Steroider virkningsmekanisme Anabolics 10th Edition Softcover William Llewellyn's ANABOLICS) Hva er anabole-androgen steroider (AAS)?

Transkript

1 Anabolics 10th Edition Softcover William Llewellyn's ANABOLICS) Bivirkninger av anabole steroider (AAS) i doping Avdelingssjef Trond Oskar Aamo, Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital HF Trondheim 17.november 2015 Adresseavisen Hva er anabole-androgen steroider (AAS)? er er naturlig forekommende mannlige kjønnshormoner som for eksempel: Testosteron Dihydrotestosteron (DHT) Nandrolon Anabole steroider er syntetiske substanser som er derivater av, og i hovedsak har de samme effekter som naturlig forekommende androgener AAS brukes ofte som en fellesbetegnelse på androgener og anabole steroider Steroider virkningsmekanisme Hud Prostata Penis Klitoris Metabolitter med lav akt. 5α-reduktase DIHYDROTESTOSTERON (DHT) 3α-HSD* TESTOSTERON Muskler Testikler Nyrer/beinmarg Aromatase Knokkel Fettvev Mamma ØSTRADIOL Østrogen Libido/ejakulasjonsfrekvens Ereksjon Stemningsleie Aggresjonsnivå Hårvekst Hud > akne Maskuliniserende bivirkninger hos kvinner Skjelettmuskulatur - Økt muskelmasse - Økt antall cellekjerner Nyrer> erytropoietin Koagulasjonssystem? Blodlipider? Libido Væskeretensjon Feminiserende bivirkninger hos menn *3-α-hydroksysteroid-dehydrogenase 1

2 Steran Testosteron Dihydrotestosteron Nandrolon Naturlig forekommende AAS kjennetegnes av at de ikke kan administreres i uforandret form peroralt pga. Lav biotilgjengelighet Kort halveringstid Aromatiserende egenskaper Syntetiske AAS Ved å endre naturlig forekommende androgener i C17-posisjon kan man lage syntetiske AAS som kan administreres Peroralt (alkylering i α-posisjon) Injeksjon (forestring i β-posisjon) β 17 α Perorale AAS α Forestring i C17β-posisjon 17 β 17 β 17 β 17α-Metyltestosteron Effekt av alkylering i 17α-posisjon er: - Betydelig redusert 1. passasje effekt > økt biotilgjengelighet - Økt forekomst bivirkninger - Hepatotoksistet - Ved aromatisering av C17-alkylerte AAS dannes det ofte mer potente østrogener som 17-metylestradiol/17- etylestradiol) Testosteroncypionat Testosteronenatat Testosteronundekanoat Fordeler ved injeksjonsformuleringer - Unngår hepatotoksistet - Redusert hyppighet av AAS-inntak på grunn av lengre halveringstid Ulemper - Økt grad av bivirkninger? - Vanskeligere å justere dose Hud Prostata Penis Klitoris Metabolitter med lav akt. 5α-reduktase DIHYDROTESTOSTERON (DHT) 3α-HSD* TESTOSTERON Muskler Testikler Nyrer/beinmarg Aromatase Knokkel Fettvev Mamma ØSTRADIOL Østrogen Libido/ejakulasjonsfrekvens Ereksjon Stemningsleie Aggresjonsnivå Hårvekst Hud > akne Maskuliniserende bivirkninger hos kvinner Skjelettmuskulatur - Økt muskelmasse - Økt antall cellekjerner Nyrer> erytropoietin Koagulasjonssystem? Blodlipider? Libido Væskeretensjon Feminiserende bivirkninger hos menn *3-α-hydroksysteroid-dehydrogenase 2

