Refusjonsrapport Aldara (imiquimod) til behandling av aktiniske keratoser

Transkript

1 Refusjonsrapport Aldara (imiquimod) til behandling av aktiniske keratoser 1 OPPSUMMERING Formål: Å vurdere forhåndsgodkjent refusjon for imiquimod (Aldara) etter forskrift av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) 2. Medisinsk godkjent indikasjon: Lokalbehandling av utvortes genitale og perianale veneriske vorter (condylomata acuminata) og mindre overflatisk basalcellekreft (sbcc) hos voksne. Klinisk karakteristisk, ikke-hyperkeratotisk, ikke-hypertrofisk aktinisk keratose (AK) i ansiktet og hodebunnen, hos immunkompetente voksne når størrelse og antall lesjoner begrenser effektiviteten og/eller aksepterbarheten av kryoterapi og når andre lokale behandlingsalternativer er kontraindisert eller uaktuelle. Denne rapporten og refusjonsvurderingen omhandler kun aktiniske keratoser. Bakgrunn: AK er solinduserte lesjoner som er svært vanlig hos eldre personer og som i sjeldne tilfeller kan utvikle seg videre til plateepitel karsinom. Aldara er en krem som blant annet kan brukes til behandling av AK. Det finnes i dag ingen andre legemidler i blåreseptordningen til behandling av AK, men MAL-PDT finansieres via spesialistenes og poliklinikkenes takstsystemer. Ved hjelp av en indirekte sammenligning har Meda sammenholdt resultatene fra flere imiquimod studier med en studie av fotodynamisk behandling med metyl aminolevulinat (MAL-PDT). Basert på effektestimatene fra den indirekte sammenligningen utviklet Meda en legemiddeløkonomisk analyse der imiquimod sammenlignes med MAL-PDT. Resultat: Legemiddelverket anser at resultater fra de kliniske studier som foreligger, viser at imiquimod 5 % krem har effekt i behandling av aktiniske keratoser. Imiquimod har i følge den indirekte sammenligningen noe dårligere effekt enn MAL-PDT med hensyn til å fjerne lesjoner. Samtidig er imiquimod rimeligere. Den legemiddeløkonomiske analysen viser at MAL-PDT ikke er kostnadseffektivt i forhold til imiquimod. Legemiddelverkets gjennomgang av refusjonssøknaden har avdekket flere elementer i analysen som gjør at vi mener at resultatene er svært usikre. Gitt den forelagte dokumentasjon og Legemiddelverkets egne, konservative beregninger, mener vi likevel at det er sannsynlighetsovervekt for at imiquimod er kostnadseffektiv behandling av aktiniske keratoser sammenlignet med MAL-PDT.

2 Side 2/35 Vedtak: Legemiddelverket har vedtatt at imiquimod innvilges forhåndsgodkjent refusjon fra 1. august med følgende refusjonsinformasjon: Refusjonsberettiget bruk: Flere enn 10 behandlingskrevende klinisk karakteristiske, ikkehyperkeratotiske, ikke-hypertrofiske aktiniske keratoser (AK) i ansiktet og hodebunnen, hos immunkompetente voksne når størrelse og antall lesjoner begrenser effektiviteten og/eller aksepterbarheten av kryoterapi. Refusjonskoder: ICPC ICD Kode Tekst Vilkår Kode Tekst Vilkår S80 Solar keratosis 54, 136 L57 Actinic keratosis 54, 136 Vilkår: 54 Behandlingen skal være instituert av spesialist i hud og veneriske sykdommer eller sykehusavdeling med tilsvarende spesialitet 136 Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre måneder

3 Side 3/35 INNHOLDSFORTEGNELSE 1 OPPSUMMERING SØKNADSLOGG INTRODUKSJON/BAKGRUNN AKTINISKE KERATOSER EKSISTERENDE BEHANDLINGSMULIGHETER BEHANDLING MED IMIQUIMOD (ALDARA) VED AK VALG AV KOMPARATOR I DEN LEGEMIDDELØKONOMISKE ANALYSEN Behandling av aktiniske keratoser med MAL-PDT INNSENDT DOKUMENTASJON FOR IMIQUIMOD (ALDARA) OG KOMPARATOR (MAL PDT) Imiquimod MAL-PDT LEGEMIDDELVERKETS VURDERING AV TILSENDT KLINISK DOKUMENTASJON Studiepopulasjon i forhold til omsøkt pasientgruppe Intervensjon og komparator i forhold til klinisk praksis Resultater (endepunkter) EN LEGEMIDDELØKONOMISK ANALYSE AV IMIQUIMOD (ALDARA) INNLEDNING MODELL, METODE OG DATA Perspektiv Pasientpopulasjon Intervensjon Komparator Utfallsmål Analysemodell Effekt, bivirkninger og helsenytte Kostnader RESULTATER Kostnadseffektivitet Sensitivitets- og scenarioanalyser LEGEMIDDELVERKETS VURDERING AV INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE Relevans av analysen med hensyn til PICO Relevans av analysetype og modellstruktur Effektdata Livskvalitetsdata Kostnadsdata Resultater LEGEMIDDELVERKETS EGNE BEREGNINGER Worst case scenario input data Worst case scenario beregninger DISKUSJON REFUSJONSVERDIGHET IHT. LEGEMIDDELFORSKRIFTEN SPESIALISTVILKÅR VILKÅR OM ANTALL LESJONER VIRKNINGER PÅ FOLKETRYGDENS LEGEMIDDELBUDSJETT KONKLUSJON REFERANSER... 34

4 Side 4/35 2 SØKNADSLOGG Refusjonssøker: Meda AS Preparat: Aldara 5 % krem Virkestoff: imiquimod Indikasjon: Aktiniske keratoser ATC-nr: D06B B10 Søknadsprosess: Søknad mottatt Statens legemiddelverk: Saksbehandling startet: Opphold i saksbehandlingen: 44 dager Saken behandlet i Blåreseptnemnda: Nei Vedtak fattet: Saksbehandlingstid: 177 dager 3 INTRODUKSJON/BAKGRUNN 3.1 Aktiniske keratoser Aktiniske (eller solare) keratoser er solinduserte lesjoner som forekommer blant lyshudete individer i hudens epidermis på områder som har vært kronisk eksponert for sollys, for eksempel i ansiktet og på håndbaken. Forekomsten øker med økende alder, fra 10 % i aldersgruppen år til 75 % hos dem som er år (1, 2). Hudforandringene består av rødlige, litt tørre, skjellende fortykkelser i huden, fra 1-3 mm opptil et par cm store. Aktiniske keratoser kan være assosiert med lokal irritasjon og kløe, men de fleste lesjonene er asymptomatiske. Flekkene kan også representere et kosmetisk problem for pasientene. Keratosene representerer områder med unormal keratinocytt proliferering og differensiering. AK blir oppfattet som premaligne lesjoner med lavt individuelt potensial for progresjon til invasivt plateepitelkarsinom (spinocellulært carsinom, SCC), og et høyere potensial for spontan tilbakegang. Studier indikerer en høy spontan regresjonsrate i størrelsesorden % for AK over en 1-års periode (3, 4) og en lav rate for malign progresjon mindre en 1 per 1000 AK per år (5). For en pasient med gjennomsnittlig 7,7 aktiniske keratoser, indikerer matematiske modeller en risiko på ca 10 % for at en AK skal progrediere i løpet av en 10-årsperiode (6). Norske behandlingsretningslinjer for AK eksisterer ikke i dag. Metodebok for Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF (7) anfører at hensikten med kontroll av aktiniske keratoser er å påvise eventuelle spinocellulære carcinomer (SCC, plateepitelkarsinom) sjeldnere behandle. Solare keratoser er meget vanlig blant

