Mastocytose/ Systemisk mastocytose (SM) De vanligste problemer, symptomer og behandlingsformer

Transkript

1 Mastocytose/ Systemisk mastocytose (SM) De vanligste problemer, symptomer og behandlingsformer Ingunn Dybedal MD, PhD, overlege Avdeling for blodsykdommer OUS, Rikshospitalet I. Dybedal, MD, PhD 1

2 Mastocytose (WHO 2016: egen gruppe under myeloide neoplasier og akutt leukemi) Sykdom pga. at mastceller deler seg ukontrollert og hoper seg opp i ett eller flere organer (oftest i huden), I biopsi sees ansamling av unormalt utseende mastceller Inndeling Cutan mastocytose (mastcelleopphopning i hud) Urticaria pigmentosa Systemisk mastocytose (SM) Mastcelle sarkom (ben, hud, larynx, meninger, tykktarm) I. Dybedal, MD, PhD 2

3 Lokal destruktiv vekst Cellene er positive for tryptase, mutert c-kitd816v CD25+ kan gå over til mastcelleleukemi I. Dybedal, MD, PhD 3

4 Systemisk mastocytose (SM)- WHO 2016 Indolent SM (ISM) (treg, makelig, lat) Smoldering SM (SSM) (ulmende) SM med en assosiert hematologisk neoplasi (SM-AHN) (samtidig forekomst av blodsykdom) Aggressiv SM (ASM) Mastcelleleukemi (MCL): akutt og kronisk I. Dybedal, MD, PhD 4

5 Systemisk mastocytose (WHO 2016) Hovedkriterium: Multifokale infiltrater av mastceller (>15 i aggregater) i benmarg eller annet extracutant organ Bi-kriterier: > 25 % av mastcellene må være: unormale/ umodne Kit mutasjon (D816V) Mastcellene uttrykker CD2 og/ eller CD25 S-tryptase >20 ng/ml I. Dybedal, MD, PhD 5

6 Normal BM Benmarg ved SM I. Dybedal, MD, PhD B: Tryptasefargning 6

7 I. Dybedal, MD, PhD 7

8 Systemisk mastocytose (SM) Indolent (ISM): ikke B- eller C funn Smouldering (SSM): Ikke C-, men B- funn (minst 2): Ved SSM: Større mengde mastceller enn ved ISM Funksjonen i organene er upåvirket B-funn 1. >30% mastceller i benmargen og/el. Tryptase >200 µg/l 2. Dysplasi eller myeloproliferasjon i ikke-mc linje, men utilstrekkelig til diagnose MDS-AHN. Normale/ lett unormale blodtall 3. Stor lever, stor milt eller forstørede lymfeknuter, men funksjon upåvirket SM med assosiert hematologisk neoplasi (SM-AHN) Forekomst av: både SM og en blodsykdom som: Myelodysplastisk syndrom), akutt myeloid leukemi, myeloproliferative sykdommer, kronisk myelomonocyttleukemi, lymfom, myelomatose, ol) I. Dybedal, MD, PhD 8

9 Avansert Systemisk mastocytose 1. SM og samtidig blodsykdom Forekomst av: både SM og en blodsykdom som: 2. Aggressiv SM (ASM) C symptomer (minst ett): (stor mengde mastceller og nedsatt funksjon) 1. BM svikt (lav Hb <10, neutrofile <1, TPK.< lever stor med påvirket lever-funksjon (ascites (væske i maven) 3. milt stor og lavt antall blodplater og / eller Hb 4. skjelettaffeksjon: bl.a. brudd uten skikkelig skade 5. Mave-tarm systemet: dårlig opptak av mat og vekttap 3. Mastcelleleukemi (MCL): Akutt og kronisk SM + > 20% mastceller i benmargsutstryk, eller 10% mastceller i blodet I. Dybedal, MD, PhD 9