3 Testosteron vs. 4-klordehydrometyltestosteron Steran Per oral administrering Testosteron Dihydrotestosteron Nandrolon Økt anabol aktivitet Testosteron Ingen aromatisering 4-klordehydrometyltestosteron Oral Turinabol (Øst-Tyskland ) Testosteron Testosteronderivater - Suspensjon (vanndig løsning) - Klorodehydrometyltestosteron - Propionat - Boldenon - Enantat - Metyltestosteron - - Undekanoat Dekanoat - Metandrostenolon/ metandienon - Cypionat - Fluoksymesteron Dihydrotestosteronderivater - Mesterolon - Drostanolon - Oksymetolon - Stanozolol - Metenolon - Oksandrolon Nandrolon - Undekanoat - Dekanoat Nandrolonderivater - Noretandrolon - Etylestrenol - Trenbolon Llewellyn W. Anabolics, E-book Edition, 2011 AAS Anaboleffekt effekt Østrogen effekt Direkte Direkte 5α- Reduksjon Aromatisering 17α-alkylering (hepatotoksisk) Testosteron Dihydrotestosteron Nandrolon * - Boldenon Drostanolon Metenolon Trenbolon * α-Methyltestosteron Fluoxymesteron Klorhydrometyltestosteron Oksandrolon Oksymetolon Stanozolol Metandrostenolon = Metandienon * Progesteronresptorstimulerende effekt Nieschlag & Vorona, 2015 Llewellyn W. Anabolics, E-book Edition, 2011 AASI Formulering «Salgsnavn» Testosteron T, K, G, I Testim, Tostran, Andriol, Nebido, Omnadren, Sustanon Dihydrotestosteron G Andractim Nandrolon I Decadurobolin, Deca, Dobbel-deca, Hurtig-deca, Nortestosteron Boldenon I Boldabol, Equipoise, EQ, Ganabol Drostanelon I Drolban, Dromostanolon, Masteril, Masteron Metenolon T, I Prim, Primo, Primobol, Primobolan depot Trenbolon I Finaject, Finaplix-h, parabolan, para, tri-trenabol, Tren 17α-Metyltestosteron T Android, Androal, Oraviron, Testred, Virilon Fluoxymesteron T Halotestin Klorhydrometyltestosteron T Oral Turinabol, Turanabol, T-bol, Turina, OT Oksandrolon T Anavar, Oxafort, Oxanabol, Oxandrin Oksymetolon T Anadrol, Anaplon, Drol, Oydrol, Okser Stanozolol T, I Anazol, Azolol, Nabolic, Stanabol, Stanol, Stanozodon, Stanozoland, Stromba, Strombafort, Strombaject, Winstrol, Winny, Winthrop Metandrostenolon =Metandienon T = tablett K = kapsel G = gel I = Injeksjon (im) T, I Averbol, Danabol, Dianabol, D-bol, Metanabol, Napposim, Pronabol, Refotvit, Russer, Russer-femmer, Thai-russer AAS og polyfarmasi Anti-østrogener 5-α-reduktasehemmere Anti-prolaktin Midler mot erektil dysfunksjon Appetittstimulerende Diuretika «Fettforbrennende» midler Veksthormon Andre Insulin HCG Erytropoietin AAS og rusmidler Svenske undersøkelser har vist at blant de som bruker AAS hadde (Kindlundh m.fl., 1999; Ga revik & Rane, 2010) ca. 80% brukt cannabis ca. 50% brukt sentralstimulerende midler I overkant av 25% hadde brukt opioider inkludert heroin. Flere studier fra Norden underbygger pa standen (Nilsson m.fl., 2005, Pallesen m.fl., 2006; Wichstrøm, 2006; Skarberg & Engstro m, 2007; Kokkevi m.fl., 2008; Barland og Tangen, 2009; Lorang m.fl., 2011). 3

