EVOLUSJON. Det første godkjente antistoff-legemiddelkonjugatet (ADC) for behandling av HER2-positiv metastatisk brystkreft.

Transkript

1 GJENNOM EN EVOLUSJON innen den medikamentelle kreftbehandlingen for dine HER2-positive brystkreftpasienter Det første godkjente antistoff-legemiddelkonjugatet (ADC) for behandling av HER2-positiv metastatisk brystkreft. doseringsog administreringsveiledning Herceptin (trastuzumab) + emtansin (stabil linker + maytansinderivat)

2 INDIKASJON 1, som monoterapi, er indisert til behandling av voksne pasienter med HER2-positiv, inoperabel lokalavansert eller metastatisk brystkreft, som tidligere har fått behandling med trastuzumab og et taxan alene eller i kombinasjon. Pasienter bør enten ha: mottatt tidligere behandling for lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller utviklet tilbakefall av sykdommen under, eller innen, seks måneder etter adjuvant behandling. leveres som pulver til konsentrat til infusjonsvæske, og fås i to hetteglasstørrelser: 100 mg og 160 mg. Ferdig utblandet gir dette henholdsvis 5 ml eller 8 ml av 20 mg/ml. FORSIKRE DEG OM AT DU GIR RETT MEDIKAMENT 1 (trastuzumab emtansin) og Herceptin (trastuzumab) har liknende generiske navn. Vær derfor sikker på at du administrerer riktig medikament, ved å kontrollere etiketten på hetteglasset. Dette fordi det er viktige forskjeller på blant annet indikasjon og dosering: må ikke administreres sammen med, eller i stedet for, trastuzumab. må ikke administreres i doser på over 3,6 mg/kg en gang hver 3. uke. 100 mg hetteglass til engangsbruk gir 5 ml rekonstituert. 160 mg hetteglass til engangsbruk gir 8 ml rekonstituert. Les viktig tilleggsinformasjon om sikkerhet og den medfølgende komplette forskrivningsinformasjonen.

3 KLARGJØRING OG OPPBEVARING 1 INSTRUKSJONER FOR REKONSTITUERING Bruk aseptisk teknikk for rekonstituering og klargjøring av doseringsløsningen. Bruk egnede prosedyrer for klargjøring av kjemoterapeutiske legemidler. 1. For å klargjøre en engangs rekonstituert løsning med 20 mg/ml for IV-infusjon med steril sprøyte, skal man langsomt injisere 8 ml sterilt vann for injisering i hetteglasset på 160 mg. 5 ml sterilt vann i hetteglasset på 100 mg. 2. Virvle hetteglasset forsiktig rundt til løsningen er helt oppløst. MÅ IKKE FRYSES ELLER RYSTES. Må ikke brukes hvis den rekonstituerte løsningen inneholder synlige partikler eller er tåkete eller misfarget. INSTRUKSJONER FOR FORTYNNING 1. Hell rekonstituert -løsning opp i en infusjonspose med 250 ml 0,9 % natriumkloridløsning til infusjon. Ikke bruk 5 % glukoseløsning for å fortynne. 2. Bland den fortynnede løsningen ved å dreie forsiktig rundt for å unngå skumdannelse. MÅ IKKE FRYSES ELLER RYSTES. 3. Administrer infusjonen umiddelbart etter klargjøring. Om 0,9 % natriumkloridløsning benyttes til infusjon, kreves det et innlagt polyetersulfonfilter (PES-filter) på 0,22 mikron. Ikke bland eller fortynn med andre legemidler under klargjøring. OPPBEVARING AV KADCYLA Oppbevar hetteglassene i et kjøleskap ved 2 8 C frem til bruk. Rekonstituerte hetteglass med sterilt vann for injisering, og fortynnet infusjonsløsning, skal brukes umiddelbart, eller de kan oppbevares i et kjøleskap ved 2 8 C i opptil 24 timer før bruk. MÅ IKKE FRYSES ELLER RYSTES. -løsning inneholder ikke konserveringsmidler og er bare beregnet for engangsbruk. All ubrukt løsning skal kastes etter 24 timer. Les viktig tilleggsinformasjon om sikkerhet og den medfølgende komplette forskrivningsinformasjonen.