5 Side 5/35 eldre. Det er meget få som utvikler seg til spinocellulære carcinomer, og disse viser liten metastaseringstendens. Europeiske retningslinjer (8) hevder : It is impossible to predict which AK will become thicker or more invasive with a potential for destructive growth and risk for metastases, i.e. develop into metastatic squamous cell carcinomas. AKs should therefore be treated. Britiske retningslinjer (9): Clinical judgement should discern which lesions are more likely to represent a risk to the patient s health, but where the likelihood is low, options should include no therapy or palliation with emollient or keratolytic agent such as low-strength salicylic acid ointment. Behandling begrunnes ut fra a) tendens til å progrediere til SCC og b) kosmetiske hensyn. Hovedgrunnen for å velge å behandle AK er potensialet, selv om det er lavt, for overgang til SCC. Når en klinisk vurdering av risiko tilsier at lesjonene bør behandles og kryoterapi ikke kan benyttes, vurderer Legemiddelverket at aktiniske keratoser tilfredsstiller legemiddelforskriftens 14-3 faglige kriterier mht alvorlighet. Lidelsen skyldes langvarig eksponering for sol, og lesjonene er uttrykk for skader i huden som er oppstått over et langt tidsrom. Det er å forvente at nye lesjoner vil komme til syne over tid, da de underliggende skadene er kroniske. Aktiniske keratoser kan derfor medføre risiko for gjentatt behandling av ulike lesjoner over en lang periode. Kriteriet mht langvarighet i legemiddelforskriftens 14-3 anses å være oppfylt. 3.2 Eksisterende behandlingsmuligheter Det finnes forskjellige behandlinger for aktiniske keratoser i ansiktet og hodebunnen. De mest vanlige fremgår av tabellen under. Frysebehandling med flytende nitrogen Solaraze (diklofenak) 3 % krem 5-FU 5 % krem Metvix-PDT Aldara Enkel behandling, oftest brukt på enkeltlesjoner hos pasienter der man forventer et akseptabelt kosmetisk resultat. Ikke en akseptabel behandling når store deler av huden eller multiple lesjoner i f.eks ansiktet er involvert For overfladiske eller utbredte solare keratoser. Brukes i noen grad. Salget i 2009 var 2508 tuber à 25g (Farmastat). I følge Reseptregisteret benyttet 1701 pasienter Solaraze i På registreringsfritak i Norge, lite brukt Fotodynamisk terapi med metyl aminolevulinat (MAL) som fotosensibilisator. Salget i 2009 var 3501 tuber à 2g (Farmastat). Salget er fordelt på flere indikasjoner (AK, BCC, Bowens sykdom) Salg i 2009: 7363 pakninger med 12 poser à 0,25g (Farmastat). Omfatter 4698 pasienter (Reseptregisteret). Fordelt på flere indikasjoner (Genitale og perianale veneriske vorter, AK, BCC)

6 Side 6/35 4 BEHANDLING MED IMIQUIMOD (ALDARA) VED AK Imiquimod, som tilhører klassen imidazoquinolinaminer, modifiserer immunresponsen. Virkningsmekanismen antas å være induksjon av alfa-interferon og andre cytokiner i huden gjennom en agonistisk virkning på toll-like receptor (TLR)-7. Aldara markedsføres i Norge som 5 % krem med følgende indikasjon: Lokalbehandling av utvortes genitale og perianale veneriske vorter (condylomata acuminata) og mindre overflatisk basalcellekreft (sbcc) hos voksne. Klinisk karakteristisk, ikke-hyperkeratotisk, ikke-hypertrofisk aktinisk keratose (AK) i ansiktet og hodebunnen, hos immunkompetente voksne når størrelse og antall lesjoner begrenser effektiviteten og/eller aksepterbarheten av kryoterapi og når andre lokale behandlingsalternativer er kontraindisert eller uaktuelle. Denne rapporten og refusjonsvurderingen gjelder utelukkende aktiniske keratoser. Godkjent doseringsregime i USA skiller seg fra det som er godkjent i Norge og EU, og det er derfor ikke alle kliniske studier med imiquimod som er relevante for den kliniske bruken i Norge. I USA blir imiquimod applisert 2 ganger per uke i 16 uker. I Norge er godkjent doseringsregime 3 ganger per uke i 4 uker. Responsen blir vurdert etter 4 uker uten behandling. Prosedyren kan gjentas med applikasjon ytterligere 3 ganger per uke i 4 uker dersom responsen ikke er fullstendig etter første behandlingssyklus. Kraftige lokale reaksjoner ses ofte i behandlingsområdet mens behandlingen pågår. Dette kan være rødhet, flassing/avskalling, skorpedannelse, ødem, blemmer, sårdannelse, væsking (10). Systemiske reaksjoner relatert til immunstimulering og cytokinfrigjøring kan også forekomme (11). Følgende opplysninger er hentet fra preparatomtalen til Aldara(12).: Det er blitt observert reduksjon i hemoglobin, hvite blodlegemer, absolutte nøytrofile granulocytter og blodplater i kliniske studier. Disse reduksjonene er vurdert å være uten klinisk betydning hos pasienter med normale hematologiske reserver. Pasienter med reduserte hematologiske reserver er ikke blitt studert i kliniske studier. Det er rapportert om reduksjoner i de hematologiske parameterne som har krevet klinisk intervensjon. Forhøyede leverenzymer er rapportert etter markedsføring, og sjeldne tilfeller av forverring av autoimmun sykdom er rapportert. Alvorlige hudreaksjoner rapportert etter markedsføring inkluderer erytema multiforme, Steven Johnssonsyndrom og kutan lupus erythematosus Aldara har vist effekt på fjerning av AK lesjoner i den aktuelle pasientgruppen (se pkt 4.2.1) (immunkompetente, med ikke-hyperkeratotiske og ikke-hypertrofiske lesjoner i ansikt og hodebunn), og har også markedsføringstillatelse for denne indikasjonen.

