes andre kilder til povidon. Det er kjent at Methadon Martindale har vært i bruk i LAR i Bergensområdet, og man vet at injeksjon av povidon K90 er farlig. Man har derfor valgt å fjerne den kilden til povidon som myndighetene har ansvar for. Det var patologer ved Haukeland sykehus i Bergen som oppdaget og meldte videre disse tilfellene. Dette er resultatet av en tilfeldig oppdagelse på lab en, og patologene har fått honnør for grundig og godt arbeid. PRAC arrangerte et ekspertmøte som konkluderte med at det er sannsynliggjort at avleiringene i benmargen var povidon. Selv om det er svakheter i årsakssammenhengen, mente ekspertene at den potensielle risikoen ved injeksjon av povidonholdig metadon er tilstrekkelig for å gjøre noe med dette produktet. Ekspertene mente at informasjon til pasientene var viktig, men at det ikke alene vil ha noen effekt på å hindre at metadon ble injisert. PRAC konkluderte med at for produkter som inneholder lavmolekylær povidon skal produktinformasjonen oppdateres med teksten «må ikke injiseres» og det skal klargjøres hvilken type povidon produktet inneholder. Metadonprodukter som inneholder høymolekylært povidon (K90) suspenderes og betingelsen for å komme tilbake på markedet er at produktene reformuleres, der man tar misbrukspotensialet i betraktning. Utfallet var i tråd med både Sverige og Norges konklusjon.

6 / Overvåkning/ Ane Simensen side 6 av /014 Nyheter fra PRAC kort orientering Pernille Harg og Ingebjørg Buajordet orienterte om aktuelle saker fra PRAC. Natriumsalter Pernille Harg orienterte om en voldgiftsprosedyre om kardiovaskulær risiko ved bruk av legemidler som inneholder store mengder natriumsalter. Saken har bakgrunn i en artikkel fra BMJ fra november 2013 som reiste to problemstillinger: - Natrium i legemidler kan være assosiert med økt kardiovaskulær risiko - Legemidler som løses opp kan inneholde høye nivåer av natrium Natrium eller salter tilsettes som virkestoffer eller hjelpestoffer i flere legemidler. Særlig paracetamol brusetabletter kan inneholde mye natrium. WHO anbefaler < 5g salt eller 2g (87 mmol) natrium per døgn. Åtte brusetabletter paracetamol kan inneholde 201 % av WHOs anbefalte daglige inntak av natrium. Å erstatte natrium i legemidler er ikke praktisk mulig. PRAC foreslår å oppdatere «Excipients guideline», som er en veiledning for hjelpestoffer i legemidler, og å gi informasjon til forskrivere og pasienter om risikoen. Det kommer nye oppdateringer om saltinnhold som skal inn i pakningsvedlegget, som inkluderer råd for legemidler med ulikt natriuminnhold. Det vil bli regnet ut anbefalte doser for alle aktuelle aldersgrupper, også barn. Det er imidlertid ikke satt saltgrenser av WHO for barn, dette justeres derfor trolig etter kaloriinntak. Det er foreslått at alle legemidler dette gjelder skal oppdatere preparatomtaler og pakningsvedlegg og pakninger innen 12 måneder. Bromokriptin Ingebjørg Buajordet informerte om en avsluttet voldgiftsprosedyr om bruk av bromokriptin ved laktasjonshemming. Gjennomgangen av nytte-risikoforholdet for bromokriptin ved laktasjonshemming ble trigget av meldinger om kardiovaskulære bivirkninger, nevrologiske bivirkninger og psykiatriske bivirkninger. Etter fødsel er kvinner en sårbar gruppe for å få disse reaksjonene. Effekten er dokumentert, men sikkerheten er mer usikker. Det ble derfor konkludert med at nytte-risikoforholdet er negativt ved undertrykkelse av etablert laktasjon, men positivt når indikasjonen nå innskrenkes til «når umiddelbar laktasjonshemming er indisert av medisinske grunner (intra-uterin død, post-partum død, mor er HIV-infisert)». Bromokriptin er kontraindisert hos pasienter med hypertensjon og andre kardiovaskulære tilstander samt ved psykiatriske forstyrrelser. I Norge er bromokriptin markedsført som Parlodel. Kabergolin (Dostinex) er et alternativ. Bromheksin og ambroksol Ingebjørg Buajordet presenterte den pågående voldgiftsprosedyren for bromheksin og ambroksol brukt som slimløsende midler.

