KLORHEKSIDIN SIKKERHET OG BIVIRKNINGER

Transkript

1 KLORHEKSIDIN SIKKERHET OG BIVIRKNINGER Av Cand.pharm Jeanette Schultz Johansen Innledning Ved Avdeling for smittevern ved OUS og ved det Regionale kompetansesenteret for smittevern i får vi stadig spørsmål relatert til sikkerhet og bivirkninger ved bruk av klorheksidin. Klorheksidin er et gammelt legemiddel og ofte kan informasjon om toksisitet og eventuelle bivirkninger være vanskelig å få oversikt over. Vi ønsket derfor å lage en oversiktsartikkel som tar for seg de temaene vi oftest får spørsmål om relatert til sikkerhet ved klorheksidin bruk i sykehus. Vi har ikke omtalt bruk i munnhulen. Metode: Artikkelen bygger på ett litteratursøk i PubMed og artikler som omhandler klorheksidin og bivirkninger og/eller toksisitet ble gjennomgått. Vi har også konsultert lærebøker, oppslagsverk og gjennomgang av referanser i relevante artikler. Fordi produkter som inneholder klorheksidin kommer i mange formuleringer og konsentrasjoner bruker vi klorheksidin som betegnelse på alle klorheksidinholdige løsninger i denne oversiktsartikkelen. Resultat Egenskaper Klorheksidin ble syntetisert i 1950 under forsøk på å finne frem til bedre antimalariamidler. Klorheksidins antibakterielle egenskaper ble beskrevet av Davies et al i 1954 og klorheksidin har vært i bruk over hele verden siden da (1). Klorheksidin er et bredspektret antiseptikum. I lave konsentrasjoner er klorheksidin bakteriostatisk. I høyere konsentrasjoner er klorheksidin baktericid med effekt mot både Gram-positive og Gram-negative bakterier, i tillegg har klorheksidin effekt mot sopp og lipofile virus som herpes-, influensa- og cytomegalovirus og HIV. Klorheksidin dreper ikke bakteriesporer eller mykobakterier unntatt ved høye temperaturer (bakteriesporer), men kan hemme veksten (2-4). Klorheksidin tiltrekkes av den negativt ladde overflaten til bakterier. Klorheksidin krysser celleveggen eller yttermembranen, mest sannsynlig ved hjelp av passiv diffusjon, hvorpå den angriper cellemembranen hos bakterier og sopp. Klorheksidin kan ved høye konsentrasjoner gi utfelling av proteiner og aminosyrer hos bakterier (3). Klorheksidin bindes sterkt til hud, slimhinner og andre vev og dette gir en forlenget antibakteriell virkning. Effekten til klorheksidin er avhengig av ph, med optimal effekt i området 5,5-7,0 (5). Forlikelighet Klorheksidin er et kationisk biguanid (se figur 1) og er generelt forlikelig med andre kationer som kvartære amoniumforbindelser. Klorheksidin er inkompatibel med organiske og uorganiske anioner, for eksempel natriumlaurylsulfat, som finnes i mange vaskemidler. I konsentrasjoner på 0,05 % er klorheksidinsalter uforlikelig med borater, karbonater, klorider, sitrater, nitrater, fosfater og sulfater, da det kan dannes salter med lav løselighet som kan felles ut (6). Non-ioniske substanser som enkelte vaskemiddel, er ikke direkte inkompatible med klorheksidin, men kan inaktivere klorheksidin i varierende grad avhengig av konsentrasjon og kjemi (7). I noen tilfeller vil det ikke være synlige tegn på uforlikelighet, mens den antibakterielle effekten vil være signifikant redusert fordi klorheksidin blir inkorporert i miceller. For ikke å nedsette aktiviteter til klorheksidin på huden, må man nøye vurdere innholdsstoffene i midler som er tenkt brukt på huden samtidig. Studier har vist