7 Side 7/35 Legemiddelet anses å ha dokumentert effekt på fjerning av lesjoner, og er i samsvar med legemiddelforskriften 14-3 mht. krav til dokumentasjon. Den kliniske dokumentasjonen ved aktiniske keratoser er begrenset til effekt i forhold til fjerning av lesjoner og residivrate. Det foreligger ikke dokumentasjon for at behandling med imiquimod reduserer risikoen for utvikling av SCC. Det er påpekt i European Public Assessment Report (EPAR) at det derfor er vanskelig å vurdere den egentlige nytte/risikoeffekten i forhold til andre behandlingsalternativer. Legemiddelverket kjenner ikke til medikamentell behandling av AK som har klinisk dokumentert effekt på risikoreduksjon i forhold til utvikling av SCC. 4.1 Valg av komparator i den legemiddeløkonomiske analysen Fotodynamisk behandling med metyl aminolevulinat (Metvix, MAL-PDT) er valgt som komparator i den legemiddeløkonomiske analysen. Frysebehandling er den mest benyttede behandlingen av enkeltlesjoner. Imiquimod skal derimot benyttes når frysing ikke er aktuelt, spesielt når antall og utbredelse av lesjonene tilsier at behandling av større felt er nødvendig. MAL-PDT er et alternativ som benyttes ved omtrent samme sykdomsbelastning som imiquimod, mens Solaraze gjerne forsøkes ved tynnere/mindre utviklede lesjoner. Valg av komparator diskuteres ytterligere i avsnitt Behandling av aktiniske keratoser med MAL-PDT. Ved fotodynamisk behandling (PDT) foregår en selektiv destruksjon av atypiske keratinocytter. Behandlingen innebærer påføring av en fotosensibiliserende krem på lesjonene etterfulgt av eksponering med lys av en bestemt bølgelengde, noe som fører til celledød. De patologiske cellene omdanner metylaminolevulinsyre til det fototoksiske stoffet protoporfyrin IX intracellulært. Lysaktivering av akkumulerte porfyriner fører til en fotokjemisk reaksjon og dermed fototoksisitet hos de lyseksponerte målcellene. Behandlingen krever okklusjonsbehandling med MAL i 3 timer før selve lysbehandlingen. Det oppstår gjerne en nekrose/sårdannelse i løpet av et eller to døgn som tilheler i løpet av 1-4 uker. Ulike behandlingsregimer er beskrevet i litteraturen. I Norge er følgende doseringsregime godkjent for behandling av aktiniske keratoser: Behandlingen gis én gang. Behandlede lesjoner evalueres etter 3 måneder, og hvis nødvendig gis ny behandling. Dette skiller seg fra regimet som er godkjent i bl.a. USA, der de gis to behandlingsomganger med en ukes mellomrom.

8 Side 8/ Innsendt dokumentasjon for imiquimod (Aldara) og komparator (MAL PDT) Både for imiquimod og MAL er godkjent doseringsregime ulikt i Europa og enkelte andre land (f.eks USA). Meda har valgt ut de studiene som har riktig doseringsregime. Det foreligger en rekke studier som undersøker effekten av imiquimod på aktiniske keratoser. Mange av disse er imidlertid utført med behandlingsregime(r) som ikke er godkjent i Europa. Søker har identifisert fire studier der effekten av imiquimod med aktuelt doseringsregime er undersøkt: To dobbeltblinde, randomiserte placebokontrollerte studier (10, 13), en åpen, randomisert studie der imiquimod er sammenlignet med kryoterapi og topikal 5-FU behandling (14), og en åpen studie uten kontrollgruppe (11). For å identifisere relevante studier for komparator (MAL-PDT), har Meda har utført et bredt søk i Medline. Søkestrategi er oppgitt og synes relevant. De fleste treffene ble vurdert som irrelevante pga feil virkestoff, ikke godkjent behandlingsregime, ikke godkjent pasientpopulasjon eller lignende. Søket resulterte i kun én relevant publisert studie (15). Når det gjelder klinisk effekt med pasientbasert respons som endepunkt, synes det ikke å være relevante studier for MAL-PDT eller imiquimod som er utelatt fra de videre analysene Imiquimod Studie 1473-IMIQ (Jorizzo et al) (13) Design Dobbeltblind RCT Dobbeltblind RCT Pasientpopulasjon 4-8 klinisk typiske, synlige AK lesjoner i ansikt eller på isse. N= IMIQ (Alomar et al) (10) 5-9 AK lesjoner i ansikt eller på isse. N=259 Intervensjon Imiquimod 5 % krem påført 3x/uke i 4 uker. Klinisk evaluering av behandlingseffekt etter 4 uker uten behandling. Ny behandlingssyklus dersom ikke fri for AK lesjoner. Imiquimod 5 % krem påført 3x/uke i 4 uker. Histologisk evaluering av behandlingseffekt etter 4 uker uten behandling. Ny behandlingssyklus dersom ikke fri for AK lesjoner. Komparator Placebo krem (vehikkel) Placebo krem (vehikkel) Utfallsmål Andel pasienter helt fri for lesjoner i behandlet område, delvis lesjonsfrihet, andel lesjoner som ble fjernet. Andel pasienter helt fri for lesjoner etter 1 behandlingssyklus og andel pasienter fri for lesjoner etter en eller to behandlingssykluser

9 Side 9/35 Resultat Total respons (pasientbasert) etter 1-2 behandlinger Respons etter 1. behandling Effekt evaluert etter 12 mnd Residivrate (12 mnd) Kommentar Imiquimod: 53,7% (66/123) Placebo: 14,6% (18/123) Imiquimod: 26,8% (33/123) Placebo: 4,1% (5/123) Imiquimod: 29,2% (36/123) Placebo: 4,9% (6/123) Imiquimod: 39% (23/59) Placebo: 57% (8/14) Imiquimod: 55,0% (71/129) Placebo: 2,3% (3/130) Imiquimod: 37,2% (48/129) Placebo: 0,77% (1/130) Imiquimod: 44,2% (57/129) Placebo: 2,3% (3/130) Imiquimod: 17,4% (12/69)* Placebo: 0% (0/3)* *Fra en oppfølgingsstudie (1524-IMIQ, data on file) Studie Stockfeldt (11) Krawtchenko (14) Design Åpen studie, ingen komparator. Pasientserie. N=829 Pasientpopulasjon Intervensjon Klinisk typiske AK lesjoner hvor som helst på hodet. Ikke ekskludert hypertrofiske eller hyperkeratotiske lesjoner. Imiquimod 5 % krem påført 3x/uke i 4 uker. Klinisk evaluering av behandlingseffekt etter 4 uker uten behandling. Ny behandlingssyklus dersom ikke fri for AK lesjoner. Åpen, randomisert studie. N=75 Kaukasiske pasienter med minimum 5 histologisk bekreftede AK lesjoner på hode, hals eller skulderområdet. Imiquimod 5 % krem påført 3x/uke i 4 uker. Klinisk evaluering av behandlingseffekt etter 4 uker uten behandling. Ny behandlingssyklus dersom ikke fri for AK lesjoner. Komparator ingen 5-FU 5 % krem: påført bid, 4 uker Kryoterapi: -196 C i sekunder. Om nødvendig gjentatt etter 2 uker. Utfallsmål Andel pasienter helt fri for lesjoner etter 1 behandlingssyklus og andel pasienter fri for lesjoner etter en eller to behandlingssykluser Andel pasienter helt fri for klinisk detekterbare lesjoner etter 1 behandlingssyklus og andel pasienter fri for lesjoner etter en eller to behandlingssykluser