10 Forekomst av SM I Danmark: : 548 pasienter med SM Dan Nor USA ISM: n=450 82% 59% 46% SM subtype ukjent n=61 11% 7% SM AHNMD (n=24) 4% 16% 40% ASM n=8 2% 11% 12% MCL n=5 1% 5% 1% Totalt antall pas Incidens Danmark (inkludert UP): 0.89/ /år BJM 2014;166: Blood 2009;113: I. Dybedal, MD, PhD 10

11 Hierarkiet for bloddannende celler Lymfatiske system Mastceller Myeloide system Kit: gen (DNA) som koder for eggehvitestoff c-kit på blodstamceller og mastceller 3 Paul Ehrlich 1878 Forekomst: Ofte nær små kar og nerver vev. MC økt ved «Ag og patogen inngangsport» Hud og mucøse overflater (mobilisere/koordinere forsvar mot infeksjoner) I. Dybedal, MD, PhD 11

12 Clinically Relevant Mediators Released from Mast Cells and Putative Effects. Theoharides TC et al. N Engl J Med 2015;373:

13 Symptomer pga.: Metabolitt-frigivelse fra mastcellene: Symptomer: kløe, flushing, urticaria, kvalme, oppkast, reflux, diarre, tretthet, asteni, mave-/ tann-/kjevesmerter, muskel-/ skjelettsmerter, hodepine, depresjon, konsentasjonsvansker Funn: Utslett ca. 90 % ved ISM Darier s tegn Suggillasjonser Osteoporose I. Dybedal, MD, PhD 13

14 Aggressive systemisk mastocytose Organdysfunksjon pga. organ infiltrasjon av mastcellene: Benmarg: anemi, blødning, infeksjoner Splenomegali: Hypersplenisme: anemi, blødning GI-tract: diarre, vekttap, mavesmerter Hepatomegali: portahypertensjon: ascites, mavesmerter Lymfadenopati I. Dybedal, MD, PhD 14

15 Hva gjør at mastcellene aktiveres degranulerer: Allergener (alle) Insektstikk Manet Slange-/ ormegift Medisiner: Kodein Morfin Narkotiske smertestillende Acetylsalisylsyre, NSAIDS Anestesimidler: midler som relaxerer muskulatur Kininer Røntgenkontrast Stress, varme, kulde, etc I. Dybedal, MD, PhD 15

16 Utredning SM: Se-tryptase Blod til us. på mutert c-kit Benmargsundersøkelser: biopsi / ev. fra annet orgen Hb, hvite med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, albumin, INR, ASAT, ALAT, ALP, LD, bilirubin, CRP, kalsium (se-elfo, immunglobuliner) Skjelett-us. / Bentetthetsmåling Ultralyd av maven Gastroscopi med biopsi (SM?) Colonoscopi med biopsi (SM?) I. Dybedal, MD, PhD 16

17 Tryptase (ng/ml) I. Dybedal, MD, PhD 17

18 Behandling av metabolitt- symptomer: Unngå exposisjon: (stress, varme, kulde, ) Medbring EpiPen Medikamentell behandling I. Dybedal, MD, PhD 18

19 Behandling av Indolent SM: Symptom Behandling stige Medisin klasse Medisin/ dose Kløe, flushing 1. linje H1 antagonist Cetirizine, 5-10 mgdag Mavesmerter, krampe, diarre Halsbrann, kvalme/oppkast 2. linje Leukotrienantagonist 3. linje Psolaren+ UVA 4. linje Omalizumab Allergen immunterapi 1. linje 2. linje 3. linje 4. linje H2 antagonist Protonpumpehemmer Cromolyn Telfast 60 mg x2(180 mg x1) Aerius 5 mg x1 (x2) Atarax 25 mg x3-4 Singulair 10 mg x1 Xolair 150 mg sc hver uke Ranitidin 150 mg x2 Pepcid 10 mg x2 Cimetidine 400 mg x2 Losec 20 mg x1 Somac 40 mg x1 Lomudal mg 30 min før måltid og sengetid Prednisolon mg/kg/d I. Dybedal, Cortikosteroider MD, PhD 19 Br J Haem :11-23