4 Vanlige bivirkninger Akne Stor og hurtig vektøkning Uttalt muskelvekst Endret libido Under kur I mellom kurer Redusert fertilitet Spermieproduksjon Oligo-/amenore* Søvnproblemer Endret lipidprofil i blod Endret stemningsleie Irritabilitet Ødemer AAS og bivirkninger Middels vanlige bivirkninger Gynekomasti Testikkelatrofi Klitoromegali* Maskulint hårtap* Hirsutisme* Maskulin muskulatur* Senket stemmeleie* Stria Hypertensjon Forstørret hjerte, særlig v. Ventrikkel Aggresjon Depresjon Hypomani *Symptomer som er typiske for kvinner som bruker AAS Sjeldne bivirkninger Varig infertilitet Alvorlig hjerte- /karsykdom Alvorlig leversykdom Prostatahypertrofi Mammaatrofi* Alvorlige psykiske reaksjoner Referanseverdier er hentet fra Avdeling for medisinsk biokjemi, St. Olavs Hospital og Dawood & Saxena,1977; Forest, 1975) Alder Gutter/menn Jenter/kvinner Testosteronnivå i serum (nnmol/l) 1. trimester 0,03 6,14? 0,03 0,17? 0-5 mnd. 0,03 6,14 0,03 0,17 6 mnd.-11mnd. 0,07 1,04 0,07 0, år 0,07 0,87 0,07 0, år 0,10 1,04 0,07 0, år 0,17 1,73 0,17 0, år 0,35 19,83 0,35 1, år 7,63 27,74 0,17 1,39 Gjennomsnittsverdier for voksne 6,73 31,88 0,34 1,40 > 30 år -1% per år Testosteronproduksjon hos voksne vil omregnet til mg: - Menn: 2,5 11 mg/døgn - Kvinner: 0,1 0,4 mg/døgn Brukerdoser ved bruk av AAS sammenlignet med doser gitt i medisinsk behandling - Moderate: x Høye: x Svært høye: x Ekstreme: > x 100 Eksempel på «Stacking» = «Stabling» Steroid 1 Steroid 2 Steroid 3 Anti-østrogen Kjemisk navn Testosteron Boldenon) Metenolon Tamoksifen alt. Anastrozol Salgsnavn Testosteron enanthate (Equipoise Primobolan Nolvadex Arimidex Uke mg/uke 200 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke mg/dag 0,5-1 mg/dag Hud Prostata Penis Klitoris Metabolitter med lav akt. 5α-reduktase DIHYDROTESTOSTERON (DHT) 3α-HSD* Libido/ejakulasjonsfrekvens Ereksjon Stemningsleie Aggresjonsnivå Hårvekst Hud > akne Maskuliniserende bivirkninger hos kvinner TESTOSTERON Muskler Testikler Nyrer/beinmarg Skjelettmuskulatur - Økt muskelmasse - Økt antall cellekjerner Nyrer> erytropoietin Koagulasjonssystem? Blodlipider? Aromatase Knokkel Fettvev Mamma ØSTRADIOL Østrogen Libido Væskeretensjon Feminiserende bivirkninger hos menn *3-α-hydroksysteroid-dehydrogenase Regulering av testosteronproduksjon hos menn Hypotalamus _ Regulering av testosteronproduksjon hos kvinner Hypotalamus _ + GnRH _ + GnRH _ + LH + FSH + LH + FSH Testikler Eggstokker GnRH = gonadotropin releasing hormon LH = luteiniserende hormon FSH = folikkelstimulerende hormon Testosteron GnRH = gonadotropin releasing hormon LH = luteiniserende hormon FSH = folikkelstimulerende hormon Testosteron Østradiol/ progesteron 4

5 Post-syklus behandling av hypogonadisme AAS og hypogonadisme S I T N E N R T O A I K D 0 Tamoksifen 12,5 mg hver 2. dag alt. 12,5-25 mg per døgn Klomifen mg per døgn Humant choringonadotropin (HCG) 2000 I/U per døgn Dager Kroppens egenproduksjon av testosteron er for lav i forhold til kroppens behov rett etter at AAS-bruken avsluttes (hypogonadisme). Normalisering av forandringene i løpet av uker til ma neder. Langvarig hypogonadisme i mer enn 1 a r etter avsluttet bruk av AAS (Boyadjiev m.fl., 2000; Menon, 2003; van Breda m.fl., 2003) Redusert seksualfunksjon og infertilitet (Brower, 2002; Pope & Brower, 2009; de la Torre Abril m.fl., 2005; Menon, 2003; Turek m.fl., 1995). Hypogonadisme har også blitt assosiert med utvikling av depresjon og hurtigere tilbakefall til bruk av AAS (Brower, 1997, 2002; Brower et al., 1989; Malone and Dimeff, 1992; Malone m.fl., 1995; Pope & Katz, 1988, 1994). Llewellyn W. Anabolics, E-book Edition, 2011 AAS og gynekomasti hos menn Skyldes aromatiserende egenskaper hos AAS Utviklingen kan begrenses ved bruk av AAS som har lav østrogenaktivitet Aromatasehemmere Østrogenblokkere Utviklingen av gynekomasti kan være smertefullt, og i noen tilfeller kan det bli sa uttalt at det er nødvendig med kirurgisk korreksjon. Annitto WJ, Layman WA. Anabolic steroids and acute schizophrenic episode. J Clin Psychiatry Apr;41(4): Freinhar JP, Alvarez W. -induced hypomania. J Clin Psychiatry Aug;46(8): Tennant F, Black DL, Voy RO. Anabolic steroid dependence with opioid-type features. N Engl J Med Sep 1;319(9):578. Kanayama G, Hudson JI, Pope HG Jr. Illicit anabolic-androgenic steroid use. Horm Behav Jun;58(1): AAS og hematologiske effekter Hematopoietisk effekt på stamceller, reticulocytter, erytrocytter, hemoglobin og hematocrit Direkte via stimulering av AR (Rochira et al., 2009) Indirekte via stimulering av erytropoietinproduksjon (Maggio et al., 2013; Bachman et al., 2014) Økning i 2,3-difosfoglycerat in erytrocytter som fører til redusert hemoglobin-oksygenaffinitet, og på den måten fasiliterer oksygentilgang til perifere vev (Shahidi, 2001) Doseavhengig effekt på trombose dannelse (Ferenchick et al., 1995; Shapiro et. Al., 1999; Hahn et al., 2006) Anti-trombotisk effekt ved terapeutisk bruk Økt tendens til trombocyttaggregering ved bruk av suprafysiologiske doser Økt risiko for DVT ved bruk av suprafysilogiske doser pga. høy hematokrit og økt koagulasjonstendens AAS og hjerte-/karsystemet Lipider Reduksjon HDL, økt nivå av LDL og økt nivå av triglyserider (Thompson m.fl., 1989; Glazer, 1991; Bagatell & Bremner, 1996; Hartgens m.fl., 2004; Kouri m.fl., 1996; Lenders m.fl., 1988) Stanozolol er vist a redusere HDL i større grad (33 %) enn injeksjonsbehandling med testosteron (9 %) (Thompson m.fl., 1989;). HDL og LDL ga r tilbake til individets normalniva i løpet av uker til ma neder etter avsluttet inntak. Epidemiologiske data Ikke holdepunkt for at økt forekomst av hjerte-/karsykdom som kan relateres til bruk av AAS (Amsterdam m.fl., 2010). Økt dødelighet hos yngre med omfattende misbruk av AAS kombinert med annen rusmiddelbruk (Kistler, 2006; Thiblin et al, 2015) AAS og hjerte-/karsystem Hjerte Konsentrisk vekst av hjertemuskel endring avhengig av dose og varighet av bruk. Effekten synes a forsterkes ved samtidig bruk av veksthormon (Frankie m.fl. 1988; Dickerman et al. 1998; Kariala m.fl., 2003) Svekket diastolisk og systolisk funksjon (D'Andrea m.fl., 2007; Kasikcioglu m.fl., 2009; Krieg m.fl., 2007; Nottin m.fl., 2006) 5