10 Side 10/35 Resultat Total respons (pasientbasert) etter 1-2 behandlinger Respons etter 1. behandling Effekt evaluert etter 12 mnd Kommentar Imiquimod: 68,9% (571/829) Ingen komparator Imiquimod: 40,5% (336/829) Ingen komparator Ikke data Imiquimod: 85% (22/26) 5-FU 5% krem: 96% (23/24) Kryoterapi: 68% (17/25) Imiquimod: 22% (5/23) Imiquimod: 73% (19/26) 5-FU 5% krem: 54% (13/24) Kryoterapi: 28% (7/25) MAL-PDT Studie Tarstedt (15) Design Åpen, RCT. N=211 Pasientpopulasjon Klinisk diagnostisert AK (grad I eller II) i ansikt og på isse (gjennomsnitt 1,96 lesjoner/pasient) Intervensjon MAL (160 mg/g)-pdt regime I: enkeltbehandling med gjentagelse dersom ufullstendig respons etter 3 mnd Komparator MAL (160 mg/g)-pdt regime II: to behandlinger med 1 ukes mellomrom Utfallsmål Andel pasienter med fullstendig respons etter en eller to behandlinger Resultat Total respons (pasientbasert) etter 1-2 behandlinger Respons etter 1. behandling Effekt evaluert etter 12 mnd Kommentar MAL-PDT regime I: 89% MAL-PDT regime II: 80% Kun oppgitt som lesjonsbasert respons ikke data

11 Side 11/ Legemiddelverkets vurdering av tilsendt klinisk dokumentasjon De identifiserte imiquimod-studiene er av varierende kvalitet. To av studiene er randomiserte, placebokontrollerte studier som også er benyttet som dokumentasjon ved regulatorisk godkjenning av imiquimod for bruk til aktiniske keratoser. En svært liten, åpen studie er innsendt der imiquimod er sammenlignet med kryoterapi og 5-FU krem. I tillegg er en større åpen, ikke-randomisert studie uten komparator (pasientserier) blitt benyttet. Meda har konstruert et sammensatt effektestimat basert på disse fire studiene. De enkelte studiene er ikke vektet mht kvalitet. Det foreligger ingen studier som sammenligner imiquimod med MAL-PDT behandling direkte. Det er identifisert én relevant MAL studie (15) som sammenligner USA regimet med det europeisk godkjente regimet (se pkt 4.1), men ingen studier med riktig regime der sammenligningsalternativet er placebo eller en annen felles komparator med imiquimod Studiepopulasjon i forhold til omsøkt pasientgruppe Indikasjonen til Aldara omfatter AK lesjoner, begrenset til - lokalisasjon i ansikt- og hodebunnsregionen - lavgradige lesjoner (ikke-hyperkeratotisk, ikke-hypertrofisk) - størrelse og antall lesjoner begrenser effektiviteten og/eller aksepterbarheten av kryoterapi - andre lokale behandlingsalternativer er kontraindisert eller uaktuelle Stockfeldt [11] ekskluderer ikke hypertrofiske eller hyperkeratotiske lesjoner, og i studien til Krawtchenko [14] inkluderes pasienter som har lesjoner andre steder enn i ansikt og på hodebunn. Studiene til Jorizzo (1473-IMIQ) (13) og Alomar (1487-IMIQ) (10) omfatter imidlertid den aktuelle pasientgruppen. Studiene dokumenterer effekten av imiquimod vs. placebo med hensyn til fjerning av lesjoner hos pasienter med aktiniske keratoser. Legemiddelverket vurderer at studiepopulasjonen er relevant for omsøkt pasientgruppe. I MAL-PDT studien (15) har pasientene 2 lesjoner hver i gjennomsnitt, og vil derfor i stor grad være utenfor indikasjonsområdet til Aldara. MAL-PDT blir heller ikke refundert via takster dersom antall lesjoner er færre enn 10. Det lave antallet lesjoner blant pasientene i studien medfører at dokumentasjonen har begrenset relevans for omsøkt pasientgruppe. Det foreligger imidlertid så vidt vi vet ikke studier som er mer relevante der riktig behandlingsregime er benyttet.

12 Side 12/ Intervensjon og komparator i forhold til klinisk praksis For en del pasienter velger man å behandle de aktiniske keratosene. Imiquimod benyttes i dag til pasienter som ikke kan behandles med kryoterapi, som et alternativ til MAL-PDT. Intervensjonen og komparator er benyttet i henhold til klinisk praksis i studiene. Behandling med imiquimod forutsetter at pasientene er svært motiverte. Det er en sammenheng mellom responsen/fjerningshastigheten av lesjonene og intensiteten av de lokale hudreaksjonene (f.eks. erytem) (12). Disse lokale hudreaksjonene kan ha sammenheng med stimulering av den lokale immunresponsen. Den kraftige forverringen som kan oppstå i løpet av behandlingsperioden kan kreve et behandlingsopphold eller være uakseptabel for en del pasienter. Valg mellom imiquimod og MAL-PDT vil ofte være tilpasset den enkelte pasienten. Det er visse ulemper relatert til MAL-PDT behandling. For pasienten er det tidkrevende, da kremen trenger 3 timers okklusjonstid før lysbehandling. Selve behandlingen tåles godt av de fleste, men noen pasienter får så store smerter at (gjentagelse av) behandlingen ikke er aktuell Resultater (endepunkter) Alle de fremlagte studiene har endepunkter knyttet til fjerning av AK lesjoner, uttrykt som - Andel pasienter som blir helt fri for lesjoner i behandlet område - Andel lesjoner som forsvinner i behandlet område - Eventuelt effektmål for andel pasienter som blir delvis fri for lesjoner i behandlet område (75 % respons) - Sekundært endepunkt i studiene er andel pasienter (evt. lesjoner) som får komplett respons etter 1., hhv. 2. behandlingssyklus. Ingen av studiene har endepunkter knyttet til utvikling av SCC.