4 ADMINISTRERING OG DOSERING 1 Den anbefalte dosen av trastuzumab emtansin er 3,6 mg/kg kroppsvekt, administrert som en intravenøs infusjon hver 3. uke (21-dagers syklus). ÉN IV-INFUSJON HVER 3. UKE Administreres i en dose på 3,6 mg/kg via IVinfusjon. må ikke administreres som intravenøst støt eller bolus. Det kreves et innlagt PES-filter (0,22 mikron) til infusjon. Ingen loadingdose. Ingen anbefalt premedisinering. DOSERINGSPLAN FOR KADCYLA OVERVÅKNING FOR Å OPPDAGE INFUSJONSRELATERTE REAKSJONER (IRR) IRR er rapportert i kliniske tester med. Hos de fleste pasientene forsvant disse reaksjonene i løpet av noen timer, til én dag, etter infusjon. Overvåk pasientene for IRR, særlig ved første infusjon. Avbryt infusjonen, og bruk egnede medisinske terapier ved alvorlige IRR. Avbryt behandlingen permanent ved livstruende infusjonsreaksjoner. Første infusjon 90 minutter + observasjon (90 minutter) Hvis første infusjon tolereres, senere infusjoner 30 minutter + observasjon (30 minutter) Behandle frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet UTEGLEMTE DOSER Hvis en planlagt dose glemmes, sørg for administrering så snart som mulig med den sist tolererte infusjonshastigheten. Ikke vent til neste planlagte syklus. Etter en forsinket eller uteglemt dose, skal administreringsplanen justeres slik at det opprettholdes et doseringsintervall på 3 uker. Les viktig tilleggsinformasjon om sikkerhet og den medfølgende komplette forskrivningsinformasjonen.

5 ADMINISTRERING OG DOSERING 1 UTREGNING AV RIKTIG DOSE Doseringen av er vektbasert (3,6 mg/kg, faktisk kroppsvekt). 1. Regn ut dose (mg) Pasientvekt kg 2. Regn ut volum (rekonstituert ml) mg Legemiddeldose 3,6 mg/kg Rekonstituert hetteglasskonsentrasjon 20 ml/mg mg ml For veiledning om bekreftelse av riktig dose, se tabell til høyre. RETNINGSLINJER FOR DOSEREDUKSJON Dosereduksjoner skal foretas i trinn på 0,6 mg/kg. Maksimalt 2 dosereduksjoner tillates før avbrudd. -dosen skal ikke trappes opp igjen etter en dosereduksjon. Dosenivåer 3,6 mg/kg Startdose 3 mg/kg 2,4 mg/kg Avbryt VERIFISERING AV RIKTIG DOSE Dosemengdene i tabellen under er basert på en dose på 3,6 mg/kg. For pasienter som skal ha dosereduksjon, regnes dosemengden ut ved hjelp av riktig legemiddeldose (3 mg/kg eller 2,4 mg/kg). For pasienter som veier under 45,0 kg/over 90,0 kg, eller som har en vekt mellom noen av verdiene i tabellen, regnes riktig dosemengde ut ved hjelp av formelen til venstre. Pasientvekt (kg) (mg) Volum av rekonstituert -løsning (ml) 45,0 162,0 8,1 50,0 180,0 9,0 55,0 198,0 9,9 60,0 216,0 10,8 65,0 234,0 11,7 70,0 252,0 12,6 75,0 270,0 13,5 80,0 288,0 14,4 85,0 306,0 15,3 90,0 324,0 16,2 Les viktig tilleggsinformasjon om sikkerhet og den medfølgende komplette forskrivningsinformasjonen.

