Farmakologisk behandling av depresjon

Transkript

1 Legemiddelgrupper Farmakologisk behandling av depresjon Jørgen G. Bramness Professor, dr.med. Senter for rus og avhengighetsforskning ved UiO Senter for psykofarmakologi ved Diakonhjemmets sykehus Avdeling for legemiddelepidemiologi ved Nasjonalt folkehelseinstitutt Antidepressiva Stemningsstabiliser ende legemidler Antipsykotiske legemidler Naturlegemidler 1 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 2 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Effekt av antidepressiva Effekt vist i et stort antall studier Men: - Publiseringsskjevhet - Best effekt på mest alvorlige depresjoner Forskjellige typer antidepressiva Gruppe TCA SSRI SNRI Legemidler (salgsnavn) amitryptilin (Sarotex), doksepin (Sinequan), klomipramin (Anafranil), nortriptylin (Noritren), trimipramin (Surmontil) citalopram (Cipramil), escitalopram (Cipralex), fluoksetin (Fontex), fluvoksamin (Fevarin), paroksetin (Seroxat), sertralin (Zoloft) duloksetin (Cymbalta), venlafaksin (Efexor) Forventet effekt av antidepressiva på den aktuelle pasienten kan derfor være dårligere enn både lege og pasient har forhåpning om Selektive NA/D-NA reopptakshemmere Reseptorblokkere MAOH reboksetin (Edronax), buproprion (Wellbutrin) mianserin (Tolvon), mirtazapin (Remeron) moklobemid (Aurorix) 3 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 4 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Oppstart av behandling 1. Det pasienten har hatt effekt av tidligere 2. Hvis ingen behandling tidligere: i. Cipralex 10 mg Andre alternativer: i. Zoloft 50 mg ii. Remeron 30 mg iii. Efexor 75 mg Depresjon med søvnvansker i. Tolvon 30 mg ii. Remeron 30 mg Depresjon med angst i. Cipralex 10 mg ii. Zoloft 50 mg iii. Fontex 20 mg iv. Remeron 30 mg Atypisk depresjon i. Aurorix Terapisvikt Hyppig: Kun 30-40% tilfredsstillende effekt 50% noe effekt (gitt tilstrekkelig behandlingstid) Årsaker: - Feil dose - Feil legemiddel - Feil behandlingslengde - Feil diagnose - Dårlig etterlevelse (compliance) - Avvikende farmakokinetikk -> lav / høy serumkonsentrasjon - Interaksjoner 5 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 6 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 1

2 Etterlevelse - compliance % av pasientene tar ikke antidepressiva som foreskrevet 10 % går ikke til apoteket 30 % har sluttet etter en uke 7 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Etterlevelse Prediktorer for dårlig etterlevelse Negativ innstilling til legemidler Frykt for bivirkninger Alkohol- / rusmisbruk Sosioøkonomiske faktorer Kan etterlevelse forbedres? Informasjon / motivasjon Nøye oppfølging Pratisk tilrettelegging Involvere støtteapparat / familie Serumkonsentrasjonsmåling 8 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Oppfølging av behandling Klinisk kontroll Serumkonsentrasjonsmåling Farmakogenetikk CYP SSRI CYP-systemet (Cytokrom P450) Viktigste enzymsystem i omsetning (metabolisme) av legemidler Involvert i omsetning av >80% av alle legemidler Hovedsakelig lokalisert i lever Langsomme omsettere (ingen aktive genkopier) Intermediære omsettere (en aktiv genkopi) Raske omsettere (to aktive genkopier) Ultraraske omsettere (tre eller flere aktive genkopier) 9 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 10 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning LANGSOM (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) Høy serumkonsentrasjon ved standarddose Høy risiko for bivirkninger ULTRARASK (CYP2D6, CYP2C19) Lav serumkonsentrasjon ved standarddose Høy risiko for terapisvikt CYP-mutasjon: sjelden eller vanlig? CYP2D6 7% langsomme omsettere 1,5% ultraraske omsettere CYP2C19 3% langsomme omsettere 5% ultraraske omsettere CYP2C9 3% langsomme omsettere NB: Omvendt for prodrugs 11 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 12 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 2