6 Hjerte og AAS AAS og lever Fire hovedtyper forandringer beskrevet ved bruk av C17-alkylerte AAS Stanozolol «Ben Johnsen steroidet» Transaminasestigning Akutt kolestase med ikterus Vaskulære forandringer (pelliosos hepatis) Tumorutvikling Adenomer Carcinomer Transaminasestigning Transaminasestigning er hyppigst sett ved bruk av AAS som har en etyl eller metylgruppe i C17-α-posisjon Mekanismen bak transaminasestigningen er ikke sikker kjent Lever har store mengder androgene er> AR-overstimulering Høy konsentrasjon av toksisk substans? ALAT og ASAT Forbigående økning Normaliseres i løpet ev noen få uker etter avsluttet bruk/under bruk? Normale verdier av GGT og ALP NB! Hard muskelarbeid kan også gi Forbigående økning i ASAT og ALAT Ofte ledsaget av CK-økning Akutt kolestase Opptrer vanligvis 1-4 måneder etter oppstart, men også rapportert etter 6-24 måneders bruk Forekommer i størrelsesorden 1 % av AAS brukere Hemming av bilirubintransport Funn Moderat transamninasestigning med ALAT og ALP x 2-3 av normalverdi ALAT kan være høyere tidlig i forløpet Biopsier viser ofte moderat kolestase oftest uten inflammasjon og hepatocellulær nekrose AAS og psykiske symptomer De første rapporter på at bruk av AAS var assosiert med psykiatriske lidelser ble publisert på 1980-tallet Hypomani (Freinhar & Alvarez, 1985) Akutte psykoser (Annitto & Layman, 1980) Depresjon (Brower m.fl., 1989; Tennant m.fl., 1988) Symptomer som er rapportert under «kur» (Kanayama m.fl., 2008; Pope & Brower, 2009; Pope & Katz, 2003; Hall m.fl., 2005; Hartgens & Kuipers, 2004; Talih m.fl., 2007; Trenton & Currier, 2005) -Hypomani symptomer Irritabilitet Aggresjon Oppstemthet Storhetstanker Hyperaktivitet Noen ganger assosiert med milde psykotiske symptomer (grandiositet og paranoide forestillinger) AAS og psykiske effekter En del AAS-brukere rapporterer også om alvorlige, behandlingstrengende depressive symptomer når de var «av» AAS. Data gir ikke grunnlag for å si noe om prevalens (Kanayama m.fl., 2010) En viktig kilde til variasjon er at det er brukt ulike doser i studiene. Studier hvor det er brukt doser som tilsvarer over 1000 mg testosteron/uke rapporterer større andel og i noen grad mer uttalte symptomer (Pope & Brower, 2009; Pope & Katz, 2003) 6