13 Side 13/35 5 EN LEGEMIDDELØKONOMISK ANALYSE AV IMIQUIMOD (ALDARA) 5.1 Innledning For å demonstrere at imiquimod er kostnadseffektiv behandling av AK har Meda utviklet et beslutningstre. I analysen beregnes forskjellen i kostnader og kvalitetsjusterte leveår (QALY) for behandling med imiquimod sammenlignet med behandling med MAL-PDT. Pasientene følges i et år etter behandlingsstart, og Meda mener dette er tilstrekkelig for å fange alle relevante kostnader og konsekvenser relatert til behandlingen. I avsnitt 5.2 presenteres den opprinnelige legemiddeløkonomiske analysen til Meda. Etter en gjennomgang av den innsendte analysen var det flere forhold der Legemiddelverket trengte nærmere forklaring fra Meda. Det ble derfor sendt en rekke spørsmål til Meda der de fikk en mulighet til å forklare nærmere. Før Meda sendte svaret ble det avholdt et arbeidsmøte der Legemiddelverket og Meda gikk gjennom spørsmålene sammen. I etterkant av møtet sendte Meda inn sitt skriftlige svar. Noen av spørsmålene gjorde at forutsetninger og input ble endret. Som følge av dette bygger Legemiddelverkets vurdering av kostnadseffektivitet ikke alene på den opprinnelige analysen, men også på nye analyser og svar på Legemiddelverkets spørsmål. Legemiddelverket har også hatt tilgang til modellen og derfor utført en rekke analyser selv som supplement til Meda sine analyser. Noen av disse analysene blir presentert og kommentert under. Legemiddelverket har også hatt kontakt med kliniske eksperter på området. I søknaden presenteres resultater både for antall pasienter og antall lesjoner. Legemiddelverket anser pasientbasert respons som det mest relevante effektmålet i en analyse av kostnadseffektiviteten. Kostnadene påløper for hver behandlingssyklus pasientene må gjennomgå, slik at andel pasienter med full respons blir et mer relevant mål enn andel lesjoner som responderer på behandlingen. Legemiddelverket fokuserer hovedsaklig på pasientbasert respons i det følgende. 5.2 Modell, metode og data Perspektiv Analysen er gjort med helsetjenesteperspektiv. Indirekte kostnader som produksjonstap er ikke tatt med, noe som begrunnes med at de fleste pasientene vil være over pensjonsalder.

14 Side 14/ Pasientpopulasjon Meda oppgir at analysen er gjort med pasienter med baseline karakteristika som i de kliniske studiene som modellen bygger på. Pasientene har multiple klinisk karakteristiske, ikke-hyperkeratotiske, ikke-hypertrofiske aktiniske keratoser i ansikt og hodebunn som ikke er aktuelle for behandling med kryoterapi eller andre lokale behandlingsalternativer Intervensjon Pasientene behandles med imiquimod 5 % (Aldara). Kremen påføres huden og skal virke i åtte timer. Dette gjentas tre ganger per uke i fire uker. Etter en fire uker behandlingsfri periode blir pasienten vurdert. Dersom han fortsatt har lesjoner, innledes en ny behandlingsperiode Komparator Komparator i den legemiddeløkonomiske analysen er fotodynamisk terapi med Metvix (MAL-PDT). Begrunnelsen for valg av komparator er lignende indikasjon for de to medikamentene og at behandling med MAL-PDT er offentlig finansiert i dag. Behandlingen med MAL-PDT foregår ved at lesjonene som skal behandles først skrapes og deretter påføres en fotosensitiv krem. Kremen virker på huden i tre timer før lesjonene belyses. Etter 12 uker evalueres behandlingen. I de tilfeller der ikke alle lesjoner er borte, blir pasienten behandlet på ny Utfallsmål Utfallsmål er kostnader per vunne kvalitetsjusterte leveår Analysemodell Meda har konstruert et beslutningstre der pasientene følges i ett år etter behandlingsstart. Dette skal være nok tid til å få med alle relevante kostnader og konsekvenser knyttet til behandlingen. Pasientene påfører imiquimod krem en gang daglig, tre ganger i uken i fire uker. Etter fire behandlingsfrie uker evalueres pasientene så med tanke på respons. Av de som responderer, vil noen forbli friske resten av perioden på 52 uker, mens andre får AK tilbake. Pasientene som ikke responderer i uke 8, vil få en ny runde med behandling i 4 uker og ny evaluering etter uke 16. Pasientene som responderer på behandlingen, vil enten forbli friske resten av perioden eller få AK tilbake midt mellom uke 16 og 52. Pasienter som heller ikke oppnår effekt av behandlingen etter andre runde vil ha AK hele resten av perioden.

15 Side 15/35 I MAL-PDT-armen får pasientene behandling i uke 1 og evalueres i forhold til respons etter uke 12. De som responderer, vil enten forbli friske resten av perioden eller få tilbake lesjonene halvveis mellom uke 12 og 52. Pasientene som ikke har oppnådd respons i uke 12, får en ny runde med MAL-PDT-behandling med ny evaluering etter uke 24. Pasienter som responderer på behandlingen, vil enten forbli friske resten av perioden eller få tilbake lesjonene halvveis mellom uke 24 og 52. Pasienter som heller ikke oppnår effekt av behandlingen etter andre runde, vil ha fortsette å ha AK hele resten av perioden. Det er gjort to analyser med to ulike effektmål. Den ene med utgangspunkt i komplett respons, altså at alle lesjoner hos en pasient er borte. Den andre med effekt på enkeltlesjoner. Som tidligere nevnt har Legemiddelverket konsentrert seg om analysen med fullstendig respons. På neste side vises en oversikt over modellens struktur. Oversikten er hentet fra refusjonssøknaden.

16 Side 16/35

17 09/ LØLR/ JN og Side 17/ Effekt, bivirkninger og helsenytte Tabellen under viser responsrater og tilbakefall etter ett år benyttet i basecase i analysen av komplett (pasientbasert) respons. Det finnes ingen kliniske studier som sammenligner imiquimod og MAL-PDT direkte, og verdiene bygger derfor på en indirekte sammenligning av disse to. Medas effektestimater for imiquimod er basert på resultater av to dobbeltblinde, randomiserte, kontrollerte studier der imiquimod sammenlignes med placebo, en åpen, randomisert studie der imiquimod sammenlignes med kryoterapi og topikal 5-FU behandling samt en åpen studie uten kontrollgruppe (10, 11, 13, 14). Effektestimat for MAL-PDT er hentet fra Tarstedt (15). Studiene beskrives nærmere i avsnitt 4.2 og diskuteres i avsnitt 4.3 og Imiquimod MAL-PDT Responsrate etter 1. behandling 38,38 % 78,10 % Responsrate etter 2. behandling 45,60 % 47,80 % Tilbakefall etter 1 år 23,21 % 44,80 % Bivirkninger Både imiquimod og MAL-PDT er forbundet med bivirkninger. Bivirkninger, samt kostnader og livskvalitetstap knyttet til disse er imidlertid ikke en del modellen. Livskvalitet I analysen antas det at pasienter med AK opplever et livskvalitetstap sammenlignet med de som ikke har AK. Pasienter uten AK antas å ha perfekt helse med livskvalitet lik 1. For å finne livskvalitetsverdier for de som har AK gjorde Meda et litteratursøk og fant to relevante artikler (16, 17). Disse er brukt som grunnlag for antagelsene om livskvalitet hos AKpasienter. Littenberg (17) undersøkte test-retest reliabilitet for en ny, papirbasert variant av standard gamble og sammenlignet med andre papirbaserte måleinstrumenter for livskvalitet. Livskvalitet ble undersøkt hos pasienter med diverse kroniske, stabile hudlidelser. Det ble målt baseline nytteverdi i subgrupper av pasienter med ulike hudlidelser. Gjennomsnittlig baseline nytteverdi varierte mellom subgruppene, men forskjellene var ikke statistisk signifikant. Gjennomsnittlig nytteverdi i gruppa av pasienter som hadde keratoser ble målt til 0,989. Chen (16) undersøkte livskvalitet ved hjelp av time-trade-off-intervjuer hos 236 personer med 17 ulike hudlidelser. Gjennomsnittlig livskvalitetsverdi for alle pasientene var 0,943 mens de ni pasientene med AK hadde gjennomsnitt på 0,981 (SD 0,056). Ved å beregne vektet gjennomsnitt av verdiene fra de to studiene, fant Meda en livskvalitetsverdi for AK på 0,986 som benyttes i den legemiddeløkonomiske analysen. Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Telefon Kto Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo Telefaks post@legemiddelverket.no Org.nr. NO

