Kvalitetsfokus og utviklingssuksess: Våre erfaringer. Ragnhild M. Løberg, Algeta ASA/AS til 1. september 2014, nå Bayer AS

Transkript

1 Kvalitetsfokus og utviklingssuksess: Våre erfaringer Ragnhild M. Løberg, Algeta ASA/AS til 1. september 2014, nå Bayer AS

2 Mot alle odds Kun ett av ti prosjekter lykkes (definert som FDA godkjenning av de som går inn i kliniske studier, Hay et al 2014) Anslag på gjennomsnittlig kostnad for å utvikle nytt legemiddel varierer fra 7-40 milliarder NOK Mangel på nye produkter hos en del store legemiddelselskaper viser at det er langt mellom de vellykkede prosjektene til tross for betydelige ressurser 2

3 Algeta klarte det! Et lite norsk selskap uten «dype lommer» har lykkes med å utvikle og dokumentere et legemiddel mot kreft sterke tilbakemeldinger fra pasienter og pårørende Kvaliteten på arbeidet er godkjent av legemiddelmyndigheter over hele verden Har etablert produksjonsanlegg hos kontraktsprodusent i Norge, hvorfra det nå sendes legemiddel til USA, Europa +++ Har skapt arbeidsplasser «i eget hus» samt hos kontraktsprodusent Algeta verdsatt til 17,6 millarder NOK av Bayer i mars

4 Fra idé til produkt Nye legemidler er som regel basert på lang tids forskning og utvikling, og idéene bygger ikke sjelden videre på funn andre har gjort tidligere Algetas gründere fikk en god idé, også den basert på forskning og tilgjengelig kunnskap: Intern strålebehandling av kreftpasienter med alfastråling og mer spesifikt Bruk av radium-223 til behandling av skjelett metastaser «Hvorfor har ingen kommet på det før»? 4

5 Utsikter for fremtiden (i 1905 ) Finally, in the biological sciences the rays of radium and its emanation produce interesting effects which are being studied at present. Radium rays have been used in the treatment of certain diseases like lupus, cancer, nervous diseases. Pierre Curie Radioactive substances, especially radium Nobel Lecture, June 6,

6 Ra-226: The first medical isotope From Medical Life magazine in 1925, claiming that radium plus radon treatment had cured at least 27 illnesses, ranging from anemia to sciatica: "It is extremely doubtful if there is any counter-part in the history of therapeutics to the foregoing success with a novel remedy." 6

7 Norsk kompetanse helt fra begynnelsen Marie Curie 1898 Ellen Gleditsch - assistent - kollega - første spesialist i kjernekjemi Hun bidro til opprettelsen av kjernekjemisk institutt på UiO Hun bidro til opprettelsen av Radiumhospitalet (DNR) i Oslo 7

8 The idea of using radium-223 in cancer treatment Analyzed potential alpha-emitters that in theory could kill cancer cells Radium is mimicking calcium it s taken up by bone at areas of increased bone turnover The idea was to use Radium-223 to selectively target skeletal metastases Results from early explorative experiments were used to write patents Establised Anticancer Theraupeutic Inventions AS

9 Alpha emission from an unstable isotope Nucleus a-particle Alpha emitters are unstable isotopes > Alpha particles emitted from the nucleus Disintegration results in a new element: Further disintegration of the resulting daughter isotope, or will the daughter be stable? Unstable daughter isotopes have their different characteristic half-lives 9

10 Why use alpha emitters? Alpha Beta Relative particle mass Initial energy (MeV) Range in tissue (µm) LET (KeV/µm) Charge +2-1 Ion pairs/µm DNA hits to kill cell Robust mechanism: Unaffected by O 2 -tension, chemo- and radio-resistant cells, cytotoxic also for cells in G 0. 10

11 Why use Radium-223? Radium-223 physical characteristics Radium-223 decays via a series of a and emitting daughters (a approx. 95% of total disintegration energy) Physical t 1/ days Product shelf-life 28 days a 6.88 MeV a 5.78 MeV 219 Rn 4.0 s 223 Ra 11.4 d 207 Pb stable 1.42 kev a 6.68 MeV 207 Tl 4.8 m 211 Bi 2.2 m 1.37 MeV a 7.53 MeV 211 Pb 36.1 m 215 Po 1.8 ms 11

12 Why use Radium-223? Radium-223 targeting bone metastases 1 Tumor cells Bone marrow Osteoblast Newly formed bone Alpha particle radiation Radium-223 deposition Osteoclast Taken up in new bone growth Highly localized tumor cell killing Radium-223 in solution acts as a calcium mimic 1 Taken up by new bone at areas of increased bone turnover, such as bone metastases Alpha particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumor cells 2 Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) Limits damage to surrounding normal tissue Radium-223 is cleared rapidly into small intestine 3 1 Henriksen et al (2003) The Journal of Nuclear Medicine, vol. 44 (2) 2 Hall (1994) Radiobiology for the Radiologist (Lippincott, Philadelphia) 3 Results of radium-223 phase I clinical trials BC1-05 & BC