2 redusert antibakteriell effekt av klorheksidin ved bruk av håndkremmer med anionisk base med ikke ved bruk av håndkremmer med non-ionisk base (8-10). Nylig ble det også vist at også anioniske fortykningsmidler i desinfiserende alkoholgel kan redusere effekten av klorheksidin (11). Blod og plasma nedsetter ikke aktiviteten til klorheksidin i særlig grad (12;13). Figur 1: Molekylformel klorheksidin. Effekt Klorheksidin har mange bruksområder, men dokumentasjonen for reduserer forekomsten av infeksjoner finnes ikke for alle indikasjoner. En gjennomgang av dokumentasjon for klorheksidins bruksområder er ikke temaet i denne artikkelen. Som for andre legemidler, bør en nytte-risiko vurdering gjøres for klorheksidin tas i bruk. Bivirkninger/Toksisitet Bivirkninger av klorheksidin er sjelden med tanke på den omfattende bruken (14). Det har vært rapportert om bivirkninger i form av kontaktdermatitt, øyeskader og øreskader ved applikasjon nært øyet eller i øret (ved perforerte trommehinner), og hypersensitivitet inkludert IgE-mediert anafylakse. Skleroserende peritoneal sykdom er sett hos peritoneal dialyse pasienter som har blitt kronisk eksponert for klorheksidin i forbindelse med at slangekoblingene ble desinfisert med klorheksidin (15). Fordi klorheksidin binder seg så sterkt til vev blir den dårlig absorbert (14). Absorpsjon gjennom intakt hud hos voksne er funnet å være minimal. Klorheksidin har også en lav toksisitet gitt oralt noe som skyldes at lite absorberes fra mage-tarmsystemet (16;17). Oralt inntak En kasusrapport beskriver en pasient som i et forsøk på å begå selvmord drakk 30 gram klorheksidin (150 ml). Han fikk ødemer i svelget, og nekrotiske øsofagale lesjoner. 5 dager etter inntaket hadde pasientens aminotransferaser økt til 30 ganger normalt nivå. Biopsi av leveren viste diffus fettvevsdegenerering og lobulær hepatitt. Etter seks måneder var aminotranferasene normale igjen (18). En 80 år gammel kvinne drakk ved et uhell 200 ml 5 % klorheksidin løsning. Hun fikk spontant oppkast og aspirasjon, etterfulgt av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) og død (6). Dyreforsøk bekrefter at aspirasjon av klorhekdisin kan indusere ARDS når konsentrasjonen i alveolene er høyere enn 0,1 %(19). Intravenøs feiladministrering Administrasjon av klorheksidin via intravenøs rute gir mye høyere toksisitet enn administrasjon oralt eller subkutant. Dette kan skyldes hemolytiske effekter av klorheksidin på de røde blodcellene (7). En kasuistikk beskriver et tilfelle der 4 ml 20 % klorheksidin (0,8g

3 13 mg/kg) ble gitt intravenøst ved generell kirurgi i stede for en muskelavslappende behandling. Pasienten utviklet raskt ARDS og ble behandlet med ekstrakorporal membran oksygenering (EKMO) og plasmabytte. Pasienten ble restituert og hadde ingen nevrologiske sekveler 24 måneder etter feilmedisineringen (20). En japansk kvinne fikk ved en feil injisert 20 % klorheksidin, hun fikk hjertestans 20 minutter etter injeksjonen (21). En 69 år gammel kvinne fikk ved en feil injisert klorheksidin i stede for røntgenkontrast ved en radiologisk undersøkelse og fikk kjemisk skade til blodårene i leggen, noe som førte til manglene blodtilførsel til musklene i benet, alvorlig skade og hevelse med påfølgende amputasjon og død (22) Bruk i sår I flere dyrestudier har at klorheksidin har lite effekt på sårtilheling (2;23;24). En oversiktsartikkel fra 2003 gjennomgikk litteraturen rundt bruk av klorheksidin i sår (25). Forfatterne konkluderte med at klorheksidin virker å være trygg med liten effekt på sårhelingsprosessen, og at bruk av klorheksidin kan være en fordel i åpne sår med risiko for infeksjoner. Det er allikevel for lite tilgjengelig litterautur til at man kan anbefale bruk av klorheksidin i åpne sår. Flere studier på mennesker bør gjennomføres for å kunne si mer om effekt og sikkerhet. Nevrotoksisitet Preparatomtaler for klorheksidin angir at klorheksidin ikke må komme i kontakt med hjerne eller hjernehinne på grunn av nevrotoksisitet (17;26). I studier på aper var direkte injisering av en 