3 S-citalopram (Cipralex) -effekt avhengig av CYP2C19 genotype! 25 S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) 13 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Rudberg et al. Clin Pharm Ther SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Når er CYP-genotyping aktuelt? Avvikende forhold dosering/serumkonsentrasjon Avvikende forhold modersubstans / metabolittkonsentrasjon Ved langvarig og komplisert medikasjon som ved for eksempel schizofreni, bipolar lidelse, reumatisme, hjerte/karsykdom SSRI-panel: Tiltak Ved CYP-mutasjoner Juster dose SSRI. Velg antidepressiva som metaboliseres via CYP-enzym uten mutasjon Ved mutasjoner i SSRI-transportøren Velg ikke-ssri ved kort/kort-genotype i serotonintransportøren SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 16 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Manglende effekt: tiltak Doseøkning Skifte av medikament (relativt lik effekt av de forskjellige antidepressiver) Tillegg av et annet legemiddel Litium T 3 (25-50 mikrog) Kombinasjon med stemingsstabiliserende Kombinasjon med antipsykotika Noen etiske dilemma Overbehandling vs. underbehandling? Sykeliggjøring av naturlige, forbigående livsfenomener Emosjonell kosmetikk vs. livreddende behandling 17 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 18 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 3

4 18 60 Suicide rate (deaths in suicide/ inhabitants) Deaths in suicide Sales of newer antidepressants Sales of newer antidepressants (DDD/1000 inhabitants/year) SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 20 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning The Loss of Sadness: Are We Misdiagnosing Normal Emotions as Clinical Depression 21 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 22 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Kombinasjonsbehandling Antidepressivum + antidepressivum Antidepressivum + annen legemiddelgruppe 23 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 24 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 4

5 Kombinasjon av to antidepressiva Brukes hos ca 10% av pasientene i henhold til studier i Spania og Canada USA: 16% (økning fra 8% på 10 år) Australia: 79% av psykiatere forskrevet kombinasjonsbehandling i løpet av sin karriere Oftest utført på pasienter etter terapisvikt ved bruk av annet antidepressivt legemidler Begrenset dokumentasjon 25 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Forskjellige kombinasjoner SSRI + mirtazapin: flere studier (ca 3) viser effekt. 1. Eks: Fra behandlingsstart (Blier et al 2010) 105 pasienter med major depressive disorder randomiseres til 1) fluoksetin 20 mg 2) mirtazapin 30 mg + fluoksetin 20 mg 3) mirtazapin + venlafaxin 225 mg 4) mirtazapin + bupropion 150 mg Remisjon: 1) 25% 2) 52% 3) 58% 4) 46% 26 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 2. Eks. Blier et al 2009, mirtazapin + SSRI 62 pasienter fra behandlingsstart randomisert til a) mirtazapin 30 mg b) paroxetin 20 mg c) kombinasjon Respons definert som: 4 uker: 30% reduksjon i MADRS. 6 uker: 50% reduksjon i MADRS. Remisjon: MADRS <11 Remisjon: a) 19%, b) 26%, c) 43% 3. Eks: (mirtazapin+ssri) Carpenter et al pasienter med terapisvikt på SSRI randomisert til tillegg av a) placebo b) mg mirtazapin Remisjon: a) 13% b) 45% 27 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 28 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Venlafaxin + mirtazapin To studier viser effekt, en ny studie (n=665) viste ingen effekt Rush et al 2011, CO-MED studien Fra behandlingsstart, 665 pasienter. 1) Cipralex+placebo 2) bupropion+cipralex 3) venlafaxin+mirtazapin Resultat: Remisjon: 1) 39% 2) 39% 3) 38% SSRI + mianserin to studier viser effekt, en studie viser ikke effekt (n=1629) 1. Eks Maes et al 1999: 32 pasienter 10 dager etter innleggelse randomisert til a) fluoxetin 20 mg b) fluoxetin 20 mg + mianserin 30 mg Respons a) 9% b) 60% 29 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 30 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 5