13 Algeta history from : Anticancer Therapeutic Inventions (ATI) founded 1997 Initial phase securing intellectual property and start-up financing Location University of Oslo 2001: Expansion of staff, moved to current facility at Kjelsås First clinical Phase I trial started in Norway August 2001, Sweden followed later same year First CEO started August 2001 First «QA employee» started January 1st

14 January 2002 at a glance First Phase I clinical trial ongoing Production of DS at Kjelsås site, and DP at IFE (contract manufacturer) Lisence from Radiation Protection Agency in place No segregation between production and QC No QMS - no SOPs, no specifications, no MBRs etc Produced «per injection», i.e. batch size 1 a few vials CMC part of first CTA (2001): < 10 pages (ex. attachments) 14

15 Immediate QA actions From academic project to pharmaceutical company Contacted NoMA Feb 2002 (manufacturing lisence) Establish QMS - Quality policy («Good enough»), SOPs, Specs, MBR First «dedicated QC employee» Dec 2002 Internal GxP training, internal GMP audits, PQR for DS NoMA GMP inspection March 2004, manufacturing lisence Dec 2004 Manufacturing for stock implemented before 2nd clinical trial Feb 2004 GCP audits of clinical sites and CROs 2006 NoMA GCP inspection

16 The transition from academic project to pharmaceutical company Speed Economy Quality ANY pharmaceutical company must act according to requirements and regulations for the pharmaceutical industry NO pharmaceutical product is so special that general requirements do not apply NO difference in requirements for small biotech companies and big pharma GREAT difference in financial and human resources 16

17 «Good enough» Quality Assurance policy from 2003 «shall comply with the requirements set forth by the drug regulatory authorities regarding those activities the company is engaged in at any time, both with respect to manufacture of medicinal products and with respect to nonclinical and clinical trias...» 17

18 10 employees to 2006 DS in house, DP/IMP at IFE ( contract manufacturer) Established QMS and passed GMP inspection from NoMA QP at Algeta, overall responsibility for final release at IFE Decided product characteristics: radioactivity cons. (1000 kbq/ml), filling volume (6 ml), precalibration time 14 days, and shelf-life 28 days based on stability studies CMC documentation, non-clinical and clinical documentation First scientific advice with (MPA, Sweden) May 2003 First contact with the FDA mid 2004, CMC discussions from 2005 Started 4 clinical trials Produced >100 batches 18

19 Nytt firmanavn Mai

20 QA organisasjon - Kun deler av en stilling frem til første dedikerte QA stilling i desember «Hjemmelaget» QA system tilpasset «nybegynnere», krevende vurderinger og prioriteringer («Gründer kultur», manglende erfaring fra farmasøytisk industri) - Første dedikert QA stilling desember 2009: QMS systemet trengte oppgradering! - Implementering av ICH Q8, Q9 og Q10 tenkning i kvalitetssystemet parallelt med produktets «life-cycle» fra fase III studie og til i kommersiell fase. Kontinuerlig utvikling av kvalitetssystemet. - QA utgjør nå 7 fulltidsstillinger - Utvidet QA scope til også å omfatte oppgaver knyttet til å være kommersiell produsent, å være tilvirker med kontraktører som utfører tilvirkningen og ha QA «oversight» over disse, i tillegg til utvikling av nye mer kompliserte produkter (pipeline) 20

21 Radiofarmaka - GMP Annex 3: Manufacture of Radiopharmaceuticals - Note for Guidance: Radiopharmaceuticals - Ph. Eur.: - Radiopharmaceutical preparations; Radiopharmaceutica - Monografier for spesifikke produkter basert på nuklider med ca sammenlignbar halveringstid som radium USP: Ingen egen generell monografi for radiofarmaka. Monografier for produkter basert på nuklider med ca samme halveringstid som radium

22 GMP kontra strålevern - Trykk regimer beskytte operatør fremfor produkt - Adekvat beskyttelse avhengig av type nuklide, aktivitets mengde - Begrense håndtering til et minimum mengde og tid - Referanseprøver og QC prøver: Begrenset materiale tilgjengelig til QC analyser, validering etc. (eks. steril test) - Enkelte tester utføres først etter at produktet har blitt kaldt - Waste - Kort halveringstid (11,4 dager) og shelf-life (28 dager) - Release, shipment og bruk før steril test avleses - Alle prosesser/trinn må gå raskt for å nå pasienten «i tide» - inkl QC analyser, beslutning mht frigivelse av batch inkl avvikshåndtering etc 22

23 GMP kontra strålevern - fortsettelse - Romklassifisering i hht strålevernklasse C B A i tillegg til «farmasøytisk klassifisering» (ofte «omvendt») - Svært strenge krav til arbeidsteknikk for å hindre kontaminasjon, kontroll av eventuell kontaminering «før, under og etter» - Selv om det finnes situasjoner hvor strålevern overstyrer GMP, så er det som for legemidler generelt strenge krav til kontroll gjennom hele tilvirkningen. Frigivelse før avlesning av steriltest styrker dette kravet. - Det ble utført sterility assurance risk assessment for prosessen før produksjonslinjen ble ferdig designet (PDA microbiology conference) 23