6 DOSEMODIFISERINGER 1 RETNINGSLINJER FOR DOSEMODIFISERING RETNINGSLINJER FOR DOSEMODIFISERING AV KADCYLA Hvis det oppstår flere dosemodifiserende hendelser, skal det alltid brukes den mest konservative retningslinjen til < celler/mm 3 (grad 3) 1) Stopp til nivået igjen er celler/mm 3 2) Behandle da med samme dosenivå Trombocytopeni < celler/mm 3 (grad 4) 1) Stopp til nivået igjen er celler/mm 3 2) Reduser da med ett dosenivå >2,5 til 5 ULN (grad 2) 1) Behandle med samme dosenivå Hepatotoksisitet Økte serumtransaminaser (ASAT/ALAT) >5 til 20 ULN (grad 3) 1) Stopp til nivået igjen er 5 ULN 2) Reduser da med ett dosenivå Hyperbilirubinemi >20 ULN (grad 4) 1) Avbryt permanent >1,5 til 3 ULN (grad 2) >3 til 10 ULN (grad 3) >10 ULN (grad 4) 1) Stopp til totalt bilirubinnivå er tilbake på 1,5 ULN 2) Behandle da med samme dosenivå 1) Stopp til totalt bilirubinnivå er tilbake på 1,5 ULN 2) Reduser da med ett dosenivå 1) Avbryt permanent LVEF 40 % til 45 % OG <10 %-poeng nedgang fra referansepunktet 1) Fortsett 2) Gjenta LVEFvurderingen innen 3 uker Venstre ventrikulære hjertedysfunksjon LVEF 40 % til 45 % OG 10 %-poeng nedgang fra referansepunktet 1) Ikke administrer 2) Gjenta LVEFvurderingen innen 3 uker 3) Hvis LVEF ikke er kommet tilbake til et nivå innen 10 %-poeng fra det absolutte referansepunktet, avbryt LVEF <40 % Symptomatisk CHF 1) Ikke administrer 1) Avbryt 2) Gjenta LVEFvurderingen innen 3 uker 3) Hvis LVEF <40 % bekreftes, avbryt Avbryt -behandlingen permanent hos pasienter: med serumtransaminaser >3 x ULN og konkomitant total bilirubin >2 x ULN, ELLER diagnostisert med nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) ASAT = aspartat aminotransferase, ALAT = alanin aminotransferase, ULN = øvre grense for normal. LVEF = venstre ventrikulære ejeksjonsfraksjon, CHF = kongestiv hjertesvikt. Lungetoksisitet: Avbrytes permanent hos pasienter diagnostisert med interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt. Perifer nevropati: Stopp behandlingen hos pasienter med alvorlig til livstruende perifer nevropati (grad 3 eller 4), frem til oppløsning til grad 2. Les viktig tilleggsinformasjon om sikkerhet og den medfølgende komplette forskrivningsinformasjonen.

7 FORSIKTIGHETSREGLER 1 Det foreligger ingen data fra bruk hos gravide, og kvinner i fertil alder må anbefales å bruke sikker prevensjon under behandlingen og i 7 måneder etter siste dose. FERTILITET OG GRAVIDITET Dersom en pasient blir gravid under behandling med (trastuzumab emtansin), eller innen 7 måneder etter den siste dosen, bør dette meldes umiddelbart til bivirkningsavdelingen i Roche Norge på telefon Dersom du foretrekker å melde direkte til RELIS, kan du laste ned bivirkningskjema på OPPFØLGING Alle tilfeller der foster er blitt eksponert for, vil bli fulgt opp ved bestemte intervaller under graviditeten, og inntil ett år etter fødsel. Dette for å øke kunnskapen vår om sikkerheten ved bruk av, slik at vi kan dele viktig informasjon med helsemyndigheter og forskrivere. Les viktig tilleggsinformasjon om sikkerhet og den medfølgende komplette forskrivningsinformasjonen.