7 AAS og psykiske effekter Andre forhold «Premorbide» personlighetstrekk (Fudala m.fl., 2003; Midgley m.fl., 2001; Perry m.fl., 2003) Psykososiale forhold (Bahrke & Yesalis, 1994; Bahrke m.fl., 1996; Bjo rkqvist m.fl., 1994; Riem & Hursey, 1995) Klinisk kontrollerte studier Studier hvor det er brukt 300 mg testosteron/testosteronekvivalenter/uke (4-6 x normalproduksjon) har funnet få eller ingen psykologiske forandringer (Reyes-Fuentes &Veldhuis, 1993; Bagatell m.fl., 1994; Bjo rkqvist m.fl., 1994) Mange AAS-brukere bruker doser som er størrelsesorden mg testosteron/testosteronekvivalenter/uke (Fudala m.fl., 2003; Parkinson & Evans, 2006; Parrott m.fl., 1994; Pope & Katz, 1988, 1994; Wilson-Fearon & Parrott, 1999). Studier med 500 mg testosteron/testosteronekvivalenter/uke har vist en forekomst på 4,6 % av utvikling av hypomani/mani (Bhasin m.fl., 1996; Pope m.fl., 2000b; Su m.fl., 1993; Tricker m.fl.., 1996; Yates m.fl.., 1999) AAS og aggresjon og vold Kasuistikker som beskriver individer med liten eller ingen opplysninger om voldelighet forut for AAS bruk, og som under bruk av AAS har begått drap eller drapsforsøk (Choi m.fl., 1990; Conacher & Workman, 1989; Pope & Katz, 1990; Pope m. fl., 1996). Andre kasuistikker som beskriver voldelighet og kriminelle handlinger under bruk av AAS som fremstod som helt ukarakteristisk for invidets «premorbide» historie (Dalby, 1992; Schulte m.fl., 1993; Stanley & Ward, 1994, Thiblin m.fl., 1997; Thiblin & Parlklo;,2002; Hall m.fl., 2005) AAS og avhengighet I dyremodeller er det vist at AAS øker aktiviteten i belønningssystemet trolig ved pa virke utskillelsen av kroppsegne opioider (Johansson m.fl., 2000; Hallberg, 2011). Andre transmittere i belønningssystemet pa virkes ogsa (Thiblin m.fl. 1999; Kindlundh m.fl., 2002; Hochberg m.fl., 2003; Birgner m.fl.,2007). Effektene av AAS er imidlertid langt svakere enn effektene som observeres ved inntak av for eksempel kokain, heroin og amfetamin. I dyremodeller er det ogsa vist at AAS kan hemme toleranseutviklingen mot morfin (Celerier m.fl., 2003). Den kliniske relevansen av disse funnene er usikker, men det er tenkbart at kombinasjonen av AAS og enkelte rusmidler kan forsterke enkelte elementer av rusopplevelsen slik som opplevelse av velvære og oppstemthet. IS-2070 Retningslinjer for fylkesmennene i behandling av førerkortsaker Anabole steroider Illegal bruk av anabole steroider kan medføre aggressivitet og da rlig impulskontroll. Ved slik bruk vil førerkortforskriftens helsekrav ikke være oppfylt. Blodprøver etter avsluttet inntak av AAS- månedlig Hormoner Funn ved bruk av AAS: FSH, LH Testosteron ved bruk av AAS Testosteron Østradiol (reflekterer testosteronkonsentrasjonen) SHBG FTi = testosteron/shbgx 10 IGF-1 (ved bruk av veksthormon) TSH, Ft4, FT3 Leverstatus ASAT, ALAT, ALP og bilirubin Lipidstatus HDL, LDL, totalkolesterol og triglycerider Andre prøver Hb, Na, K, Ca, kreatinin, anabole steroider Konklusjon AAS er potente forbindelser som særlig ved bruk av høye doser kan gi mange alvorlige bivirkninger Helsevesenet kan lite om bruk av AAS Begrenset dokumentasjon om hvor AASbruk/misbruk skal behandles Husk førerkortbestemmelsene!! 7

8 Håndbok om anabole steroider sykisk%20helse%20og%20avhengighet/rus- %20og%20avhengighetsbehandling/Nasjonal%20kompetansetjeneste%20 TSB/Ous_Håndboka.pdf 8