24 Algeta flashback 2014 First clinical trial with radium-223 started in Europe 2001 IND approval and start clinical trial in USA 2008 Lisence agreement with Bayer September 2009 Positiv interim analyzes pivotal phase III study June 2011 MAA/NDA submitted to EMA og FDA, respectively, December 2012 Successfull Pre Approval Inspections...extraordinary fast approval in USA: 15 May 2013 EMA approval November 2013 Established marked and sales organization in USA 2013 Established production facility at and in cooperation with contract manufacturer The Isotop laboratories/ife in Norway, commercial manufacture initiated May 2013 Acquired by Bayer March

25 State of the art commercial production facility at IFE opening June 2013 Algeta and IFE have designed and built a new pharmaceutical manufacturing facility at IFE which will supply the product for both commercial sale worldwide and future global clinical trials Opened by Trond Giske, the Norwegian Minister for Trade and Industry 25

26 Manufacturing: Unique and Pioneering QC and release QC and release QC and release QC and release Starting material, raw material, components Drug Substance production Drug Product production Inspection and Packaging Release and Dispatch 26

27 Suksessfaktorer God, patenterbar idé med globalt markedspotensiale. Enkel i bruk? Idéen må vise sitt potensial i studier med meningsfullt klinisk endepunkt Positiv effekt/bivirknings profil Radionuklider: Halveringstid, døtre, biodistribusjon etc 28

28 Activity conc. [kbq/ml] Biodistribution _1 102_1 103_1 104_1 105_1 106_ Time pi [h] 29

29 Uniquely advantageous clearance mechanism Cleared rapidly, directly into gut (no apparent hepatobiliary excretion) Spares kidney radiation dose low No evidence of mucositis drug held within intestinal content Baseline Day 2 Day 6 Imaging 99m 223 Tc - MDP Ra based on 30

30 Suksessfaktorer God, patenterbar idé med globalt markedspotensiale. Enkel i bruk? Idéen må vise sitt potensial i studier med «meningsfullt» klinisk endepunkt Positiv effekt/bivirknings profil Radionuklider: Halveringstid, døtre, biodistribusjon etc Tilgang på kompetanse Tilgang på kapital Tidlig svært høy risiko, få resultater å vise til Store kliniske studier enormt dyrt 31

31 Veien til kommersialisering Offer from Bayer: 17,6 Billion NOK Nov 2013 US approval May 2013 Partnership with Bayer Sept 2009 Postive ph III results June 2011 Start US office build-up Jan

32 The early investors were local «business angels» willing to bet on a Norwegian biotech 2002: 2005: First round of external financing by Norwegian and Swedish investors - business angels Raised 20 MNOK Critical to establish proof of concept Second external financing International investors also investing Raised 185 MNOK Critical to finance the increasing no. of studies 2007: Listed on Oslo Stock Exchange Raised 250 MNOK Independently initated Phase III study and start additional program - thorium 33

33 # of employees Utviklingen av firmaet i Oslo Phase III Phase II Phase I 34

34 Suksessfaktorer God, patenterbar idé med globalt markedspotensiale. Enkel i bruk? Idéen må vise sitt potensial i studier med «meningsfullt» klinisk endepunkt Positiv effekt/bivirknings profil Radionuklider: Halveringstid, døtre, biodistribusjon etc Tilgang på kompetanse Tilgang på kapital Tidlig svært høy risiko, få resultater å vise til Store kliniske studier enormt dyrt Forstå og etterleve myndighetenes krav, evne til å vurdere «godt nok» Små selskaper er ofte dristigere enn «de store», finne kreative løsninger 35

35 Suksessfaktorer God, patenterbar idé med globalt markedspotensiale. Enkel i bruk? Idéen må vise sitt potensial i studier med «meningsfullt» klinisk endepunkt Positiv effekt/bivirknings profil Radionuklider: Halveringstid, døtre, biodistribusjon etc Tilgang på kompetanse Tilgang på kapital Tidlig svært høy risiko, få resultater å vise til Store kliniske studier enormt dyrt Forstå og etterleve myndighetenes krav, evne til å vurdere «godt nok» Små selskaper er ofte dristigere enn «de store», finne kreative løsninger Klok ledelse, stafett veksling?, korte kommunikasjons- og beslutningsveier Teamarbeid, bedriftskultur 36

36 Hardt arbeid og en unik opplevelse Utrolig hardt arbeid år etter år Tålmodighet, utholdenhet og stå-på vilje Teamarbeid..vi vinner eller taper sammen..min kunnskap og innsats er felleseie..»gi hverandre suksess»..kreativitet og smarte løsninger sammen..kan ikke «være fin på det» Unik opplevelse takknemlighet og ydmykhet Vi har fått være med å bety en forskjell for alvorlig syke pasienter 37

37 Matlagingskurs 39

38 Bayer and Algeta building the future together Algeta becomes a part of Bayer Together we enhance our role within oncology research and development Our ambition is to give patients innovative treatment options We will continue development of the existing product as well as expand the clinical trial program 40

39 Takk for oppmerksomheten!