8 Det første godkjente antistoff-legemiddelkonjugatet (ADC) for behandling av HER2-positiv metastatisk brystkreft. Med en annerledes bivirkningsprofil. 1 En nyvinning innen antineoplastiske midler lær mer på kadcyla.no Fullstendig virkningsmekanisme Antibody Drug Conjugat hva er det? Dokumentasjon Test dine -kunnskaper, med mer Roche Norge AS Brynsengfaret 6b, 0667 Oslo Telefon: pharma.norge@roche.com NO/KAD/1502/0002

9 C «Roche» Antineoplastisk middel. ATC-nr.: L01X C14 PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg og 160 mg: Hvert hetteglass inneh.: Trastuzumab emtansin 100 mg, resp. 160 mg, ravsyre, natriumhydroksid, sukrose, polysorbat 20.1 Indikasjoner: Monoterapibehandling av voksne pasienter med HER2 positiv, inoperabel lokalavansert eller metastatisk brystkreft, som tidligere har fått behandling med trastuzumab og et taksan, alene eller i kombinasjon. Pasienten bør enten ha mottatt tidligere behandling for lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller utviklet tilbakefall av sykdommen under eller innen 6 måneder etter adjuvant behandling. Dosering: Bør kun forskrives av lege og administreres under overvåkning av helsepersonell som har erfaring med behandling av kreftpasienter. Pasienten bør ha HER2-positiv tumorstatus, definert med en score på 3+ ved immunhistokjemi (IHC) eller en ratio på 2,0 ved in situ-hybridisering (ISH), vurdert av et CE-merket in vitro-diagnostisk (IVD) medisinsk utstyr. Dersom et CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, skal HER2 statusen vurderes av en alternativ validert test. Anbefalt dose: Voksne: 3,6 mg/kg kroppsvekt som i.v. infusjon hver 3. uke (21 dagers syklus). Pasienten bør behandles inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Behandlingen avbrytes ved livstruende infusjonsreaksjoner. Legemidler for behandling av allergi/anafylaktisk infusjonsreaksjon, samt nødutstyr, bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk. Dersom planlagt dose uteblir, bør den gis så fort som mulig. Ikke vent til neste planlagte dose. Tidsskjemaet for administrering bør justeres for å opprettholde et 3 ukers intervall mellom dosene. Den påfølgende dosen bør gis iht. doseanbefalingene. Symptomatiske bivirkninger kan håndteres ved midlertidig avbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandling. Dosering bør ikke trappes opp etter utført dosereduksjon. Generelle retningslinjer for dosereduksjon: Dose som skal administreres etter 1. dosereduksjon: 3 mg/kg. 2. dosereduksjon: 2,4 mg/kg. Dersom ytterligere dosereduksjon er nødvendig skal behandlingen seponeres. Økte transaminaser (ASAT/ALAT): Ved ASAT/ALAT >2,5 til 5 øvre normalgrense (ULN) er ingen dosejustering nødvendig. Ved ASAT/ALAT >5 til 20 ULN skal preparatet ikke gis før ASAT/ALAT er gjenopprettet til >2,5 til 5 ULN, og deretter skal dosen reduseres. Ved ASAT/ALAT >20 ULN skal behandlingen seponeres. Hyperbilirubinemi: Ved bilirubin >1,5 til 3 ULN skal preparatet ikke gis før totalbilirubin er gjenopprettet til 1,5 ULN. Ingen dosereduksjon er nødvendig. Ved bilirubin >3 til 10 ULN skal preparatet ikke gis før totalbilirubin er gjenopprettet til 1,5 ULN, og deretter reduseres dosen. Ved bilirubin >10 ULN skal behandlingen seponeres. Trombocytopeni: Ved antall blodplater til <50 000/ mm3 skal preparatet ikke gis før antall blodplater er gjenopprettet til /mm 3. Ingen dosejustering er anbefalt. Ved antall blodplater <25 000/mm 3 skal preparatet ikke gis før antall blodplater er gjenopprettet til /mm3, og deretter reduseres dosen. Venstre ventrikkeldysfunksjon: Ved LVEF <40% skal preparatet ikke gis. Gjenta LVEFmåling innen 3 uker, og dersom LVEF <40% er bekreftet, skal behandlingen avbrytes. Ved LVEF >45% kan behandlingen fortsette. Ved LVEF 40% til 45%, og reduksjon på <10%-poeng fra utgangspunktet, kan behandlingen fortsette. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker. Ved LVEF 40% til 45% og reduksjon på 10%-poeng fra utgangspunktet skal preparatet ikke gis. Gjenta LVEF-måling innen 3 uker, og dersom LVEF ikke er gjenopprettet til innenfor 10%-poeng fra utgangspunktet, bør behandlingen avbrytes. Ved symptomatisk CHF skal behandlingen seponeres. Perifer nevropati: Behandling bør midlertidig avbrytes ved perifer nevropati grad 3 eller 4 inntil gjenopprettelse til grad 2. Ved gjenoppstart av behandling bør dosereduksjon vurderes iht. generelle retningslinjer for dosereduksjon. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen bestemte doseringsanbefalinger kan gis. Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon er ikke nødvendig. Det potensielle behovet for dosereduksjon kan ikke fastslås hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og disse bør derfor overvåkes nøye. Eldre 65 år: Dosejustering er ikke nødvendig. Det foreligger ikke tilstrekkelige data for pasienter 75 år, men analyser indikerer at alder ikke har klinisk relevans. Tilberedning/Håndtering: For å unngå medisineringsfeil er det viktig å kontrollere etiketten på hetteglasset, for å sikre at legemidlet som tilberedes og administreres er (trastuzumabemtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab). Tilberedning av konsentrat: Bruk en steril sprøyte. Injiser sakte 5 ml sterilt vann til 100 mg hetteglass eller 8 ml sterilt vann til 160 mg hetteglass. Sving forsiktig på hetteglasset til alt er oppløst. Fortynning: Bestem volum konsentrat som trengs for 3,6 mg trastuzumabemtansin/kg kroppsvekt. Riktig mengde konsentrat trekkes ut av hetteglasset og tilsettes en infusjonspose med 250 ml natriumkloridoppløsning 4,5 mg/ml (0,45%) eller 9 mg/ml (0,9%). Når infusjonsoppløsningen er klar, skal den administreres umiddelbart. Bruk polyvinylklorid (PVC) eller lateks fri, PVC fri polyolefininfusjonspose. Bruk av 0,22 µm polyetersulfon (PES)-filter er nødvendig til infusjon når infusjonskonsentratet er fortynnet med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9%) til infusjon. Se SPC eller pakningsvedlegg

10 for fullstendig instruksjon for tilberedning. Administrering: Må rekonstitueres og fortynnes av helsepersonell, og administreres som i.v. infusjon. Må ikke gis som i.v. støtdose eller bolus. Startdosen bør administreres over 90 minutter. Pasienten bør observeres under infusjonen og i minst 90 minutter etter 1. infusjon for infusjonsrelaterte reaksjoner. Infusjonsstedet bør overvåkes nøye for mulig s.c. infiltrasjon under administrering. Hvis første infusjon tolereres godt, kan påfølgende doser gis som infusjon over 30 minutter. Pasienten bør observeres under infusjon og i minst 30 minutter etter infusjon. Infusjonshastigheten bør senkes eller avbrytes dersom pasienten utvikler infusjonsrelaterte symptomer. For å bedre sporbarheten til biologiske legemidler skal preparatnavnet til det administrerte legemidlet dokumenteres tydelig i pasientjournalen. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Lungetoksisitet: Interstitiell lungesykdom (ILD), inkl. pneumonitt, er observert, hvor noen har gitt akutt lungesviktsyndrom eller fatalt utfall. Tegn og symptomer inkluderer dyspné, hoste, utmattelse og lungeinfiltrater. Det er anbefalt at behandlingen seponeres permanent hos pasienter som diagnostiseres med ILD eller pneumonitt. Ved dyspné ved hvile pga. komplikasjoner ved avansert kreft og samtidige sykdommer, kan pasienten ha økt risiko for lungekomplikasjoner. Levertoksisitet: Levertoksisitet, hovedsakelig i form av asymptomatisk økning i konsentrasjonen av serumtransaminaser (grad 1 4 transaminitt) er observert. Forhøyede transaminaser er vanligvis forbigående med en topp ved dag 8 og med påfølgende bedring til grad 1 før neste syklus. Kumulativ effekt på transaminaser er observert (andel pasienter med grad 1 2 ASAT/ALAT-anormalitet øker ved påfølgende sykluser). Ved forhøyede transaminaser viser de fleste tilfeller forbedring til grad 1 eller normalen innen 30 dager etter siste dose. Alvorlig sykdom i lever og galleveier, inkl. nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) i lever, noen med dødelig utfall, er observert. Enkelte tilfeller kan ha vært forvekslet med samtidige sykdommer og/eller samtidig behandling med kjente levertoksiske legemidler. Leverfunksjonen bør monitoreres før oppstart og før hver dose. Pasienter med forhøyet ALAT ved utgangspunktet (f.eks. pga. levermetastaser) kan være predisponert for leverskade med økt risiko for hendelser i lever grad 3 5 eller økning i leverfunksjonstest. Dosereduksjon eller seponering ved forhøyede serumtransaminaser og totalbilirubin er spesifisert under Dosering. Diagnostisering av NRH kan kun bekreftes ved histopatologi. NRH bør vurderes hos alle med kliniske symptomer på portal hypertensjon og/eller cirrhose-lignende mønster sett på datatomografibilder (CT-skanning) av leveren, men som har normale transaminaser og ingen andre manifestasjoner av cirrhose. Ved diagnostisering av NRH, må behandlingen seponeres permanent. Ved serumtransaminaser >3 ULN og samtidig totalbilirubin >2 ULN, bør behandling seponeres permanent. Venstre ventrikkeldysfunksjon: Økt risiko for utvikling av venstre ventrikkeldysfunksjon. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) <40% er observert, og symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) er en potensiell risiko. Generelle risikofaktorer for hjerteproblemer inkluderer økende alder (>50 år), lave LVEF-verdier (<55%) ved utgangspunktet, lave LVEF-nivåer før eller etter bruk av paklitaksel ved adjuvant behandling, tidligere eller samtidig bruk av blodtrykkssenkende legemidler, tidligere behandling med antrasykliner og høy BMI (>25 kg/m 2 ). Standardtesting av hjertefunksjonen (EKG eller MUGA-skanning) bør utføres før oppstart og med jevne mellomrom (f.eks. hver 3. måned) i løpet av behandlingen. Ved venstre ventrikkeldysfunksjon bør ev. dosen utsettes eller behandling seponeres. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Behandling er ikke studert hos pasienter som har seponert trastuzumab permanent pga. infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), og er derfor ikke anbefalt hos disse. Pasienten bør observeres nøye for IRR, særlig under den første infusjonen. Det er rapportert om IRR (som følge av frigjøring av cytokiner), med ett eller flere symptomer: Rødme, frysninger, feber, dyspné, hypertensjon, hvesende pust, bronkospasmer og takykardi. Symptomene er vanligvis ikke alvorlige, og går hos de fleste over etter noen timer til dager etter avsluttet infusjon. Behandling bør avbrytes ved alvorlig IRR, inntil tegn og symptomer er borte. Vurdering av gjenoppstart av behandling bør baseres på klinisk vurdering av alvorlighetsgraden av reaksjonen. Behandlingen må seponeres permanent ved livstruende tilfeller av infusjonsrelaterte reaksjoner. Hypersensitivitetsreaksjoner: Behandling er ikke studert hos pasienter som har seponert trastuzumab permanent pga. hypersensitivitet, og er derfor ikke anbefalt hos disse. Pasienten bør observeres nøye for hypersenstivitets-/allergiske reaksjoner, som kan ha de samme kliniske symptomer som IRR. Alvorlige anafylaktiske reaksjoner er observert ved behandlingen. Legemidler for behandling av slike symptomer, samt nødutstyr, bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk. I tilfelle en hypersensitivitetsreaksjon (hvor alvorligheten av symptomene øker med påfølgende infusjon), bør behandlingen seponeres permanent. Trombocytopeni: Trombocytopeni er den vanligste bivirkningen som fører til seponering. Forekomst og alvorlighet av trombocytopeni er høyere hos asiater. Tilfeller av blødninger med alvorlig utfall er observert. Alvorlige tilfeller av blødninger, inkl. blødning i sentralnervesystemet, er rapportert. Disse hendelsene er uavhengige av etnisitet. I noen tilfeller fikk pasienten også

11 antikoagulasjonsbehandling. Monitorering av blodplatetallet før hver dose anbefales. Nevrotoksisitet: Perifer nevropati, hovedsakelig grad 1 og overveiende sensorisk, er rapportert. Behandlingen bør midlertidig seponeres hos pasienter som opplever grad 3 og 4 perifer nevropati, inntil symptomene forsvinner eller forbedres til grad 2. Pasienten bør monitoreres hyppig for kliniske tegn/symptomer på nevrotoksisitet. Interaksjoner: Ingen formelle interaksjonsstudier er utført. In vitrostudier indikerer at DM1, en komponent av trastuzumabemtansin, hovedsakelig metaboliseres av CYP 3A4. Samtidig bruk av sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås pga. mulig økning i DM1-eksponering og toksisitet. Vurder et alternativt legemiddel som ikke har eller har minimalt potensiale for hemming av CYP 3A4. Dersom samtidig bruk av en sterk CYP 3A4-hemmer ikke kan unngås, vurder om mulig å utsette behandlingen inntil den sterke CYP 3A4-hemmeren ikke er i sirkulasjonen (ca. 3 eliminasjonshalveringstider). Dersom en sterk CYP 3A4-hemmer gis samtidig og behandling med ikke kan utsettes, bør pasienten monitoreres nøye for bivirkninger. Graviditet, amming og fertilitet: Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i 7 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bør også bruke sikker prevensjon. Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Trastuzumab kan forårsake fosterskade eller død. Tilfeller av oligohydramniose, hvorav noen assosiert med dødelig lungehypoplasi, er rapportert hos gravide behandlet med trastuzumab. DM1, den mikrotubulihemmende cytotoksiske komponenten av trastuzumabemtansin, er forventet å være teratogent og potensielt embryotoksisk. Preparatet anbefales ikke til gravide, og kvinner bør informeres om risikoen for fosterskade før de blir gravide. Kvinner som blir gravide må kontakte lege umiddelbart. Dersom en gravid behandles, anbefales tett oppfølging av tverrfaglig team. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming bør opphøre før behandlingesoppstart. Amming kan påbegynnes 7 måneder etter avsluttet behandling. Bivirkninger: De vanligste alvorlige bivirkningene er feber, trombocytopeni, oppkast, magesmerter, kvalme, forstoppelse, diaré, dyspné og pneumonitt. De vanligste bivirkningene ( 25%) er blødning (inkl. neseblødning), økte transaminaser, tretthet, muskel- og skjelettsmerter og hodepine. De fleste bivirkningene er rapportert som alvorlighetsgrad grad 1 eller 2. De vanligste alvorlige bivirkningene av NCI-CTCAE grad 3 eller 4 (>2%) er trombocytopeni, tretthet, økte transaminaser, anemi, hypokalemi, muskel- og skjelettsmerter og nøytropeni. Svært vanlige ( 1/10): Blod/lymfe: Trombocytopeni, anemi. Gastrointestinale: Stomatitt, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse, munntørrhet, abdominale smerter. Hjerte/kar: Blødning. Hud: Utslett. Infeksiøse: Urinveisinfeksjon. Luftveier: Neseblødning, hoste, dyspné. Muskelskjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, artralgi, myalgi. Nevrologiske: Perifer nevropati, hodepine, svimmelhet. Psykiske: Søvnløshet. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi. Undersøkelser: Økning i transaminaser. Øvrige: Tretthet, feber, asteni, frysninger. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, leukopeni. Gastrointestinale: Dyspepsi, gingival blødning. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon, hypertensjon. Hud: Kløe, alopesi, negleforstyrrelser, palmar-plantar erytrodysestesi, urticaria. Immunsystemet: Legemiddelhypersensitivitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hukommelsessvikt. Undersøkelser: Økning i alkalisk fosfatase i blodet. Øye: Tørre øyne, konjunktivitt, tåkesyn, økt tåreflom. Øvrige: Perifert ødem, infusjonsrelaterte symptomer. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Lever/galle: Levertoksisitet, leversvikt, nodulær regenerativ hyperplasi, portal hypertensjon. Luftveier: Pneumonitt (ILD). Øvrige: Bloduttredelse på injeksjonsstedet. Immunrespons er en mulighet, klinisk betydning ukjent. Økning i serumtransaminaser (grad 1-4, 28%) er vanligvis forbigående. En kumulativ effekt er observert, og blir generelt gjenopprettet når behandlingen seponeres. Økning av ASAT og ALAT grad 3 og 4 oppstår vanligvis i de tidlige behandlingssyklusene (1 6). Generelt er hendelser i lever grad 3, ikke assosiert med dårlig klinisk utfall. Venstre ventrikkeldysfunksjon er rapportert; flertallet av hendelsene er asymptomatisk grad 1 eller 2 reduksjon i LVEF. Hendelser av grad 3 og 4 er sjelden rapportert (0,3%) og oppstår vanligvis i de tidlige behandlingssyklusene (1 2). Infusjonsrelaterte reaksjoner er rapportert hos 4,5%. Ingen dosesammenheng er observert. Hypersensitivitet er rapportert hos 2,6%, ingen tilfeller av grad 3 eller 4. Flertallet av hypersensitivitetsreaksjonene er milde eller moderate i alvorlighetsgrad og forsvinner etter behandling. Trombocytopeni er rapportert hos 31,4% og er den vanligste bivirkningen som fører til seponering (1,4%). Flertallet har grad 1 eller 2, med topp ved dag 8 og generell forbedring til grad 0 eller 1 ved neste planlagte dose. Forekomst og alvorlighet av trombocytopeni er høyere hos asiater. Forekomst av hendelser grad 3 og 4 er 11,3%, og er uavhengig av etnisitet. Blødningshendelser med alvorlig konsekvens er observert. Reaksjoner sekundære til ekstravasasjon er observert, oftest innen 24 timer etter infusjon. Disse reaksjonene er vanligvis milde og omfattes av erytem, ømhet, hudirritasjon, smerte eller hevelse ved infusjonsstedet.