6 SSRI + mianserin 2. Eks Ferreri et al 2001: 104 pasienter med terapisvikt på fluoxetin randomisert til a) mianserin 60 mg b) mianserin 60 mg+ fluoxetin 20 mg c) kontinuere fluoxetin 20 mg Signifikant bedre på Hamilton i gruppe b) 3. Eks Licht et al 2002: 1629 pasienter med terapisvikt på sertralin randomisert til a) sertralin 100 mg + placebo b) sertralin 200 mg + placebo c) sertralin 100 mg + mianserin 30 mg Respons: a) 70% b) 67% c) 56% 31 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning SSRI+reboksetin og SSRI+venlafaxin: Svært begrenset dokumentasjon, vist effekt i små, ikke-kontrollerte studier 32 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning SSRI + buproprion Eks: Etter terapisvikt (Trivedi et al, STAR*D studien) Pasienter uten effekt av citalopram randomiseres til 1)citalopram + buspiron 2)citalopram + bupropion Oppsummering Kombinasjon Litium/T 3+særlig TCA Mirtazapin+SSRI, mianserin+ssri, TCA+SSRI, reboksetin+ssri, bupropion+ssri SSRI+SSRI, SSRI+venlafaksin, SSRI+duloksetin Grad av dokumentasjon God Noe Lite/ingen Noe større reduksjon av symptomer i gruppe 2) 33 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 34 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Forsiktighetsregler Farmakokinetiske interaksjoner (CYP2D6- hemming av paroksetin og fluoksetin) Serotonergt syndrom, særlig SSRI+MAOH Kombinasjonsbehandling II AD + Litium Om lag halvparten av pasienter som ikke oppnår behandlingsrespons har effekt av tilleggsbehandling med litium (Bauer, J Clin Psychopharmacol 1999) AD + stemningsstabiliserende legemidler Lamotrigin (Barbosa, J Clin Psych 2003) 35 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning AD + Antipsykotika Abilify, Zyprexa, Seroquel, Risperdal 36 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 6

7 odds ratio Konklusjon Kombinasjonsterapi med antidepressiver kan vurderes når andre årsaker til terapisvikt er utelukket Relativt utbredt bruk på tross av beskjeden dokumentasjon 37 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Regler for god legemiddelbehandling Still riktig diagnose Riktig legemiddel, riktig dose, riktig lengde Ha et klart mål for behandlingen Monoterapi er målet Pasienten skal ta legemiddelt Ingen skal bruke legemidler mot bivirkninger Større krav til indikasjon og effekt for hvert nytt legemiddel 38 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning Noen etiske dilemma Medikamentell behandling før eller etter samtalebehandling? Medikamentell behandling av livsproblemer? Alltid medikamentell behandling? Eller snakker vi forurensning? Anbefalinger Samtaleterapi anbefales som førstevalg Er samtaler samtaletrapi? Eller er samtaler inneffektive utsettelser av behandling? Spiller det noen rolle hva samtalene inneholder? Er anbefalingen en utopisk drøm Det beste blir det gode fiende? Er antidepressiver mer realistisk? Er antidepressiver mer demokratisk? 39 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 40 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning activity level predicts 1974 depression (reporting 5 or more symptoms from 18 symptom list) Activity level calculated from frequency intensity reports of leisure activities producing a 14 point scale that predicted mortality and morbidity for this sample. Low = 0-4 points; moderate =5-8; high = ,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1 0,9 low activity moderate activity Camacho et al (1991) American J Epidemiology, 134, high activity men women 41 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 42 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 7

8 43 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning 8