7 / Overvåkning/ Ane Simensen side 7 av 8 Bromheksin og ambroxol ble vurdert i samme prosedyre - ambrokshol er hovedmetabolitten til bromheksin. Belgia har gjort en gjennomgang av bivirkningsrapporter på ambroksol spesielt. Gjennomgangen ble utløst av meldinger om alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, anafylaksi og alvorlige hudreaksjoner. Det er mangelfull effektdokumentasjon ved bruk som slimløsende hos barn < 6 år, men sikkerheten er som hos voksne. Dette kan medføre at man vil anbefale at nytte/risiko er negativt for barn < 6 år. PRAC har bedt PDCO (Pediatric Committee) om råd for å få rede på hvilken plass bromheksin har i behandling hos barn. I Norge har vi Bisolvon på markedet, som er reseptfritt. Hydroksyzin Ingebjørg Buajordet presenterte den pågående voldgiftsprosedyren for hydroksyzin og doseavhengige kardiovaskulære bivirkninger. Hydroksyzin (anxiolytikum og førstegenerasjons antihistamin) brukes ved kløe, søvnproblemer og som premedikasjon. Risiko for doseavhengige kardiovaskulære bivirkninger (ved daglig dose >100 mg) trigget denne gjennomgangen. Publikasjoner viser at hydroksyzin kan gi blokkering av herg-kanaler og forlengelse av aksjonspotensialet (QT-forlengelse, TdP) ved lavere doser enn hva man tidligere har sett. Det er funnet et positivt nytte-risikoforhold ved symptomatisk kløe og som 2. linje behandling ved angst og negativt nytte-risikoforhold ved søvnproblemer og premedikasjon. PRAC ber PDCO om råd vedrørende effektdata hos barn ved søvnproblemer og kløe, alternativ behandling og risiko for off-label bruk. En endelig anbefaling fra PRAC kommer i november PRAC medlemmene skal heretter, om mulig, informere Bivirkningsnemnda/Kari Furu om PRAC-punkter i forkant av møtene, slik at man evt. kan innhente norske forbruksdata når det er aktuelt. 2014/15 Eventuelt Endring av reseptstatus for pregabalin Pregabalin har blitt diskutert i Bivirkningsnemnda tidligere under saksnummer 2009/02, 2010/05, 2011/03, 2013/04 og 2013/18. Legemiddelverket vil følge Nemndas anbefaling om å endre reseptstatus fra reseptgruppe C til B for pregabalin. For å sikre at alle problemstillinger knyttet til en slik endring er belyst har Legemiddelverket valgt å sende forslaget ut på offentlig høring med frist 15. oktober. Utfallet av høringen vil være klart til å presenteres ved neste møte i nemnda.

8 / Overvåkning/ Ane Simensen side 8 av 8 Ny helseregisterlov En oppdatert helseregisterlov kom 20. juni 2014 ( Loven inkluderer Legemiddelverkets bivirkningsdatabase som nasjonalt helseregister. Loven trer i kraft fra det øyeblikket Kongen i statsråd bestemmer dette, som er antydet fra 1. januar Legemiddelverket er fornøyd med innholdet i helseregisterloven. Før dette har noen effekt, må en forskrift være på plass. Legemiddelverket skal levere et råutkast til forskrift om nytt bivirkningsregister til HOD innen 15. oktober, der meldeplikt og krav om elektronisk melding vil inkluderes. Bivirkningsnemndas leder Kari Furu bidrar i dette arbeidet. Legemiddelverket jobber med å få et elektronisk meldesystem på plass. Dette prosjektet er meldt inn til NUIT (Nasjonalt utvalg for IT-prioritering i helse- og omsorgssektoren). Rapport om vanedannende legemidler Avdeling for legemiddelepidemiologi ved Folkehelseinstituttet har utarbeidet rapporten «Bruk av vanedannende legemidler » som ble publisert 23. september. Rapporten er laget på oppdrag fra HOD og baserer seg på data fra Reseptregisteret. Rapporten omfatter problemområdene at flere vanedannende legemidler forskrives samtidig, langvarig bruk av sovemedisiner og kontinuerlig bruk av vanedannende legemidler. 2014/16 Neste møte og aktuelle saker Neste møte i Bivirkningsnemnda blir torsdag 5. februar, kl Aktuelle saker: - Orientering om bivirkninger av biologiske legemidler - Rivotril og vurdering av behov for å endre reseptgruppe - Oversikt over bivirkninger av svineinfluensavaksinen Bivirkningsnemnda tenker igjennom andre aktuelle saker innenfor sine områder. Vennlig hilsen Statens legemiddelverk Ane S. Simensen (e.f.) Forsker, sekretær for Bivirkningsnemnda (sign.) Vedlegg: Presentasjoner fra møtet Kopi: RELIS