0,1 % løsning i cerebrospinalvæsken dødelig (17). Klorheksidin sitt potensial til å gi skader på nerver ble undersøk i en studie av Henschen et al. fra De brukte en rottemodell som involverer injisering av klorheksidin løsning inn i det fremre kammeret i øyet. De fant en doseavhengig degenerering av de adrenerge nerver (27). Huddesinfeksjon med klorheksidin også i form av impregnerte bandasjer er benyttet i forbindelse med innsetting av epidurale kateter og er vist å redusere bakteriekolonisering (28), også ved nevrokirurgiske prosedyrer er klorheksidin huddesinfisering benyttet uten at bivirkninger er rapportert (29). Det har imidlertid vært for få pasienter inkludert i studiene til at man kan trekke konklusjonen om sikkerheten ved bruk av klorheksidin brukt nært nervesystemet, og bivirkningsmonitorering er ikke alltid tilstrekkelig beskrevet i studiene. En oversiktsartikkel konkluderer med at det ikke finnes kliniske data som gir grunn til å fraråde bruk av klorheksidin som huddesinfeksjon før innsetting av epidurale kateter, eller nevrokirurgiske prosedyrer. En spesiell problemstilling er stell av ekstern drenasje av cerebrospinalvæske. Vi har ikke funnet litteratur som gjør at vi kan vurdere sikkerhet ved bruk av klorheksidin hos disse pasientene. Ototoksisitet Klorheksidin har i flere studier vist seg å være ototoksisk når det kommer i kontakt med mellomøret (30;31). Omfanget av skaden er relatert til konsentrasjonen av klorheksidin, lengden av eksponering og tiden etter eksponering (30). Det er ikke bevis for at klorheksidin er ototoksisk når den brukes i den ytre hørselskanal, så lenge trommehinnen er intakt (32). Leddtoksisitet Det er godt dokumentert at klorheksidin er toksisk for leddbrusk (33;34). Douw et al. beskriver en serie med fem pasienter hvor det hos tre av dem var bevist at det ved et uhell ble brukt 1 % vandig klorheksidin som skyllevæske ved artroskopi. Pasientene hadde alle lignende sykdomshistorier, med utvikling av smerte, tap av funksjon, hevelse og stivhet etter en til tre måneder. Histologiske undersøkelser viste delvis nekrose av brusk, uspesifikk

4 inflammasjon og fibrose (33). Samme hendelsesforløp og radiologiske funn er også beskrevet ved bruk av 0,02 % klorheksidin som skyllevæske ved artroskopi av kneleddet (35). I en studie på leddbruskceller fra hofte ble effekten av kort eksponering for klorheksidin undersøkt. Forfatterne konkluderte med at i forurensede sår, inkludert ledd, er de antimikrobielle fordelene ved bruk av klorheksidin sannsynligvis er større enn risikoen, gitt at klorheksidin er vasket bort i løpet av ett minutt og leddet ikke er betent. Sikkerhet ved bruk av et slikt regime bør bekreftes i studier (34). Øyeskade Klorheksidin diglukonat blir brukt som konserveringsmiddel i øyepreparat og er godkjent for bruk i lave konsentrasjoner på øyet (36). Klorheksidin`s evne til å gi skade på øye er avhengig blant annet av konsentrasjonen. I flere studier har lave konsentrasjoner av klorheksidin (0,02 % -0,2 %) vært brukt i behandlingen av øyeinfeksjoner med få tilfeller av toksisitet rapportert (36-38). Samtidig er katarakt, iris atropi, og cornenekrose knyttet til langvarig bruk av 0,02 % klorheksidin i kasuistikker (39-41). Spesielt konsentrasjoner over 1 % er vist å gi skade på øyet, og flere kasuistikker beskriver toksiske effekter etter feilaktig bruk av klorheksidin som skyllemiddel under katarakt operasjoner (37;42;43). Det er viktig at klorheksidin som ikke er beregnet for okulær bruk ikke kommer i kontakt med øynene. Hvis dette likevel skulle skje er det viktig å skylle med rikelig sterilt saltvann eller sterilt vann (15). Hud Klorheksidin er generelt meget godt tolerert ved påføring på hud (14;44). Flere typer hudreaksjoner har vært rapportert etter bruk av klorheksidin, inkludert kontaktdermatitt (både allergisk og ikke allergisk), fotodermatitt og kontakt urtikaria (45). Frekvensen av hudbivirkninger kan variere avhengig av styrke og formulering, pasientpopulasjon og hvor på huden klorheksidin blir applisert (28;46;47). Pasienter med leggsår/eksem virker å være særlig utsatt for kontaktdermatitt av klorheksidin (48;49). En nylig publisert studie fant en forekomst av alvorlig kontakt dermatitt på 10,4 per 1000 pasienter etter bruk av klorheksidinimpregnerte bandasjer ved intravaskulære kateter hos voksne (50). Kontaktdermatitt ble kun sett hos veldig syke pasienter med organsvikt, subkutant ødem og skjør hud (50). En dansk studie fra 2003 undersøkte risikoen for sensibilisering og allergi for klorheksidin blant helsearbeidere (51). De utførte hudtester samt spørreundersøkelser blant 104 personer ansatt ved anestesi, intensiv, og operasjonsavdelingen ved et sykehus. Alle hadde daglig eksponering fra av klorheksidin 0,5 % på hendene. Alle 104 testet negativt både for type IV og type I allergi. AnafylaksI: I litteraturen finner vi mange kasuistikker der anafylaktiske reaksjoner har forekommet etter bruk av klorheksidin, men det går ikke å gi et estimat av hyppigheten (52). Allergiske reaksjoner inkludert anafylaksi er rapportert for alle typer klorheksidinbruk (15). I en artikkel av Garvey et al. ble klorheksidinallergi undersøkt hos alle pasienter som var henvist til utreding etter anafylaksi under anestesi (53). I tillegg ble allergi for andre legemidler pasienten var i kontakt med under inngrepet undersøkt. I alt ble 174 pasienter utredet. IgE mediert allergi mot klorheksidin ble bekreftet hos 12 pasienter. Nesten halvparten av reaksjonene skjedde under urologisk kirurgi. Heinemann et al gjorde i 2002 en oppsummering av litteraturen med tanke på allergiske straksreaksjoner av klorheksidin. De fant 66 kasuistikker. De fleste kasuistikkene omhandler bruk av klorheksidin på slimhinner (urologiske inngrep) og ødelagt hud, og ut i fra publiserte kasuistikker kan det se ut som menn er mer utsatt (54). Det er hevdet at bruk på slimhinner kan gi anafylaksi med mye mindre

5 konsentrasjoner enn applisering andre steder, og enkelte fraråder på bakgrunn av muligheten for anafylaksi, bruk av klorheksidin i urinrøret/på slimhinner (15;52;55). Andre faktorer som kan bidra til økt risiko for anafylaktiske reaksjoner er tidligere reaksjoner etter eksponering for klorheksidin (utslett, hevelser, kløe) (52;53).Ved anafylaksi i forbindelse med kirurgi og anestesi bør det vurderes om man skal teste for klorheksidinallergi (53). Resistens Den utbredte bruken av antiseptika og desinfeksjonsmidler har ført til bekymring for utviklingen av resistens mot klorheksidin, spesielt kryssresistens med antibiotika. Redusert sensitivitet for klorheksidin er rapportert, men det har ikke vært satt i sikker sammenheng med gjentatt eksponering for klorheksidin. Forslåtte mekanismer inkluderer inaktivering, effluks og nedsatt opptak (29). Bruk av desinfeksjonsmidler bør kun benyttes der det er nødvendig og hvor man har dokumentert effekt. Bruk til premature Sikkerhet ved bruk av klorheksidin til barn er gjennomgått i en artikkel av Mullany et al. (14). Bivirkninger med bruk av klorheksidin kan variere med applikasjonsform, styrke og hvor på huden den blir applisert. Data fra flere titusen nyfødte som har vært eksponert for ulike former av klorheksidin, som vaginal skylling, full kroppsvask og navlestrengrensing indikerer at klorheksidin er godt tolerert (14), samtidig som studier har sett en relativt høy forekomst hudbivirkninger hos premature barn med lav