18 18/ Kostnader Den økonomiske analysen er gjort med et helsetjenesteperspektiv, det vil si at alle kostnader (legemiddelkostnader, behandlingskostnader og reisekostnader) som har betydning for helsetjenesten er inkludert. Indirekte kostnader er ikke inkludert, og heller ikke ressursbruk som ikke er relatert til behandlingen, slik som rutinekontroller hos lege, da disse er antatt å være de samme ved begge behandlinger. For imiquimod er det antatt at 75 % av pasientene vil få behandling hos spesialist og 25 % hos fastlegen. For MAL-PDT er det antatt at 75 % av pasientene vil få behandling hos spesialist og 25 % på poliklinikk. Behandlingskostnadene som er benyttet i analysen er et vektet gjennomsnitt av henholdsvis spesialist og fastlege, og spesialist og poliklinikk. Det er også beregnet ulike kostnader for første og andre gangs behandling, der andre gang har noe lavere kostnader enn første gang. Kostnader er beregnet på litt ulike måter for de to behandlingene, noe som skyldes ulike finansieringsmåter. Imiquimod vil med refusjon dekkes av folketrygden, mens MAL-PDT dekkes over spesialistenes og poliklinikkenes takstsystemer. For imiquimod er legemiddelkostnaden basert på maks AUP fratrukket merverdiavgift for å reflektere samfunnsperspektiv. Legemiddelkostnaden for MAL-PDT er imidlertid inkludert i analysen som en del av spesialistenes og poliklinikkenes takster. Takstene som er benyttet er i stor grad hentet fra Normaltariffen (18) og ISF (19). Det antas at takstene dekker 50 % og at resten finansieres som basisstøtte. I tabellen under vises gjennomsnittlige totalkostnader, det vil si summen av kostnader for legebesøk, legemiddelkostnader og transport, for behandling med de to legemidlene ved første og andre gangs behandling. 1. gangs behandling 2. gangs behandling Imiquimod 2 670, ,76 MAL-PDT 6 076, ,00 Selv om prisen på Metvix i analysen kun er inkludert indirekte gjennom taksten, syntes vi likevel det var relevant å vise gjeldende priser for begge legemidler. Tabellen under viser gjeldende priser, hentet fra Legemiddelverkets prisdatabase Handelsnavn Legemiddelform Styrke Mengde AIP AUP ALDARA Krem 5 % 12 stk 526,71 719,7 METVIX Krem 160 mg/g 2 g 1880, ,4 Prisene kan ikke kan sammenlignes direkte. En pakke med 12 poser Aldara holder til én behandlingssyklus for én pasient mens tuben med to gram Metvix holder til én til to pasienter.

19 19/ Resultater Kostnadseffektivitet I følge Meda sin analyse er imiquimod et rimeligere alternativ enn MAL-PDT, men det har også noe dårligere effekt. Meda beregner inkrementell kostnadseffektivitetsratio (ICER) til å være over 5 millioner kroner per vunnet kvalitetsjustert leveår dersom man velger MAL-PDT fremfor imiquimod, noe som normalt ikke er å regne for kostnadseffektivt. Altså er behandling med imiquimod et kostnadseffektivt alternativ til behandling med MAL-PDT. Aldara MAL-PDT Differanse Kostnader QALYs 0,9924 0,9931 0,0007 ICER Sensitivitets- og scenarioanalyser Meda har utført sensitivitetsanalyser på responsrater, tilbakefallsrater og kostnader. I sensitivitetsanalyser er en og en variabel variert med +/- 25 %. Resultatene av sensitivitetsanalysene er satt opp i et tornadodiagram som viser at resultatene er særlig sensitive for variasjon i responsrater og tilbakefallsrater. For eksempel vil resultatene variere fra 2,2 til 38,5 millioner per QALY når responsraten for imiquimod ved første behandling varieres med +/- 25 %. Legemiddelverket bemerker at Meda har ikke gjort sensitivitetsanalyser på livskvalitet. Det oppgis ingen årsak til dette. Legemiddelverket har imidlertid på egenhånd utført enkelte sensitivitetsanalyser av livskvalitet, disse presenteres i avsnitt

20 20/35 pa1st: Responsrate imiquimod etter første behandling pa2nd: Responsrate imiquimod etter andre behandling pmrec: Tilbakefallsrate for MAL-PDT etter ett år pm1st: Responsrate MAL-PDT etter første behandling parec: Tilbakefallsrate for imiquimod etter ett år pm2nd: Responsrate for MAL-PDT etter andre behandling CostM: Kostnader MAL-PDT CostA: Kostnader imiquimod I tillegg til enveis sensitivitetsanalysene, ble det også utført enkelte to-veis sensitivitetsanalyser. Her ble både responsrate og tilbakefallsrate justert samtidig. Disse analysene viste blant annet at imiquimod fortsatt var kostnadseffektivt sammenlignet med MAL-PDT selv når responsrate for imiquimod ble redusert med 25 % samtidig som tilbakefallsraten ble økt med 25 %.