12 Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Tilfeller av overdosering er rapportert, mest assosiert med trombocytopeni. Ved ett tilfelle fikk pasienten 6 mg/kg og døde ca. 3 uker etter overdosen. Årsakssammenheng ble ikke fastslått. Behandling: Intet kjent antidot. Egnet symptomatisk behandling igangsettes. Egenskaper: Klassifisering: Monoklonalt antistoff. Humanisert anti HER2 IgG 1 (trastuzumab) kovalent bundet til mikrotubulihemmeren DM1 via tioeterbindingen MCC. Virkningsmekanisme: Trastuzumabemtansin binder seg til HER2 og gjennomgår reseptormediert internalisering og påfølgende lysosomal degradering, som resulterer i frigjøring av cytotoksiske katabolitter som inneholder mikrotubulihemmeren DM1 (primært lysin MCC DM1). Trastuzumabemtansin bindes til subdomenet IV av HER2 sitt ekstracellulære domene (ECD), samt til Fcγ-reseptorer og komplement C1q. Trastuzumabemtansin hemmer spaltingen av HER2 ECD, hemmer signalering gjennom fosfatidylinositol 3 kinasesignalveien, og danner antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet i humane brystkreftceller som overuttrykker HER2. Den cytotoksiske komponenten, DM1, bindes til tubulin og hemmer tubulinpolymerisering. Trastuzumabemtansin vil dermed forårsake cellearrest i G2/M-fasen av cellesyklusen, som til slutt vil føre til celledød ved apoptose. MCClinkeren begrenser systemisk frigjøring og øker målrettet transport av DM1. Fordeling: Sentralt distribusjonsvolum er 3,13 liter, tilnærmet likt plasmavolumet. Halveringstid: Clearance er 0,68 liter/dag, og eliminasjonshalveringstid er ca. 4 dager. Metabolisme: Forventet å undergå dekonjugering og katabolisme vha. proteolyse i cellulære lysosomer. DM1 metaboliseres hovedsakelig av CYP 3A4, og i mindre grad av CYP 3A5. Utskillelse: Hovedsakelig i galle, minimalt via urin. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8 C). Holdbarhet av ferdig tilberedt konsentrat: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart, men ferdig tilberedt konsentrat kan oppbevares i opptil 24 timer ved 2-8 C, forutsatt tilberedning under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Holdbarhet av fortynnet oppløsning: Ferdig tilberedt oppløsning som inneholder NaCl 9 mg/ml (0,9%) eller 4,5 mg/ml (0,45%) infusjonsoppløsning, er stabil i opptil 24 timer ved 2-8 C, forutsatt tilberedning under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Partikler kan observeres ved oppbevaring, dersom fortynnet i 0,9% NaCl. Ferdig tilberedt legemiddel inneholder ingen konserveringsmidler og er beregnet for engangsbruk. Ubrukte doser skal kastes. Pakninger og priser: 100 mg: 1 stk. (hettegl.) kr 20516, mg: 1 stk. (hettegl.) kr 32679,30. Sist endret: Referanse1 SPC 100 mg og 160 mg pulver til infusjonsvæske, per Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS via skjema.