fødselsvekt (28;56). Etter lokal applisering av klorheksidin er det funnet målbare konsentrasjoner av klorheksidin i plasma hos nyfødte, og risikoen for absorpsjon gjennom huden øker med økende konsentrasjoner (57). Noen steder på kroppen har høyere vaskularisering enn andre og ved applisering i disse områdene kan det være økt absorpsjon. Det kan se ut som risikoen for absorpsjon er mindre med vandige løsninger enn etanolbaserte. Det er ikke rapportert om bivirkninger hos nyfødte/premature som følge av absorpsjon av klorheksidin gjennom huden (14;47). I tablett 1 oppsummeres en del studier der klorheksidin har vært brukt på nyfødte. Oppsummering av studier: I en studie som undersøkte forebyggende tiltak mot nosokomiale infeksjoner hos 85 premature barn < 1500 gram, ble det brukt 2 % vandig klorheksidin ved innlegging av sentrale linjer (arterielle og venøse) og ved alle invasive prosedyrer. Ved innlegging av perifere intravaskulære katetre ble det brukt 1 % klorheksidin i etanol, unntatt til barn med fødselsvekt under 1000 gram og alder under 14 dager, hvor 2 % vandig klorheksidin ble brukt. 4 av 36 barn med fødselsvekt under 1000 gram og alder under 48 timer utviklet alvorlige hudirritasjoner. Det ble ikke rapportert om bivirkninger hos de øvrige barna (56). Klorheksidin-impregnerte bandasjer ble i en studie av Garland et al. brukt for å forebygge CVK infeksjoner hos nyfødte. Klorheksidin ble frigjort konstant til huden og bandasjen byttet hver 7. dag så lenge CVK`en satt på plass. 15 av 98 nyfødte under 1000 gram og 4 av 237 over 1000 gram utviklet kontaktdermatitt, men ingen av barna i kontrollgrupppen utviklet dermatitt (58). Wilson og medarbeidere undersøkte toleranse og sikkerhet av forskjellig konsentrasjoner av klorheksidin til vaginal vask av mor og vask av nyfødt med tanke på å redusere mor-barn overføring av HIV-virus (47). 197 nyfødte ble vasket som en del av studien. 27 med 0,25 %, 82 med 1 % og 88 med 2 % klorheksidin. Ingen bivirkninger assosiert med klorheksidin ble registrert. Nivået av klorheksidin i serum ble målt hos 20 barn. Klorheksidin ble funnet i

6 serum hos 1 av 10 barn vasket i 2 % oppløsning og hos 3 av 10 barn vasket i 1 % oppløsning. Det ble ikke registrert bivirkninger hos noen av barna der klorheksidin ble gjenfunnet i serum. Det er rapportert om kjemiske brannskader av huden til premature barn ved applisering av 0,5 % klorheksidin i sprit. I begge de publiserte kasuistikkene blir hudreaksjonene tillagt alkoholbasen (59;60). Forfatterne av den ene kasuistikken angir at bruk av alkoholbaserte huddesinfeksjonsmidler bør unngås til barn med umoden hud (<28 uker)(59). En amerikansk retningslinje anbefaler bruk av 2 % vandig klorheksidin som huddesinfeksjon hos barn og voksne ved innlegging av intravaskulære kateter, men gir ikke retningslinjer for bruk hos barn under 2 måneder på grunn av manglende evidens (63) Studie Gruppe Antall Styrke Formulering Intervensjon Bivirkning Garland 1995 (61) Nyfødte uke 35±5, ,5 % Isopropylalkohol Desinfisering, perifere kateter Ingen rapporterte Andersen l 2005 (56) Nyfødte under 1500g 85 2 % Vandig Desinfisering CVK og invasive prosedyrer, perifere kateter hvis under 1000 gram Wilson 2004 (47) Garland 2001 (58) Darmstadt 2007 (62) Nyfødte 195 0,25 %, 1 % og 2 % Nyfødte µ/mg 1 % Etanol Desinfisering perifere kateter hvis de over 1000 gram og > 14 dager Vandig Impregnert bandasje, Helkroppsvask etter fødselen klorheksidin impregnerte bandasjer ved innsetting CVK. byttet hver 7 dag Tabell 1 gir en oppsummering av en del studier gjort ved forskjellige formuleringer av klorheksidin som desinfiserendemiddel til nyfødte. 