21 21/ Legemiddelverkets vurdering av innsendt økonomisk analyse Relevans av analysen med hensyn til PICO 1 Pasientkarakteristika i Medas analyse er hentet fra de kliniske studiene, og pasientene er i henhold til medisinsk godkjent indikasjon aktuelle for behandling med imiquimod. Pasientene behandles i henhold til europeiske retningslinjer og behandlingsregimer (intervensjon), jmf strukturen på modellen. Komparatoren MAL-PDT er per i dag ikke inkludert i blåreseptordningen, men finansieres gjennom andre ordninger. For disse ordningene stilles det ikke krav til dokumentert kostnadseffektivitet på samme måte som det gjøres i blåreseptordningen. Følgelig vet vi lite om kostnadseffektiviteten av MAL-PDT. Det finnes ikke andre alternativer i blåreseptordningen for behandling av aktiniske keratoser og det har derfor aldri vært etablert noe nivå for kostnadseffektivitet av behandling av AK i blåreseptordningen. Slik sett er kunne man tenke seg at komparator burde vært ingen behandling. Legemiddelverket er imidlertid enig med Meda i at imiquimod vil konkurrere om de samme pasientene som MAL-PDT. Som følge av dette og at MAL-PDT finansieres av det offentlige, mener vi derfor at det er greit at Meda bruker MAL-PDT som komparator. Utfallsmålet vunne kvalitetsjusterte leveår er anbefalt i Legemiddelverkets gjeldende retningslinjer for legemiddeløkonomiske analyser (20). Følgelig vurderer Legemiddelverket Medas analyse som relevant med hensyn til pasientpopulasjon, intervensjon, komparator og utfallsmål Relevans av analysetype og modellstruktur Modellen er konstruert som et beslutningstre i Excel. Legemiddelverket har hatt full tilgang til modellen under saksbehandlingen og dermed anledning til å endre forutsetningene og gjøre egne sensitivitetsanalyser der det har vært relevant. Følgelig oppleves modellen som oversiktlig og transparent. Strukturen er basert på behandlingsforløpet i henhold til medisinsk godkjent indikasjon for de to behandlingene og følger pasientene i ett år. Legemiddelverket mener at dette er en god løsning så lenge man bare er interessert i livskvalitetsforbedring som følge av å fjerne AK. Et problem er imidlertid at en viktig årsak til å behandle AK er at lesjonene kan utvikle seg til SCC. 1 Patients, Intervention, Comparator, Outcome

22 22/35 Meda ble bedt om å inkludere utvikling av SCC i modellen for å få med alle relevante effekter av behandlingen, og å vurdere om en Markov-modell kunne vært en mer relevant analysetype enn beslutningstre. De påpekte at det ikke finnes tilstrekkelig data til å konstruere en slik modell og at en modell basert på de data som finnes ville være beheftet med så stor usikkerhet at analysen ville bli av svært begrenset verdi. Som følge av den begrensede dokumentasjonen er Legemiddelverket enig med Meda i at en slik utvidelse av modellen først og fremst ville tilføre mer usikkerhet. Vi mener likevel at det kan diskuteres hvor klinisk relevant modellen er så lenge risiko for kreft ikke er inkludert og at resultatene følgelig vil være av begrenset verdi. En konsekvens av at risikoen for livskvalitetstap er det eneste man behandler i modellen, vil være at livskvalitetstap blir uforholdsmessig viktig fordi man i virkeligheten også behandler risikoen for utvikling av SCC. Verken imiquimod eller metyl aminolevulinat har dokumentert effekt på utvikling av SCC. Legemiddelverket kjenner heller ikke til annen medikamentell behandling mot AK som har vist risikoreduksjon i forhold til utvikling av SCC. Selv om utvikling fra AK til SCC regnes for å være en kontinuerlig prosess som foregår over tid(21), ser ikke fjerning av AK lesjoner ut til å være et validert surrogatendepunkt for utvikling av SCC. SCC metastaserer i liten grad(5), slik at selv med kunnskap om utvikling av SCC, og estimering av kostnader relatert til for eksempel eksisjonskirurgi, vil det sannsynligvis være urealistisk å få informasjon basert på harde endepunkter. Etter en totalvurdering er Legemiddelverket derfor av den oppfatning at fjerning av AK lesjoner kan benyttes som endepunkt i den legemiddeløkonomiske analysen. Implisitt vil det si at vi antar at fjerning av AK i et behandlet område/felt reduserer risikoen for utvikling av SCC i like stor grad uavhengig om det behandles med imiquimod eller MAL. Vi er innforstått med at analysen vil kunne få et annet utfall med klinisk dokumentasjon på utvikling av SCC. En annen faktor som med fordel kunne vært inkludert i modellen, er bivirkninger, samt livskvalitetstap og kostnader forbundet med dette. Det er dokumentert at en normal, midlertidig effekt av imiquimod er sår i områdene som behandles. Dette vil trolig føre med seg både kostnader i form av ekstra legebesøk, og livskvalitetstap. Legemiddelverket savner en diskusjon av bivirkninger av imiquimod og behov for oppfølging relatert til dette Effektdata Det foreligger som nevnt ingen studier som sammenligner imiquimod med MAL-PDT behandling direkte. Når det ikke finnes effektdata fra en direkte sammenligning, kan en indirekte sammenligning godtas. En slik sammenligning bør derimot gjøres via et felles sammenlikningsalternativ (anker). Manglende justering for en felles komparator gir meget stor usikkerhet i estimatet av effektforskjell. Estimatet vil i enda høyere grad være beheftet med systematiske feil knyttet til ulik fordeling av viktige faktorer som vil være ulikt fordelt

23 23/35 mellom de ulike pasientpopulasjonene, f.eks. ulik baseline alvorlighetsgrad av sykdommen, ulikheter i studieprosedyrer eller ulikheter i måling av endepunktet. Søker har konstruert et effektestimat der enkeltarmer fra de 4 ulike imiquimod studiene er lagt sammen, og deretter sammenlignet med den ene armen i studien til Tarstedt et al (15). Det er ikke justert for felles referanse (da det ikke eksisterer). Usikkerheten knyttet til den foreliggende ujusterte indirekte sammenligningen er mangelfullt diskutert, og de benyttede verdiene i sensitivitetsanalysene er ikke eksplisitt knyttet opp mot denne usikkerheten. Legemiddelverket fester ikke lit til effektestimatene som fremkommer ved den indirekte ujusterte sammenligningen, og den påfølgende legemiddeløkonomiske analysen blir derfor av begrenset verdi. Det kan likevel være relevant å vurdere resultatene ut fra et konstruert worst case scenario for å få et bilde av kostnadseffektiviteten til imiquimod i forhold til MAL-PDT, se pkt Livskvalitetsdata Legemiddelverket ser flere problemer med studiene og måten data er kombinert og brukt i den helseøkonomiske analysen. Samlet sett gjør disse forholdene at Legemiddelverket vurderer livskvalitetsverdiene benyttet i søknaden som svært usikre. Både Chen (16) og Littenberg (17) inkluderte pasienter med et stort antall ulike diagnoser, og pasientkarakteristika rapporteres samlet for alle de inkluderte pasientene. I begge studier er det kun forhold som alder, kjønn, utdanning og inntekt som rapporteres, i tillegg til hvor mange som hadde de ulike diagnosene, for eksempel AK. Vi har imidlertid ingen informasjon om subgruppene med AK, henholdsvis 16 og 9 pasienter i de to studiene, noe som for øvrig må anses som et lite antall. Antall lesjoner per pasient eller alvorlighet på lesjonene er eksempler på vesentlige forhold som ikke oppgis i studiene. Følgelig vet vi ikke om studiene inkluderte samme type pasienter, eller om de 25 personene er representative for den pasientpopulasjonen som er aktuell for behandling med imiquimod. Det er også verdt å merke seg at formålet med studien til Littenberg var å validere et nytt instrument for måling av livskvalitet, ikke å måle livskvalitet hos pasienter med aktiniske keratoser, noe som kanskje kan være noe av årsaken til de lite detaljerte opplysningene om pasientkarakteristika. I tillegg til usikkerhet knyttet til hvilke pasientpopulasjoner som er undersøkt, gjør flere forhold at resultatene av de to studiene ikke uten videre kan sammenstilles slik Meda har gjort. I publikasjonen til Littenberg ble for eksempel livskvalitet angitt som en verdi mellom 0 og 1 der 1 tilsvarte perfekt hudhelse og 0 tilsvarte død, mens hos Chen (og også i den legemiddeløkonomiske analysen) tilsvarer 1 perfekt helse. Videre ble det benyttet ulike metoder for livskvalitetsmåling i de to studiene, henholdsvis standard gamble i studien til Littenberg og TTO i studien til Chen. Meda har ikke gjort noe for å korrigere for at det er