20 Behandling av indolent SM Symptom Behandlings stige Medisin klasse Medisin / dose Hodepine, red. hukommelse, Depresjon 1. linje H1-/ H2 antagonister Som over 2. linje Cromolyn Lomudal som over Gjentatt Lavt BT 1. linje 2. linje 3. linje 4. linje Adrenalin H1-/H2-blokker Steroider Cytostatika EpiPen/ standard dose Som over Prednisolon Interferon/ Cladribine Osteoporose (benskjørhet) 1. linje Vit D og kalsium Vit. D Calsium 2. linje Bifosfonater Alendronate 70 mg x1/ uke Andre Br J Haem : I. Dybedal, MD, PhD 20

21 Masitinib i behandling av alvorlig symptomatisk ISM og SSM Medisin Mutasjon/ Sykdoms subtype N Utkomme Referanser Masitinib ISM +SSM uker: RR:18.7%(Masitinib) og 7.4% (placebo) Lortholary et al 2017 (Lancet) RR: Flushing, kløe, depresjon, asteni Bivirkninger: 11 % diarre (2%), utslett 6% (0), asteni 6% (2%) : år 50 sentre, 15 land. Lancet. 2017;389:632. Lorthorary O Lancet 2017; I. Dybedal, MD, PhD 21

22 Behandling av avansert SM Medisin Mutasjon/ Sykdoms subtype N Utkomme Referanser Midostaurin Avansert SM 116 Overall response rate 60% Gotlib et al (NEJM) Cladribine Advanced ORR 55%. MR 37% Lim et al 2009 ISM og advanced ORR 72%. MR 47% Barete et al 2015 Interferon SM ORR 53%. MR 18% Imatinib Kit exon 9 KIT exon 9, A1547T Dasatinib SM+BM affeksjon Partiell R 70%, 30% minor Respons ISM, ASM, AM- AHN BLU-285 : hemmer KIT D816V: under utprøving Red. mastcelleinfiltrasjon i BM/ tryptase normalisert In vitro+ invivo reponse ORR 27%, bedring 27% BM ingen bedring Lim et al2009 Mital et al 2011 Zhang et al 2009 Verstovsek et al 2006 Br J Haem. 2018,180: Borate (Mayo Clinic) I. Dybedal, MD, PhD 22

23 Allogen stamcelletransplantasjon Indikasjon: ASM SM-AHN Mastcelleleukemi Akutt Kronisk I. Dybedal, MD, PhD 23

24 Indolent og smouldering SM: Oppfølgning av pasient uten nytilkomne symptomer Kontroll av: Hb, Hvite med differensialtelling, trombocytter, albumin, ALP, tryptase Hver 6. måned hos fastlegen Hvis nytilkommet: Trombocytter lavere enn 150x10 6 /L Albumin lavere enn 35 g/l Hb lavere enn 10 g/dl ALP stigning Lavere neutrofile granulocytter enn før, Kraftig stigning i tryptase må hematolog med kunnskap om SM kontaktes. Oppfølgning med bentetthetsmåling (hyppighet avhengig av resultat) Ny kontroll hematolog med kunnskap om SM må kontaktes hvis sykdomsprogresjon I. Dybedal, MD, PhD 24

25 Oppfølgning avansert SM Hematolog må følge opp: SM-AHN: Både blodsykdommen og SM: ofte separat behandling Aggressiv systemisk mastocytose Mastcelleleukemi I. Dybedal, MD, PhD 25

26 Tverrfaglig behandling av pasienter med SM: Hematolog / patolog Lege med allergologiske kunnskaper. ØNH-/ lunge lege Hudlege Endocrinolog Anestesi-/ smertelege Psykiater/ psykolog Ernæringsfysiolog Tannlege Nevrolog Gastroenterolog Obs. anestesi/ kirurgi Obs. røntgenkontrast Obs. insektsstikk Multidisiplinary Management of Mastocytosis: Nordic Expert Group Consensus. Broesby-Olsen et al. Acta Derm Venerol 2016;96: I. Dybedal, MD, PhD

27 Systemisk mastocytose: Mange ukarakteristiske symptomer Klare diagnostiske kriterier Hvis biopsi: Tryptasefargning I. Dybedal, MD, PhD 27