4 barn under 1000 gram og alder 48 timer: alvorlig hudirritasjon. Ingen rapporterte 5,7 % fikk lokalreaksjon. Risiko størst for barn født før uke 28 og vekt under 1000 gram Nyfødte 67 0,25 % Serviett Kroppsdesinfeksjon Ingen rapporterte Konklusjon Klorheksidin regnes som et trygt desinfeksjonsmiddel, og det er få rapporterte bivirkninger på verdensbasis tross omfattende bruk. Det har kjent at klorheksidin kan gi bivirkninger i form av kontaktdermatitt, øyeskader og øreskader ved applikasjon nært øyet eller i øret. Klorheksidin kan gi IgE- mediert anafylaksi, spesielt i forbindelse med bruk under urologiske inngrep, men også ved annen bruk. Ved desinfisering av hud hos svært premature barn er det rapporter om tildels alvorlige hudreaksjoner, noe som gjør at klorheksidin bør brukes med forsiktighet hos denne gruppen.

7 Litteratur 1. Davies GE, Francis J, Martin AR, et al. 1:6-di-4`-chlorophenyldiguanidohexane ("Hibitane"). Laboratory investigation of a new antibacterial agent of high potency. Brit J Pharmacol 1954; Platt J, Bucknall RA. An experimental evaluation of antiseptic wound irrigation. Journal of Hospital Infection 1984; 5: McDonnell G, Russell AD. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance. Clinical Microbiology Reviews 1999; 12: Russell AD, Day MJ. Antibacterial activity of chlorhexidine. Journal of Hospital Infection 1993; 25: Paulson DS. Chlorhexidine Gluconate. I: Paulson D, red. Handbook of topical antimicrobials, industrial applications in consumer products and pharmaceuticals. Marcel dekker, Martindale: The complete drug reference. Electronic version, utg. London: Pharmaceutical press, Denton GW. Chlorhexidine. I: Block S, red. Disinfection, Sterilization and Preservation. 5. utg. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001: Walsh B, Blakemore PH, Drabu YJ. The effect of handcream on the antibacterial activity of chlorhexidine gluconate. Journal of Hospital Infection 1987; 9: Frantz SW, Haines KA, Azar CG, et al. Chlorhexidine gluconate (CHG) activity against clinical isolates of vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VREF) and the effects of moisturizing agents on CHG residue accumulation on the skin. Journal of Hospital Infection 1997; 37: Benson L, LeBlanc D, Bush L, et al. The effects of surfactant systems and moisturizing products on the residual activity of a chlorhexidine gluconate handwash using a pigskin substrate. Infection Control and Hospital Epidemiology 1990; 11: Kaiser N, Klein D, Karanja P, et al. Inactivation of chlorhexidine gluconate on skin by incompatible alcohol hand sanitizing gels. American Journal of Infection Control 2009; 37: Taylor GJ, Leeming JP, Bannister GC. Effect of antiseptics, ultraviolet light and lavage on airborne bacteria in a model wound. Journal of Bone and Joint Surgery - British Volume 1993; 75: Ulrich JA. Antimicrobial efficacy in the presence of organic matter. I: Maibach HI, Aly R, red. Skin microbiology, relevance to clinical infection. Springer-Verlag, 1981: Mullany LC, Darmstadt GL, Tielsch JM. Safety and impact of chlorhexidine antisepsis interventions for improving neonatal health in developing countries. Pediatric Infectious Disease Journal 2006; 25: Meyler`s side effects of drugs. 15. utg Winrow MJ. Metabolic studies with radiolabelled chlorhexidine in animals and man. Journal of Periodontal Research 1973; 12: Case DE. Safety of Hibitane. I. Laboratory experiments. Journal of Clinical Periodontology 1977; 4: Massano G, Ciocatto E, Rosabianca C, et al. Striking aminotransferase rise after chlorhexidine selfpoisoning. Lancet 1982; 1: Orito K, Hashida M, Hirata K, et al. Effects of single intratracheal exposure to chlorhexidine gluconate on the rat lung. Drug and Chemical Toxicology 2006; 29: 1-9.