24 24/35 benyttet ulike metoder. Potensielle problemer ved å benytte ulike metoder og usikkerheten dette fører med seg er heller ikke diskutert i refusjonssøknaden. Kliniske eksperter Legemiddelverket har vært i kontakt med under saksbehandlingen uttalte at for de fleste pasienter har ikke AK innvirkning på livskvalitet. Dette er i samsvar med publikasjonen til Chen(16) der flesteparten av AK-pasientene oppgir en livskvalitet på 1 (median livskvalitet = 1,00). Samtidig var ekspertene opptatt av at AK i noen tilfeller medfører plager som kløe og sår. For noen kan man tenke seg at AK kan være belastende utseendemessig. Dette er plager som igjen kan tenkes å påvirke livskvaliteten, og Legemiddelverket mener derfor det kan være rimelig å anta en viss reduksjon i livskvalitet slik Meda har gjort. Så lenge imiquimod har dårligere effekt på fjerning av lesjoner enn MAL-PDT, vil det i en legemiddeløkonomisk analyse tale til imiquimods fordel at det antatte livskvalitetstapet forbundet med AK er så lite som mulig. Meda har ikke undersøkt livskvalitetsverdiene i sensitivitetsanalyser, men Legemiddelverket har kjørt modellen med verdiene fra de to studiene hver for seg, med følgende resultater: Littenberg Basecase Chen Benyttet livskvalitetsverdi ved AK 0,989 0,986 0,981 Beregnet forskjell kostnader per pasient Beregnet forskjell i QALYs per pasient 0,0006 0,0007 0,0010 Beregnet kostnad per QALY Små endringer i livskvalitetstapet får store konsekvenser for resultatene. Med verdien fra Chen, i denne sammenhengen den mest konservative av de to studiene, reduseres for eksempel kostnad per QALY fra omtrent 5,2 til 3,8 millioner kroner. Denne reduksjonen vil ikke alene ha noen som helst konsekvens for konklusjonen av analysen, men viser likevel at resultatene av analysen er svært følsomme for endringer i livskvalitet. Legemiddelverket har valgt å benytte verdien fra studien til Chen i en worst case scenarioanalyse, se kapittel 5.5. Legemiddelverket innser at det ikke alltid vil være mulig å finne studier som går akkurat på den pasientpopulasjonen man ønsker seg. Det er likevel en stor svakhet ved refusjonssøknaden at Meda har benyttet studiene de fant uten at de verken har diskutert styrker og svakheter ved disse og måten de blir brukt på, eller undersøkt usikkerheten i sensitivitetsanalyser. Til tross for den lave kvaliteten på dokumentasjonsgrunnlaget, godtar Legemiddelverket likevel disse livskvalitetsverdiene da heller ikke vi har vært i stand til å finne andre verdier som er av bedre kvalitet eller bedre egnet. De benyttede verdiene er dessuten tilsynelatende relativt konservative i denne sammenheng.

25 25/ Kostnadsdata Legemiddelkostnader Legemiddelkostnaden for behandling med imiquimod er basert på priser hentet fra Legemiddelverkets prisdatabase, fratrukket merverdiavgift. Det antas at pasientene bruker en pose med imiquimod til hver applikasjon, tre ganger per uke i fire uker, og en pakke med 12 poser holder dermed til én behandlingssyklus (fire uker med behandling). Klinikere Legemiddelverket har vært i kontakt med mente dette er en konservativ antagelse fordi en pose som regel inneholder mer enn nok krem til en påføring, og mange pasienter sparer resten av posen til neste gang. Hver pasient må uansett kjøpe en hel eske med 12 poser, så i praksis får dette sannsynligvis liten betydning for kostnadseffektiviteten. I følge klinikere brukes en tube Metvix ofte til mer enn en pasient. I den legemiddeløkonomiske analysen er det benyttet takster som estimat på kostnaden for behandling med MAL-PDT som også dekker legemiddelkostnader. Fordi den samme taksten benyttes uansett, vil ikke antall pasienter per tube ha noe å si for kostnadseffektiviteten i denne analysen. I praksis vil imidlertid flere personer per tube bety at imiquimod er mindre kostnadseffektivt sammenlignet med MAL-PDT enn i base case. Meda har utført sensitivitetsanalyser der totalkostnadene for hver av de to behandlingene hver for seg varieres med +/- 25 %. Kostnad per QALY varierer da mellom 2,9 og 5,7 millioner, noe som ikke under noen omstendighet kan omtales som kostnadseffektivt. Dette viser at, alt annet likt, skal det store reduksjoner til i MAL-PDT-taksten før det er å regne for kostnadseffektivt sammenlignet med imiquimod. Spesialist- vs fastlegeforskrivning Meda antar i sin analyse at behandling kan startes av både av spesialister i hudsykdommer og av fastlege. Kostnadene ved de to alternativene er noe ulike, generelt er oppstart hos spesialist beregnet til å være noe dyrere enn oppstart hos fastlege. Dette skyldes først og fremst at det er nødvendig med et ekstra legebesøk om pasienten må henvises til spesialist. Det antas en fordeling mellom spesialist og fastlege på henholdsvis 75 % vs 25 %. Det oppgis ingen begrunnelse for denne antagelsen. En aktuell problemstilling i refusjonsvurderingen av imiquimod er om det skal stilles krav til spesialistvurdering for at imiquimod skal refunderes, altså 100 % spesialistforskrivning. Analyser utført av Legemiddelverket viser imidlertid at det har liten innvirkning på resultatet om man antar at all forskrivning gjøres av spesialist, nærmere bestemt synker kostnad per QALY til i underkant av 5 millioner. Reisekostnader er inkludert, men man kan kanskje tenke seg et noe høyere nivå på disse om pasientene må til spesialist enn om de skal til fastlegen. En dobling av reisekostnadene for spesialistbesøk har imidlertid kun marginal betydning for resultatene av analysen.