8 20. Ishigami S, Hase S, Nakashima H, et al. Intravenous chlorhexidine gluconate causing acute respiratory distress syndrome. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 2001; 39: Kudo K, Ikeda N, Kiyoshima A, et al. Toxicological analysis of chlorhexidine in human serum using HPLC on a polymer-coated ODS column. J Anal Toxicol 2002; 26: Cohen MR, Smetzer JL. Unlabeled containers lead to patient's death. Jt Comm J Qual Patient Saf 2005; 31: Saatman RA, Carlton WW, Hubben K, et al. A wound healing study of chlorhexidine digluconate in guinea pigs. Fundamental and Applied Toxicology 1986; 6: Sanchez IR, Swaim SF, Nusbaum KE, et al. Effects of chlorhexidine diacetate and povidone-iodine on wound healing in dogs. Veterinary Surgery 1988; 17: Drosou A, Falabella A, Kirsner RS. Antiseptics on wounds: an area of controversy. Wounds: A Compendium of Clinical Research and Practice 2003 May; 15(5): (111 ref)15: Statens legemiddelverk. SPC Klorhexidn Fresenius Kabi liniment Ref Type: Generic 27. Henschen A, Olson L. Chlorhexidine-induced degeneration of adrenergic nerves. Acta Neuropathologica 1984; 63: Ho KM, Litton E. Use of chlorhexidine-impregnated dressing to prevent vascular and epidural catheter colonization and infection: a meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006; 58: Milstone AM, Passaretti CL, Perl TM. Chlorhexidine: expanding the armamentarium for infection control and prevention. Clinical Infectious Diseases 2008; 46: Aursnes J. Vestibular damage from chlorhexidine in guinea pigs. Acta Oto-Laryngologica 1981; 92: Igarashi Y, Suzuki J. Cochlear ototoxicity of chlorhexidine gluconate in cats. Archives of Oto-Rhino- Laryngology 1985; 242: Denton GW. The use of 0.5% chlorhexidine in 70% alcohol for disinfection of the ear-canal in children with serous otitis media. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 1990; 19: Douw CM, Bulstra SK, Vandenbroucke J, et al. Clinical and pathological changes in the knee after accidental chlorhexidine irrigation during arthroscopy. Case reports and review of the literature. Journal of Bone and Joint Surgery - British Volume 1998; 80: Best AJ, Nixon MF, Taylor GJ. Brief exposure of 0.05% chlorhexidine does not impair nonosteoarthritic human cartilage metabolism. Journal of Hospital Infection 2007; 67: van Huyssteen AL, Bracey DJ. Chlorhexidine and chondrolysis in the knee. Journal of Bone and Joint Surgery - British Volume 1999; 81: Rahman MR, Johnson GJ, Husain R, et al. Randomised trial of 0.2% chlorhexidine gluconate and 2.5% natamycin for fungal keratitis in Bangladesh. British Journal of Ophthalmology 1998; 82: Hamill MB, Osato MS, Wilhelmus KR. Experimental evaluation of chlorhexidine gluconate for ocular antisepsis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1984; 26: Rahman MR, Minassian DC, Srinivasan M, et al. Trial of chlorhexidine gluconate for fungal corneal ulcers [abstract]. Ophthalmic Epidemiology 1997; 4:

9 39. Herz NL, Matoba AY, Wilhelmus KR. Rapidly progressive cataract and iris atrophy during treatment of Acanthamoeba keratitis. Ophthalmology 2008; 115: Ehlers N, Hjortdal J. Are cataract and iris atrophy toxic complications of medical treatment of acanthamoeba keratitis? Acta Ophthalmologica Scandinavica 2004; 82: Murthy S, Hawksworth NR, Cree I. Progressive ulcerative keratitis related to the use of topical chlorhexidine gluconate (0.02%). Cornea 2002; 21: Anders N, Wollensak J. Inadvertent use of chlorhexidine instead of balanced salt solution for intraocular irrigation [abstract]. Journal of Cataract and Refractive Surgery 1997; 23: van RG, Beekhuis WH, Eggink CA, et al. Toxic keratopathy due to the accidental use of chlorhexidine, cetrimide and cialit. Documenta Ophthalmologica 1995; 90: Statens legemiddelverk. SPC Hibiscrub oppløsning. [ Ref Type: Generic 45. Goon AT, White IR, Rycroft RJ, et al. Allergic contact dermatitis from chlorhexidine. Dermatitis 2004; 15: Garvey LH, Roed-Petersen J, Husum B. Anaphylactic reactions in anaesthetised patients - four cases of chlorhexidine allergy. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2001; 45: Wilson CM, Gray G, Read JS, et al. Tolerance and safety of different concentrations of chlorhexidine for peripartum vaginal and infant washes: HIVNET 025. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes: JAIDS 2004; 35: Lasthein AB, Brandrup F. Contact dermatitis from chlorhexidine. Contact Dermatitis 1985; 13: Osmundsen PE. Contact dermatitis to chlorhexidine. Contact Dermatitis 1982; 8: Timsit JF, Schwebel C, Bouadma L, et al. Chlorhexidine-impregnated sponges and less frequent dressing changes for prevention of catheter-related infections in critically ill adults: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: Garvey LH, Roed-Petersen J, Husum B. Is there a risk of sensitization and allergy to chlorhexidine in health care workers? Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2003; 47: Krautheim AB, Jermann TH, Bircher AJ. Chlorhexidine anaphylaxis: case report and review of the literature. Contact Dermatitis 2004; 50: Garvey LH, Kroigaard M, Poulsen LK, et al. IgE-mediated allergy to chlorhexidine. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007; 120: Heinemann C, Sinaiko R, Maibach HI. Immunological contact urticaria and anaphylaxis to chlorhexidine: Overview. Exogenous Dermatology 1(4)()(pp ), 2002 Date of Publication: ; Jayathillake A, Mason DF, Broome K. Allergy to chlorhexidine gluconate in urethral gel: report of four cases and review of the literature. Urology 2003; 61: Andersen C, Hart J, Vemgal P, et al. Prospective evaluation of a multi-factorial prevention strategy on the impact of nosocomial infection in very-low-birthweight infants. Journal of Hospital Infection 2005; 61: Mullany LC, Khatry SK, Sherchand JB, et al. A randomized controlled trial of the impact of chlorhexidine skin cleansing on bacterial colonization of hospital-born infants in Nepal. Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27:

10 58. Garland JS, Alex CP, Mueller CD, et al. A randomized trial comparing povidone-iodine to a chlorhexidine gluconate-impregnated dressing for prevention of central venous catheter infections in neonates. Pediatrics 2001; 107: Reynolds PR, Banerjee S, Meek JH. Alcohol burns in extremely low birthweight infants: still occurring. Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2005; 90: F Mannan K, Chow P, Lissauer T, et al. Mistaken identity of skin cleansing solution leading to extensive chemical burns in an extremely preterm infant. Acta Paediatrica 2007; 96: Garland JS, Buck RK, Maloney P, et al. Comparison of 10% povidone-iodine and 0.5% chlorhexidine gluconate for the prevention of peripheral intravenous catheter colonization in neonates: a prospective trial. Pediatric Infectious Disease Journal 1995; 14: Darmstadt GL, Hossain MM, Choi Y, et al. Safety and effect of chlorhexidine skin cleansing on skin flora of neonates in Bangladesh. Pediatric Infectious Disease Journal 2007; 26: O'grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheterrelated infections. American Journal of Infection Control 30(8)()(pp ), 2002 Date of Publication: Dec ;